표적치료제 현주소와 한계

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표적치료제 현주소와 한계

혈액암의 대표적인 표적치료제 글리벡

  스프라이셀과 태시그나도 이용

현재까지 개발된 표적치료제는 암의 종류에 따라 분류하면 혈액암과 고형암에 사용되는 경우로 나눌 수 있다. 대표적인 표적치료제는 타이로신키나제 억제제(tyrosine kinase inhibitor, TKI)인 ‘글리벡’(Gleevec, imatinib mesylate)으로 만성골수성백혈병(CML)에 널리 사용되는 보편적인 약제이다.

타이로신키나제는 세포신호 전달체계에 관여하는 효소의 일종이다. CML의 병인론적 기전은 타이로신키나제 활성의 유전정보를 가진 BCR-ABL 융합유전자 때문이다. 

최근에는 글리벡에 내성이 생긴 환자들에게 효과를 보이는 새로운 표적치료제가 활발히 개발되어 왔다. 이 중 스프라이셀(Sprycel, dasatinib)과 타시그나(Tasigna, nilotinib)가 가장 대표적인 약제들로 역시 탁월한 항암효과를 보여 글리벡 내성을 보이는 환자들에서 2007년부터 2차 치료제로 사용되고 있다.

최근에는 1차 치료제로 스프라이셀과 타시그나가 모두 글리벡보다 우수한 치료효과를 보인다는 보고가 나왔다. 따라서 미국에서는 2010년 CML의 일차치료제로 FDA 승인을 받았는데, 최근에는 글리벡보다 타시그나를 일차 치료제로 쓰는 비율이 높아졌다.

우리 나라에서도 역시 2011년초 식약청으로부터 만성골수성백혈병의 1차 치료제로 승인을 받았지만 건강보함 약가 결정이 미뤄지면서 실제로 처방은 늦어졌다. 일본과 영국 등에서도 아직 약가가 결정되지 않은 상태이지만, 미국에서는 지난해 6월부터 CML 만성기 환자의 1차 치료제로 처방되고 있다.

타시그나는 기존의 치료제인 글리벡보다 부작용은 적으면서 발병 원인 암유전자는 더 빠르고 효과적으로 제거하며 질병 진행률도 낮다고 한다. 또한 경쟁되는 스프라이셀은 지난 10월에 미국 FDA로 부터 CML 1차 치료제로 승인을 받았는데 DASISION 연구에서 스프라이셀 100mg은 77%의 환자에서 확정완전 세포유전학적반응(cCCyR)을 보이는 반면 글리벡 400mg은 66%로 낮았다. 향후 약가협상이 끝나는 올해부터 시장 선점을 위한 경쟁이 본격화 될 것으로 전망된다. 

2012년에 12월 FDA 신속 승인 절차를 거친 포나티닙(ponatinib, 아이클루시그 Iclusig; Ariad Pharmaceuticals)은 T315I 유전자변이를 포함한 다양한 변이를 일으킨 BCR-ABL 키나제를 폭넓게 저해할 수 있는 경구제제이다. 따라서 다른 티로신키나제 저해제에 저항성 또는 불내성을 가진 CML뿐만 아니라 Ph(+) ALL 치료제로도 FDA 승인을 받았다.

포나티닙은 하루 한번 복용하는 경구제로 희귀 백혈병을 촉진하는 비정상적 단백질을 저해하는 작용을 한다. 단, FDA는 간독성과 혈전 위험이 있는 점에서 블랙박스 경고를 제품에 삽입하도록 지시했다. 보수티닙(bosutinib, Bosulif; Pfizer), 신리보(Synribo, omacetaxine mepesuccinate; Teva Pharmaceutical Industries)도 향후 스프라이셀 및 태시그나 저항 환자에 대한 차세대 티로신키나제 억제제로 기대된다.

●맙테라는 림프종 환자에 탁월한 효과

  볼테조밉은 다발성골수종 표적치료제

특히 국내에서 악성림프종의 대부분을 차지하는 "미만성 대세포성 B세포 림프종(DLBL)"은 림프종 세포표면 항원인 CD20에 대한 단세포군항체 치료제인 ‘맙테라(MabThera, 리툭시맙 Rituximab)’를 R-CHOP와 같이 기존 항암제와 병용하면 훨씬 치료효과가 좋아진다는 사실이 증명됐다. 현재는 이 병용요법이 표준치료가 되었으며 병기가 2기 이상이면 보험이 적용돼 환자들에게 경제적인 도움을 주고 있다.

혈액암 중 국내 환자의 발생이 급증하는 추세이며 가장 활발하게 치료방법의 변화를 보인 암 중 하나는 다발성골수종이다. 이 경우 표적치료제인 벨케이드(Vercade, Bortezomib)로 대표되는 ‘프로테아좀 억제 항암제(proteasome inhibitor)’가 치료 돌파구로서 유용함이 입증되면서 골수이식의 대상이 되지 않는 연령층의 환자들을 대상으로 임상실험 중에 있다.

●유방암 표적치료제인 허셉틴

   폐암에는 타세르바와 이레사, 아바스틴

또한 고형암에 사용되는 표적치료제의 주된 표적(target)은 표피세포 성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR)와 혈관내피세포 성장인자 수용체(vascular endothelial growth factor, VEGF) 등이다. EGFR은 다양한 암세포의 표면에 나타나는 단백질로, 전이성유방암에 사용하는 허셉틴(Herceptin, trastuzumab)과 비소세포성폐암(NSCLC)에 사용하는 이레사(Iresa, gefitinib), 타세바(Tarceva, Erlotinib) 등이 효과를 입증받고 있다. 그리고 암세포에 영양을 공급하는 혈관을 만들어주는 인자인 VEGF를 공격하는 아바스틴(Avastin, bevacizumab)은 전이성 대장암과 비소세포성 폐암에 사용이 되고 있으나 국내에서는 보험이 적용되지 않아 환자의 금전적인 부담이 숙제로 남아 있다.

EGFR 돌연변이가 있는 진행성 비소세포폐암 환자에서 1차 치료제로 이레사를 투여한 경우, 무병 생존기간(DFS)이 표준화학요법보다 유의한 개선효과를 보인다는 점을 최근 연구결과는 입증하고 있다. 따라서 폐암 치료에서 EGFR 돌연변이 검사가 매우 중요하다. 따라서 2010년 3월31일 식품의약품안전청은 EGFR 돌연변이가 있는 비소세포성폐암 환자들에게 이레사를 1차 치료제로 적응증을 확대했다.

보건복지부는 EGFR 돌연변이 검사의 급여인증 필요성을 공감하고 있으나 검사비용이 20-50만원이라는 고가여서 급여에 대한 검토를 하지 못하는 실정이라고 했다. 그러나 미국에서는 아래 표와 같이 4개 약물에 대해서, 유럽에서는 11개 약물에 대해서 사용전 생물학적 표지자(biomarker) 검사를 거치도록

고 있다. 고가의 약제비와 안정성 때문이다. 그러나 향후 권고수준을 거쳐 궁극적으로는 의무화로 변화될 것이다.

●다중표적 치료제로는 수텐과 넥사바

치료효과를 극대화하면서 부작용은 최소화

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한편 최근 들어서는 여러 표적인자를 동시에 공격하는 다중표적 치료제(multi-target kinase inhibitors)도 등장하고 있다. 1세대 항암치료제와 2세대 표적치료제보다 진화한 다중 표적치료제는 암세포를 공격할 뿐 아니라 암 세포에 영양을 공급하는 혈관 생성에 필요한 다수의 경로들을 차단해 치료효과를 극대화하면서 부작용을 줄인 형태의 치료제이다. 

수텐(Sutent, sunitinib malate)과 넥사바(Nexabar, sorafenib)가 대표적인 경구용 다중표적치료제이다. 수텐은 전이성 신장암에서 기존의 면역요법보다 월등한 효과를 보인다는 결과가 발표되었고, 바이엘쉐링에서 개발한 넥사바는 신장암에 이어 간암 치료제로서 그 임상 효능이 입증되어 미국 FDA 승인을 획득했다.

●표적치료제의 명암 (문제점)
그러나 표적치료제는 획기적인 효과에도 불구하고 치명적인 약점이 있다. 일명 맞춤치료라고도 하는 표적치료제는 암이 생성되는 과정에 관여하는 특정 표적인자만을 공격한다. 따라서 같은 종류의 암이라도 특정 표적인자가 나타나는 환자에게만 효과를 발휘한다. 결과적으로 표적치료제를 개발하기 위해서는 환자가 가지고 있는 특정 표적인자를 찾아내는 것이 무엇보다 중요하다.

또 다른 표적치료제의 약점은 설령 표적인자를 찾았다고 해도 지속적인 약물을 투여하다보면 내성이 생길 수 있다는 점이다. 반복적인 약물노출로 인해 약물에 저항성을 갖는 내성이 나타나는 것을 예방하기 위해 여러 표적인자를 동시에 공격할 수 있는 약물이 필요하다. 이에 대한 대안이 전통적인 화학요법제과 표적치료제를 병용해서 투여하는 칵테일요법과 표적치료제의 한계를 극복하기 위한 유전자요법이 주목 받고 있다. 

그러나 이러한 표적항암제들도 암을 완치시키는 데에는 아직도 많은 한계점이 있으며, 기존의 세포독성 항암제에 비해 부작용이 덜하긴 하지만 환자를 힘들게 하는 부작용들이 여전히 존재하여 해결해야 될 문제점으로 남아 있다.

게다가 이러한 표적항암제들은 한 달 치료비용이 2~4백만원 정도 들고 일부 약제를 제외하고 보험급여가 되지 않아 경제적으로 상당한 부담을 준다. 5월19일 간염의날을 맞이하여  "간사랑동우회"는 간암의 표적치료제인 넥사바가 보험 적용이 되지 않아 많은 환자들이 고통받으며 죽어간다고 주장하였다.

2009년 12월부터 시행된 암환자 본인 부담률 5%를 적용하면 넥사바는 신장암일 경우 보험 혜택을 받아 치료비의 본인 부담이가 연간 180만원이지만, 간암에 적용하면 비급여인 경우 3,700만원을 부담해야 한다. 그러나 2011년 초부터 넥사바에 대한 보험급여를 확대하기 위해 보건복지부는 연간 233억원의 보험 재정을 투입한다. 간암 환자가 부담해야 하는 비용이 절반 이상 줄어들 전망이다.  

●아바스틴, 유방암 치료제 시장 퇴출 위기
   FDA, 적응증 제거 추진…심장마비 등 위험성 경고 
 

FDA는 12월17일 혁신적 신약으로 칭송받던 다목적 항암제 아바스틴(성분명 베바시주맙) 라벨에 부착돼 있는 효능 중 ‘유방암’ 표시 제거를 결정했다. 이는 아바스틴의 유방암 치료 효과를 인정할 수 없다는 의미로 지난 7월 아바스틴과 탁솔 병용시 유방암의 1차 선택약 적응증 철회 권고에 이은 것이다.  

FDA는 아바스틴이 유방암 진행 경과를 늦추는 충분한 효능을 발휘하지 못할 뿐 아니라 환자의 생존률 역시 연장시키지 못한다고 판단했다. 또한 심각한 고혈압과 출혈, 코와 위 그리고 장을 포함한 체내 천공 생성, 심장마비 등의 위험성을 포함한다고 전했다. 아바스틴’은 지난해 발빠른 성장세를 과시하면서 총 60억 달러의 매출실적을 올렸던 항암제로 국내에서도 유방암, 대장암, 비소세포폐암 등에 적응증을 얻어 한국로슈가 판매하고 있다. 

한림대의료원 강동성심병원 혈액종양내과