NSAID와 Acetaminophen＜해열진통약(비스테로이드성 항염제)와 타이레놀＞

[Peetor]

해열진통약(비스테로이드성 항염제)와 타이레놀

Antipyretic Analgesics

(Nonsteroidal Antiinflammatory Drug; NSAID)

1>말머리

두통, 치통, 신경통 등 통증에 대한 진통제는 예부터 많이 연구되어 왔다.

통증의 기전은 이미 깊숙이 연구되었고 그에 따라서 많은 진통제들이 개발되어 일반의약품시장에서 경쟁을 벌이고 있다. 이 레포트에서는 ‘아스피린’과 경쟁을 벌이고 있는 ‘타이레놀’이라는 진통제에 집중을 하며, ‘타이레놀’성분, 즉, Acetaminophen성분의 기전이 아직 명확히 밝혀지지 않아 NSAID의 진통기전을 알아보아 비교하기로 했다.

2>타이레놀소개

‘타이레놀’은 미국의 맥닐사(McNeil Consumer Healthcare)에서 제조되는 비-처방 해열진통제의 이름이다. 최초의 타이레놀 제품은 1955에 최초로 만들어 졌으며 주성분은 Acetaminophen이다.

타이레놀(Tylenol)이라는 상표명은 N-acetyl-p-aminophenol에서 발췌한 합성어이다.

맥닐사는 미국의 Johnson&Johnson에 의해 인수합병 됐으며, 한국에서는 계열사인 (주)한국얀센에서 성인용 타이레놀, 어린이용 타이레놀(현탁액), 씹어먹는 타이레놀, 감기약용 타이레놀, 생리통전문 타이레놀, 서방정 타이레놀 등 6종류의 타이레놀제품을 일반의약품으로 개발하여 판매하고 있다.

3>비스테로이드성 항염제(NSAID)

여기에 속하는 진통약은 비마약성 진통약으로, 부신피질스테로이드 외의(비스테로이드성) 항염제로 진통, 해열, 항염작용이 있다.

이것은 염증을 감소시켜 말초의 감작을 억제하고 말초신경 말단을 활성화하는 화학적 리간드 유리를 감소시킨다. (이것에 대해 자세히 살펴보겠다)

몇몇 유형의 말초자극은 1차 구심성 신경의 활성역치를 낮추고 반응성 증가를 유도한다. 이러한 변화는 말초의 감작(말초에서 유리된 감작성 물질은 말초신경 말단의 민감성을 증가시킬수 있는 활동전위를 활성화한다.)에 의하여, 정상적으로 무해한 자극을 통증으로 감지하는 이질통(allodynia), 그리고 상해부위(1차 통각과민 지대)에서 고강도의 자극에 대해 더 아프게 감지하는 통각과민(hyperalgesia)을 초래한다.

말초의 감작을 일으키는 주요한 효과기로는 염증성 매개인자(bradykinin, 양자, histamine), prostaglandin E2, 그리고 신경성장인자(NGF)등이 알려져 있다.

통증치료에 비스테로이드성 소염제(NSAIDs)가 가장 널리 사용되고 있다.

NSAIDs는 cyclooxygenase 효소의 활성을 억제하여 prostaglandin생성, 그리고 국소 염증반응의 개시화 및 말초의 감작을 저해한다.

Cyclooxygenase는 COX-1과 COX-2 두 개의 이성질체가 있다. COX-1은 기본구성효소로서 위장점막 유지, 장점막 증식, 정상적인 혈소판 기능 등 다양한 생리적 기능에 중요하게 작용하며(항상성 유지), COX-2는 국소 또는 전신적 cytokine(신체의 방어 체계를 제어하고 자극하는 신호물질로 사용되는 당단백질이며, 펩타이드 중 하나이다.)에 대한 반응으로 염증시에만 선택적으로 발현이 증가된다(염증반응 증가).

그러므로 NSAIDs는 ‘진통적 cyclooxygenase 억제제’라 말할수 있다. NSAID는 항염증, 해열, 진통의 복합적 활성을 가지는데 이것은 경쟁적으로 COX-2를 억제하여 결국 전구염증성 eicosanoid의 생산을 막고 염증, 발열 및 통증을 해소한다. 이 약제들의 해열작용은 특히 시상하부 주변의 뇌 부위에서의 PGE2레벨 저하와 연관성이 있다.(뒷장의 <기전그림1> 참고)

또한 아스피린을 제외한 모든 NSAID는 ‘가역적・경쟁적 cyclooxygenase 억제제’이다. 이들은 기질인 아라키돈산이 결합하는 부위인 cyclooxygenase의 소수성 채널을 막아 아라키돈산이 효소의 활성부위에 접근하지 못하도록 한다.

COX-2 선택적 억제제를 제외한 모든 NSAID는 ‘비선택적 cyclooxygenase 억제제’이다. 이것은 COX-1과 COX-2를 모두 억제 하게 된다. COX-1의 억제로 인하여 장기적 NSAID치료는 많은 유해한 영향을 미친다. COX-1 eicosanoid 생산물의 세포보호 역할이 제거되어 소화불량, 위 독성, 상피하 손상과 출혈, 위점막 미란, 완전 궤양화 및 위점막 괴사 등을 포함한 NSAID유도성 위질환을 일으킨다. 또한 GFR을 감소시키고 잠재적으로는 신장허혈, 간질성 신염, 신부전증을 일으킬 가능성이 높다. 그러므로, rofecoxib나 celecoxib 등의 ‘선택적 COX-2 억제제’는 비선택적인 NSAID가 나타내는 부작용을 감소시키면서 염증성 통증을 조절할 수 있다는 장점이 있다.

4>NSAIDs, 선택적 COX-2 억제제, Acetaminophen 작용기전비교

NSAIDs는 적어도 세 단계에서 통증과정에 영향을 미친다.

①Prostaglandin이 유해자극을 감지하는 1차 구심성 신경의 말초말단에서 활성화역치를 낮추므로 염증성 통각과민과 이질통을 직접적으로 감소시킨다.

②다른 염증성 매개인자를 유리하는 백혈구 모집을 감소시킨다.

③Prostaglandin이 척수의 후각에서 통증-발생 신경조절제로서 작용하므로 이 과정이 저해될 수 있다.

NSAIDs와 선택적 COX-2억제제는 말초와 중추에 작용하는 반면, acetaminophen은 중추에만 작용한다.

단순화해서 보자면 NSAIDs의 소염 및 진통효과는 주로 염증상태에서 활성이 있는 유도효소인 COX-2억제에 의하며, 부작용은 생리학적 조직유지와 혈관조절에 기능을하는 prostanoid생성을 담당하는 기본구성효소인 COX-1의 억제에 의한다. 그러므로 비선택적 억제제인 ‘NSAIDs’는 위점막및 신장의 손상이라는 부작용이 나타나고 ‘선택적 COX-2 억제제’와 acetaminophen은 그 부작용이 나타나지 않는다.

5>Acetaminophen

벤젠 1번위치에 acetamido group이 결합되어 있고 4번위치에 hydroxy group이 결합되어 있다.

Acetaminophen은 NSAID와 함께 분류되긴 하나, 기술적으로는 NSAID가 아니다. Paracetamol이라고도 하며 Aspirin과 마찬가지로 진통 및 해열효과가 있으나, COX-2를 약하게 억제하기 때문에 항염증효과는 미미하다. 그러나 아스피린의 부작용(위점막, 신장손상)에 민감한 환자들에게 중요한 가치가 있다. 또한 임산부들이 가장 안전하게 먹을수 있는 진통제 중 하나이며 어린아이들이 먹기에도 적합하다.

용량은 1일 3회 300~500mg씩 경구투여하며 소아에게 1일 3~4회 125~250mg씩 항문 좌약으로 사용한다. 장기간 투여하는 경우 혈액, 간 및 신장기능 검사를 해야하며 고용량 사용할 경우 알레르기 반응을 관찰해야한다.

Acetaminophen을 주성분으로 하는 약은 타이레놀(Tylenol)을 비롯하여 게보린(Gevorin), 서스펜(Suspen), 사리돈(saridon) 등이 있다.

6>Acetaminophen의 부작용

Acetaminophen의 가장 중요한 부작용은 간독성이다. 간 Cytochrome P450효소에 의한 Acetaminophen의 변형은 독성물질인 NAPQI(N-acetyl-p-benzoquinone imine)을 생산하고, 이것은 Glutathion(환원효소)과 접합함으로 인해 해독된다. 평소에는 바로 해독되어 문제가 없지만 Acetaminophen을 과량복용 했거나 음주후에는 저장된 Glutathion이 감당할 수 없어 결국에 세포 및 산화성 손상을 일으키고, 심한 경우에는 급성 간괴사를 불러온다. 그러므로 술을 마신 뒤나 간이 나쁜 사람은 복용을 조심해야한다. 매일 세 잔이상 정기적인 음주 습관이 있을 경우도 복용을 피해야 한다.

최근에는 타이레놀과 커피를 함께 먹으면 간에 치명적인 손상을 줄 수 있다는 연구결과가 나왔다. Acetaminophen과 Caffeine을 동시에 복용했을때 독성물질이 3배 더 만들어 진다고 한다. carvamazepine, phenobarbital성분의 간질 치료제도 Acetaminophen과 같이 복용시 간손상을 일으킨다.

이외에도 소아에 Methemoglobinemia(유아청색증)가 발생할수 있으나 이것은 극히 드문경우이다.