Carbotoxicity 탄수화물 독성 2018 Cell. impact factor 45.6

[문형철]

우리가 매일 먹는 탄수화물이 

만성염증의 주범일 수 있다는 사실

그래서 만성질환(난치병) 환자는

탄수화물을 끊거나

발효음식으로 식사를 하는 

건생병사 1과제 .. 염증악화 음식 차단을 실천하는 것이

필요조건이다!!

https://www.cambridge.org/core/journals/nutrition-research-reviews/article/carbohydrates-deteriorate-fatty-liver-by-activating-the-inflammatory-response/9AA210B00A0D18FC996FBBB5460B2AA4

Carbohydrates deteriorate fatty liver by activating the inflammatory response | Nutrition Research Reviews | Cambridge Core

Perspective

Carbotoxicity—Noxious Effects of Carbohydrates

Author links open overlay panelGuido Kroemer 1 2 3 4 5 6 7, Carlos López-Otín 8 9, Frank Madeo 10 11, Rafael de Cabo 12

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https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.07.044Get rights and content

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Modern nutrition is often characterized by the excessive intake of different types of carbohydrates ranging from digestible polysaccharides to refined sugars that collectively mediate noxious effects on human health, a phenomenon that we refer to as “carbotoxicity.” Epidemiological and experimental evidence combined with clinical intervention trials underscore the negative impact of excessive carbohydrate uptake, as well as the beneficial effects of reducing carbs in the diet. We discuss the molecular, cellular, and neuroendocrine mechanisms that link exaggerated carbohydrate intake to disease and accelerated aging as we outline dietary and pharmacologic strategies to combat carbotoxicity.

현대 영양학은 

소화 가능한 다당류부터 정제된 설탕에 이르는 다양한 유형의 탄수화물의 과도한 섭취로 특징지어지며, 

이는 인간 건강에 유해한 영향을 미치는 현상으로, 

우리는 이를 “탄수화물 독성”이라고 부릅니다. 

carbotoxicity

역학 및 실험적 증거와 임상 개입 연구 결과는

과도한 탄수화물 섭취의 부정적 영향뿐만 아니라

식이 탄수화물 감소의 유익한 효과를 강조합니다.

우리는

과도한 탄수화물 섭취와 질병 및 가속화된 노화 사이의 연관성을 설명하는

분자적, 세포적, 신경내분비적 메커니즘을 논의하며,

카보톡시시티를 극복하기 위한 식이 및 약물 전략을 제시합니다.

Main Text

Qualitative nutritional cues play a major role in determining physical shape and fitness. This applies to micronutrients that may have positive effects on human health (such as the minimally required doses of vitamins and other micronutrients including oligoelements and polyamines) (Madeo et al., 2018) or toxic effects, as demonstrated for trans-unsaturated fatty acids (Hadj Ahmed et al., 2018) and excessive doses of salt (Lanaspa et al., 2018). In addition, the proportion of macronutrients, i.e., carbohydrates, fat, and protein may impact whole-body metabolism, driven by the fact they are not fully interconvertible at the metabolic level. Thus, any kind of caloric intake can yield fatty acids and sterols (that are synthesized from the central metabolic intermediate acetyl-CoA), contrasting with the fact that fatty acids cannot be converted into glucose or other sugars (Pietrocola et al., 2015). The human body is capable of synthesizing most amino acids from carbohydrates or lipids, yet is not able to generate essential amino acids. As a result, variations in the supply of the three macronutrients, carbs, fat, and protein have short-term effects on systemic metabolism as well as long-term effects on body composition.

An excess of lipids (or particular classes of lipids) has been known for long to have toxic effects, coining the expression‎‎ “lipotoxicity.” Curiously enough, however, the word “carbotoxicity” has not been introduced into the biochemical and medical vocabulary. This may appear surprising in view of the overwhelming evidence that excessive ingestion of different classes of carbohydrates, whether they are monosaccharides (like glucose and fructose), disaccharides (like sucrose), or polysaccharides (such as starch and glycogen), undermines human health and ultimately favors the development of metabolic syndrome, diabetes, obesity, and their multiple co-morbidities. This perspective will be dedicated to the mechanistic exploration of carbotoxicity.

주요 텍스트

질적 영양 신호는

신체 형태와 체력 결정에 중요한 역할을 합니다.

이는 미량 영양소(비타민과 기타 미량 영양소(올리고원소 및 폴리아민 포함)의 최소 필요량 등)가

인간 건강에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다는 점에 적용됩니다. (Madeo et al., 2018)

또는

독성 효과를 가질 수 있는 경우에도 마찬가지입니다.

예를 들어,

트랜스 불포화 지방산(Hadj Ahmed et al., 2018)이나

과도한 소금 섭취(Lanaspa et al., 2018)가 이에 해당됩니다. ''

또한,

탄수화물, 지방, 단백질로 구성된 대영양소의 비율은

대사 수준에서 완전히 상호 변환되지 않기 때문에

전신 대사 과정에 영향을 미칠 수 있습니다.

따라서

어떤 형태의 칼로리 섭취도

지방산과 스테롤(중앙 대사 중간체 아세틸-코엔자임 A에서 합성됨)을 생성할 수 있으며,

이는 지방산이 글루코스나 다른 당으로 전환될 수 없다는 사실과 대조됩니다(Pietrocola et al., 2015).

인간 신체는

탄수화물이나 지방에서 대부분의 아미노산을 합성할 수 있지만,

필수 아미노산은 생성할 수 없습니다.

결과적으로,

탄수화물, 지방, 단백질이라는 세 가지 주요 영양소의 공급 변동은

단기적으로 체계적 대사 과정에 영향을 미치며,

장기적으로는 신체 구성에 영향을 미칩니다.

지방(또는 특정 종류의 지방)의 과다 섭취는

독성 효과를 일으킨다는 것이 오래전부터 알려져 있으며,

이 현상을 '지방독성'이라는 용어로 표현해 왔습니다.

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(21)00694-8?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1097276521006948%3Fshowall%3Dtrue

지질은 신호 전달에 중요한 역할을 하며, 세포막의 구조적 안정성을 유지하고 에너지 대사 조절에 기여합니다. 어떤 지질 종이 대사 균형을 유지하는지, 어떤 지질이 필수적인 세포 기능을 방해하여 대사 장애를 유발하는지에 대한 질문이 남아 있습니다. 본 논문에서는 지질 대사 이해의 최근 진전을 카타볼리즘, 합성, 신호 전달에 초점을 맞춰 논의합니다. 기능적 유전체학, 대사체학, 지질체학, 지질-단백질 상호작용 지도, 질량 분석 기술의 발전 등 기술적 진보는 지질 기능 조절에 관여하는 분자 메커니즘을 우선순위화하는 새로운 방법을 밝혀냈습니다. 특정 지질 종이 생리적 경로에서 미치는 독특한 효과를 검토함으로써, 우리는 대사 질환 완화에 기여할 수 있는 지질 균형 조절을 조절하는 신규 표적 이해를 위한 프레임워크를 제공합니다.

흥미롭게도,

'탄수화물 독성'이라는 용어는

생화학적 및 의학적 용어집에 도입되지 않았습니다.

이는 다양한 종류의 탄수화물(단당류(예: 글루코스, 프럭토스),

이당류(예: 설탕), 다당류(예: 전분, 글리코겐) 등)의 과도한 섭취가

인간 건강을 해치고 결국 대사증후군, 당뇨병, 비만 및 그 동반 질환의 발병을 촉진한다는 압도적인 증거를 고려할 때

놀랍게 보일 수 있습니다.

이 글은

탄수화물 독성의 메커니즘적 탐구에 초점을 맞출 것입니다.

Carbohydrates in Human Nutrition: History and Epidemiology

The (pre)history of humanity is marked by three steps that have led to a steady rise in the daily uptake of carbohydrates in all industrialized and most developing countries of the world.

The first major change in food composition is linked to the switch from the primitive nutrition of hunter-gatherers to agriculture focusing on a range of cereals (in Europe), rice (in Asia), corn (in Mesoamerica), and potatoes (in South America), tied to a rise in the preval‎‎ence of caries (Forshaw, 2014). Pre-agricultural nutrition consisting in the consumption of animals (meat, fish, insects, etc.) and a range of plant products (fruits, seeds, tubers, nuts, roots, bulbs, etc.) markedly varied in the average daily carbohydrate consumption depending on the ecoenvironment and hence geographical latitude. Thus, ethnographic analyses led to the estimation that carbs amounted to one third of the total energy over a wide range of latitude intervals (11°–40° north or south of the equator). However, with increasing latitude, carbohydrate intake decreased markedly undercutting 15% for hunter-gatherers living in the tundra and northern coniferous forests (Ströhle and Hahn, 2011). Thus, the range of energy intake from carbohydrates in the diets of most hunter-gatherer societies was much lower than the quantities currently recommended for human nutrition (45%–65% according to the Food and Nutrition Board, Institute of Medicine, National Academies, US) (https://health.gov/dietaryguidelines/2015/guidelines/).

The second major change in carbohydrate uptake is marked by the mass production and consumption of refined sugars. The history of sugar is intimately linked to the labor-intensive cultivation and extraction of sugarcane, first in tropical Southeast Asia, later in the medieval Islamic world and, finally, in the West Indies and tropical parts of the Americas, tied to the history of modern slavery. It is only in the 19th and 20th centuries that sucrose was massively produced in Europe from beets using less labor-intensive methods. Before sugar became a low-cost commodity, overweight and obesity was a privilege of the aristocracy. However, England became the first European country in which obesity became endemic through larger segments of the population, correlating with the massive importation of ever cheaper cane sugar from the 18th century (Johnson et al., 2017). Indeed, the availability of sugar transformed the eating habits of Europeans as they started consuming jams, candy, sweetened tea or coffee, cocoa, processed foods, and other sweet victuals.

인간 영양에서의 탄수화물: 역사와 역학

인류의 (전)역사는

탄수화물의 일일 섭취량이 전 세계 산업화 국가와 대부분의 개발도상국에서 지속적으로 증가하는

세 단계로 특징지어집니다.

첫 번째 주요 식이 구성 변화는

사냥-채집인의 원시적 영양에서 농업으로의 전환과 관련되어 있으며,

이는 유럽에서는 곡물, 아시아에서는 쌀, 옥수수(메소아메리카), 감자(남아메리카)를 중심으로 한

식물성 식품의 섭취 증가와 연결되어 있으며,

이는 치아 우식증의 유병률 증가와 연관되어 있습니다(Forshaw, 2014).

농업 이전의 영양은

동물(고기, 어류, 곤충 등)과 다양한 식물 제품(과일, 씨앗, 뿌리채소, 견과류, 뿌리, 구근 등)의 섭취로 구성되었으며,

생태환경과 지리적 위도에 따라

일일 탄수화물 섭취량이 크게 달랐습니다.

따라서

민족지학적 분석은

탄수화물이 적도에서 북쪽 또는 남쪽 11°–40°의 광범위한 위도 구간에서

총 에너지의 약 1/3을 차지했다고 추정했습니다.

그러나

위도가 증가함에 따라 탄수화물 섭취량은 급격히 감소해,

툰드라와 북부 침엽수림에 거주하는 사냥-채집 사회의 경우

15% 미만으로 떨어졌습니다(Ströhle and Hahn, 2011).

따라서

대부분의 사냥-채집 사회의 식단에서 탄수화물로부터의 에너지 섭취량은

현재 인간 영양에 권장되는 양(미국 국립과학원 의학연구소 식품영양위원회에 따르면 45%–65%)보다

훨씬 낮았습니다(https://health.gov/dietaryguidelines/2015/guidelines/).

탄수화물 섭취의 두 번째 주요 변화는

정제된 설탕의 대량 생산과 소비로 특징지어집니다.

설탕의 역사는

열대 동남아시아에서 시작된 사탕수수의 노동 집약적 재배와 추출과 밀접하게 연결되어 있으며,

이후 중세 이슬람 세계와 최종적으로 서인도 제도 및 아메리카의 열대 지역으로 확산되었습니다.

이는 현대 노예제의 역사와 밀접하게

연관되어 있습니다.

19세기 및 20세기까지 유럽에서

사탕무로부터 노동 집약적 방법이 덜 필요한 방식으로 사카린이 대량 생산되기 전까지는

설탕이 저비용 상품이 되지 않았으며,

과체중과 비만은 귀족의 특권이었다.

그러나

영국은 18세기부터 점점 더 싼 사탕수수 설탕의 대규모 수입과 연관되어

인구 대다수에서 비만이 만연해진 첫 유럽 국가가 되었습니다(Johnson et al., 2017).

실제로 설탕의 공급은

유럽인들의 식습관을 변화시켰으며,

그들은 잼, 사탕, 설탕을 넣은 차나 커피, 코코아, 가공식품,

기타 달콤한 음식물을 섭취하기 시작했습니다.

The third and most important surge in carbohydrate intake is linked to the rising ingestion of ultra-processed food items manufactured by the food industry after World War II as well as that of sodas, first in the United States and then spreading over the rest of the world. High-fructose corn syrup (HFSC), a North American invention, emerged after 1975 and now is consumed at a rate of 27.5 kg per capita in the United States (Johnson et al., 2007). On a per-weight and per-calorie basis, sugar in its various forms, as well as carbohydrates from cereals or corn, are far less expensive than protein or fats, favoring their incorporation into mass products that maximize profits (Fiolet et al., 2018).

Large analyses of dietary patterns have led to the conclusion that high carbohydrate intake is associated with higher risk of total mortality, whereas total fat and individual types of fat (saturated, monounsaturated, or polyunsaturated) were related to lower overall mortality, as shown for instance in a prospective cohort study enrolling 135,335 individuals all over the world (Dehghan et al., 2017). Thus, at odds with what has been speculated for decades, it appears that digestible carbs are more toxic than lipids. In contrast, the overall ingestion of fiber, which is mostly composed by indigestible carbohydrates, is associated with cardiovascular health as well as with reduced overall mortality (Veronese et al., 2018).

While the total carbohydrate consumption had reached its peak around the year 2000 in Europe and the United States, the amount of added sugar, mostly sucrose and HFSC has been increasing in most countries in the world. The intake of free sugars per person per year amounts to ∼49 kg in the United States and 35 kg in Europe, an amount that is estimated to multiply cardiovascular mortality by a factor of 2–3 with respect to people who consume <9.1 kg sugar per year, as recommended by the World Health Organization (Yang et al., 2014). The increased intake of added sugar, in particular through sweetened beverages, is associated with higher weight gain with visceral fat depots (Maersk et al., 2012), type 2 diabetes (Siegel et al., 2012), dyslipidemia, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) (Zelber-Sagi et al., 2007), blood pressure, cardiovascular mortality (Te Morenga et al., 2014), and rheumatoid arthritis (Hu et al., 2014), as well as the progression of age-related macular degeneration (Chiu et al., 2007).

세 번째이자 가장 중요한 탄수화물 섭취 급증은

제2차 세계대전 이후 식품 산업이 제조한

초가공 식품의 섭취 증가와 탄산음료의 확산과 관련이 있습니다.

이는 먼저 미국에서 시작되어

전 세계로 확산되었습니다.

고과당 옥수수 시럽(HFSC)은 북미에서 발명된 물질로,

1975년 이후 등장해 현재 미국에서 1인당 연간 27.5kg의 소비량을 기록하고 있습니다

( 무게와 칼로리당 기준으로 설탕의 다양한 형태와 곡물 또는 옥수수에서 유래한 탄수화물은

단백질이나 지방보다 훨씬 저렴해 이익을 극대화하는 대량 생산 제품에 포함되기 쉽습니다)

식습관 패턴에 대한 대규모 분석은

고탄수화물 섭취가 전체 사망 위험과 연관되어 있음을 보여주었으며,

반면 전체 지방 및 개별 지방 유형(포화 지방, 단일불포화 지방, 다중불포화 지방)은

전체 사망 위험과 역상관 관계를 보였습니다.

이는 전 세계 135,335명을 대상으로 한

전향적 코호트 연구(Dehghan et al., 2017)에서 확인되었습니다.

따라서

수십 년간 추측되어온 것과 달리,

소화 가능한 탄수화물이 지방보다 더 유해하다는 것이 밝혀졌습니다.

탄수화물 코호트 스터디 2017 란셋 논문.pdf

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배경: Macronutrients(대영양소)와 심혈관 질환 및 사망률 간의 관계는 논란의 여지가 있습니다. 대부분의 기존 데이터는 영양 과잉이 더 흔한 유럽 및 북미 인구에서 수집되었기 때문에, 다른 인구 집단에 대한 적용 가능성은 명확하지 않습니다.방법Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) 연구는 2003년 1월 1일부터 2013년 3월 31일까지 18개국에서 모집된 35세에서 70세 사이의 개인을 대상으로 한 대규모 역학 코호트 연구로, 중간 추적 기간은 7.4년(IQR 5.3–9.3)입니다. 135,335명의 식이 섭취량은 검증된 식이 빈도 설문지를 통해 기록되었습니다. 주요 결과는 전체 사망률과 주요 심혈관 질환(치명적 심혈관 질환, 비치명적 심근경색, 뇌졸중, 심부전)이었습니다. 부차적 결과는 모든 심근경색, 뇌졸중, 심혈관 질환 사망률, 비심혈관 질환 사망률이었습니다. 참가자는 영양소 섭취량(탄수화물, 지방, 단백질)의 에너지 기여율에 따라 5분위로 분류되었습니다. 탄수화물, 총 지방, 각 유형의 지방 섭취와 심혈관 질환 및 전체 사망률 간의 연관성을 평가했습니다. 우리는 센터 클러스터링을 고려하기 위해 무작위 절편을 포함한 다변량 Cox 취약성 모델을 사용하여 위험비(HR)를 계산했습니다. 결과 추적 기간 동안 5,796명의 사망과 4,784건의 주요 심혈관 질환 사건이 기록되었습니다. 탄수화물 섭취량이 높은 그룹(상위 5분위군 vs 하위 1분위군)은 전체 사망 위험이 증가했습니다(HR 1.28 [95% CI 1.12–1.46], ptrend=0.0001). 그러나 심혈관 질환 또는 심혈관 질환 사망 위험과는 연관성이 없었습니다. 총 지방 및 각 유형의 지방 섭취는 전체 사망 위험 감소와 연관되었습니다(5분위군 vs 1분위군, 총 지방: HR 0.77 [95% 신뢰구간 0.67–0.87], ptrend<0.0001; 포화 지방: HR 0.86 [0.76–0.99], ptrend=0.0088; 단일불포화 지방: HR 0.81 [0.71–0.92], ptrend<0.0001; 다중불포화 지방: HR 0.80 [0.71–0.89], ptrend<0.0001). 포화 지방 섭취량이 높은 그룹은 뇌졸중 위험이 낮았습니다(5분위군 vs 1분위군, HR 0.79 [95% CI 0.64–0.98], ptrend=0.0498). 총 지방 및 포화 지방과 불포화 지방은 심근경색 또는 심혈관 질환 사망 위험과 유의미한 연관성이 없었습니다.해석고탄수화물 섭취는 전체 사망 위험 증가와 연관되었으나, 총 지방 및 개별 지방 유형은 전체 사망 위험 감소와 관련되었습니다. 총 지방 및 지방 유형은 심혈관 질환, 심근경색, 또는 심혈관 질환 사망과 연관성이 없었으나, 포화 지방은 뇌졸중과 역상관 관계를 보였습니다. 이러한 결과에 따라 글로벌 식이 지침을 재검토할 필요가 있습니다.

반면,

주로 소화되지 않는 탄수화물로 구성된

전체 섭취량의 섬유질은

심혈관 건강 및 전체 사망률 감소와 연관되어 있습니다(Veronese et al., 2018).

유럽과 미국에서 총 탄수화물 섭취량은

2000년경 정점을 찍었지만,

대부분의 국가에서 추가 당분(주로 설탕과 HFSC)의 섭취량은 증가해 왔습니다.

1인당 연간 자유 설탕 섭취량은

미국에서 약 49kg, 유럽에서 35kg에 달하며,

이는 세계보건기구(WHO)가 권장하는 연간 9.1kg 미만의 설탕 섭취량에 비해

혈관 사망률을 2~3배 증가시킬 것으로 추정됩니다(Yang et al., 2014).

추가 설탕 섭취량 증가,

특히 단맛이 가미된 음료를 통해 섭취되는 경우,

내장 지방 축적과 동반된 체중 증가 (Maersk et al., 2012), 

2형 당뇨병 (Siegel et al., 2012), 

이상지질혈증,비알코올성 지방간 질환 (NAFLD) (Zelber-Sagi et al., 2007),

혈압, 심혈관 사망률 (Te Morenga 등, 2014), 

류마티스 관절염 (Hu 등, 2014),

그리고 연령 관련 황반 변성의 진행 (Chiu 등, 2007)과 연관되어 있습니다.

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/1819573

중요성 역학 연구들은 추가 당분 섭취가 심혈관 질환(CVD) 위험 요인과 연관되어 있음을 제시해 왔습니다. 추가 당분 섭취와 CVD 사망률 간의 연관성을 조사한 전향적 연구는 거의 없습니다. 목적 미국에서 하루 칼로리 섭취량 중 추가 설탕 섭취량의 시간적 추세를 조사하고, 이 섭취량과 CVD 사망률 간의 연관성을 분석합니다. 연구 설계, 대상 및 참가자 국가 건강 및 영양 조사(NHANES, 1988-1994 [III], 1999-2004, 및 2005-2010 [n = 31,147]) 시간 경향 분석을 위해 NHANES III 데이터와 사망률 코호트(1988-2006 [n = 11,733]), 연관성 연구를 위해 미국 성인 대표 표본의 전향적 코호트. 주요 결과 및 측정 항목 심혈관 질환 사망률. 결과 미국 성인에서 추가 당분으로부터 섭취한 일일 칼로리 비율의 조정 평균은 1988-1994년 15.7% (95% 신뢰 구간, 15.0%-16.4%)에서 1999-2004년 16.8% (16.0%-17.7%; P = .02)로 증가했으며, 2005-2010년에는 14.9% (14.2%-15.5%; P < 0.001)로 감소했습니다. 2005-2010년 기준 대부분의 성인(71.4%)은 추가 당분으로부터 10% 이상의 칼로리를 섭취했으며, 약 10%는 25% 이상을 섭취했습니다. 중앙값 14.6년의 추적 기간 동안 163,039인년 동안 831건의 심혈관 질환 사망 사례가 기록되었습니다. 연령, 성별, 인종/민족에 조정된 심혈관 질환 사망 위험비(HR)는 추가 설탕 섭취 비율의 5분위군별로 1.00 (참조), 1.09 (95% 신뢰구간, 1.05-1.13), 1.23 (1.12-1.34), 1.49 (1.24-1.78), 및 2.43 (1.63-3.62; P < 0.001)였습니다. 사회인구학적, 행동적, 임상적 특성을 추가로 조정 후 HR은 1.00 (참조), 1.07 (1.02-1.12), 1.18 (1.06-1.31), 1.38 (1.11-1.70), 및 2.03 (1.26-3.27; P = 0.004)로 각각 나타났습니다. 조정된 HR은 1.30 (95% CI, 1.09-1.55)과 2.75 (1.40-5.42; P = 0.004)로 각각 나타났으며, 이는 추가 설탕 섭취량이 10.0%에서 24.9% 또는 25.0% 이상 섭취한 참가자와 비교했을 때 각각 1.30 (95% CI, 1.09-1.55)과 2.75 (1.40-5.42; P = 0.004)였습니다. 이러한 결과는 연령 그룹, 성별, 인종/민족(히스패닉이 아닌 흑인을 제외하고), 교육 수준, 신체 활동, 건강 식이 지수, 체질량 지수(BMI)에 걸쳐 대부분 일관되었습니다. 결론 및 의미 대부분의 미국 성인은 건강한 식단에 권장되는 수준보다 더 많은 추가 설탕을 섭취합니다. 우리는 추가 설탕 섭취와 심혈관 질환 사망 위험 증가 사이에 유의미한 연관성을 관찰했습니다.

Background:Dietary sugars have been suggested as a cause of obesity, several chronic diseases, and a range of cardiometabolic risk factors, but there is no convincing evidence of a causal relation between sugars and risk factors other than body weight. Objective:We conducted a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials that examined effects of the modification of dietary free sugars on blood pressure and lipids. Design:Systematic searches were conducted in OVID Medline, Embase, Scopus, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature, and Web of Science databases (to August 2013) to identify studies that reported intakes of free sugars and at least one lipid or blood pressure outcome. The minimum trial duration was 2 wk. We pooled data by using inverse-variance methods with random-effects models. Results:A total of 39 of 11,517 trials identified were included; 37 trials reported lipid outcomes, and 12 trials reported blood pressure outcomes. Higher compared with lower sugar intakes significantly raised triglyceride concentrations [mean difference (MD): 0.11 mmol/L; 95% CI: 0.07, 0.15 mmol/L; P < 0.0001], total cholesterol (MD: 0.16 mmol/L; 95% CI: 0.10, 0.24 mmol/L; P < 0.0001), low-density lipoprotein cholesterol (0.12 mmol/L; 95% CI: 0.05, 0.19 mmol/L; P = 0.0001), and high-density lipoprotein cholesterol (MD: 0.02 mmol/L; 95% CI: 0.00, 0.03 mmol/L; P = 0.03). Subgroup analyses showed the most marked relation between sugar intakes and lipids in studies in which efforts were made to ensure an energy balance and when no difference in weight change was reported. Potential explanatory factors, including a weight change, in most instances explained <15% of the heterogeneity between studies (I2 = 36–75%). The effect of sugar intake on blood pressure was greatest in trials ≥8 wk in duration [MD: 6.9 mm Hg (95% CI: 3.4, 10.3 mm Hg; P < 0.001) for systolic blood pressure and 5.6 mm Hg (95% CI: 2.5, 8.8 mm Hg; P = 0.0005) for diastolic blood pressure]. Conclusions:Dietary sugars influence blood pressure and serum lipids. The relation is independent of effects of sugars on body weight. Protocols for this review were registered separately for effects of sugars on blood pressure and lipids in the PROSPERO International prospective register of systematic reviews as PROSPERO 2012: CRD42012002379 and 2012: CRD42012002437, respectively. 배경: 식이 당분은 비만, 여러 만성 질환, 그리고 다양한 심혈관 대사 위험 요인의 원인으로 제시되어 왔지만, 체중을 제외한 위험 요인과 당분 사이의 인과 관계에 대한 설득력 있는 증거는 없습니다. 목적: 우리는 식이 자유 당분의 섭취 변화를 혈압과 지질에 미치는 영향을 조사한 무작위 대조 시험에 대한 체계적 문헌 고찰 및 메타분석을 수행했습니다. 설계: OVID Medline, Embase, Scopus, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature, 및 Web of Science 데이터베이스(2013년 8월까지)에서 식이 자유당 섭취량과 혈중 지질 또는 혈압 결과 중 하나 이상을 보고한 연구를 체계적으로 검색했습니다. 최소 시험 기간은 2주였습니다. 무작위 효과 모델을 사용한 역분산 방법을 통해 데이터를 통합했습니다. 결과: 11,517건의 연구 중 39건이 포함되었으며, 37건은 지질 결과를, 12건은 혈압 결과를 보고했습니다. 자유 설탕 섭취량이 낮은 그룹에 비해 높은 그룹에서 트리글리세라이드 농도가 유의미하게 증가했습니다 [평균 차이 (MD): 0.11 mmol/L; 95% 신뢰 구간 (CI): 0.07, 0.15 mmol/L; P < 0.0001], 총 콜레스테롤 (MD: 0.16 mmol/L; 95% CI: 0.10, 0.24 mmol/L; P < 0.0001), 저밀도 지단백 콜레스테롤 (0.12 mmol/L; 95% CI: 0.05, 0.19 mmol/L; P = 0.0001), 및 고밀도 지단백 콜레스테롤 (MD: 0.02 mmol/L; 95% 신뢰구간: 0.00, 0.03 mmol/L; P = 0.03). 하위 그룹 분석 결과, 에너지 균형을 유지하기 위해 노력한 연구 및 체중 변화 차이가 보고되지 않은 연구에서 설탕 섭취량과 지질 사이의 관계가 가장 뚜렷했습니다. 대부분의 경우, 체중 변화를 포함한 잠재적 설명 요인은 연구 간 이질성의 15% 미만을 설명했습니다 (I2 = 36–75%). 설탕 섭취량이 혈압에 미치는 영향은 8주 이상 지속된 시험에서 가장 컸습니다 [MD: 6.9 mmHg (95% CI: 3.4, 10.3 mmHg; P < 0.001) 수축기 혈압 및 5.6 mmHg (95% CI: 2.5, 8.8 mmHg; P = 0.0005) 이완기 혈압]. 결론: 식이 당분은 혈압과 혈청 지질에 영향을 미칩니다. 이 관계는 당분이 체중에 미치는 영향과 독립적입니다. 이 검토의 프로토콜은 PROSPERO 국제 체계적 검토 등록부에 혈압에 대한 당분의 영향과 지질에 대한 영향으로 각각 PROSPERO 2012: CRD42012002379 및 2012: CRD42012002437로 별도로 등록되었습니다.

초록 배경: 설탕 함유 탄산음료 섭취는 제2형 당뇨병 및 심혈관 질환과 같은 여러 만성 염증성 질환의 위험 증가와 일관되게 연관되어 있습니다. 이러한 음료가 류마티스 관절염(RA)과 같은 흔한 자가면역 염증성 질환의 발병에 역할을 하는지 여부는 아직 명확하지 않습니다. 목적: 본 연구의 목적은 미국 여성에서 설탕 함유 탄산음료 섭취와 RA 위험 간의 연관성을 평가하는 것입니다. 연구 설계: 우리는 간호사 건강 연구(NHS; 1980–2008)에 참여한 79,570명과 NHS II(1991–2009)에 참여한 107,330명의 여성을 전향적으로 추적 조사했습니다. 설탕 함유 탄산음료 섭취량(정규 콜라, 카페인 무첨가 콜라, 기타 설탕 함유 탄산음료 포함)은 기저선 조사 시 유효성이 검증된 식품 빈도 설문지를 통해 수집되었으며, 추적 기간 중 약 4년마다 업데이트되었습니다. 신규 RA 사례는 의료 기록 검토를 통해 확인되었습니다. 혼란 변수를 조정 후 시간 의존적 Cox 비례 위험 회귀 모델을 사용하여 위험비(HR)를 계산했습니다. 두 코호트의 결과는 역분산 가중 고정 효과 모델을 사용하여 통합되었습니다. 결과: 3,381,268 인년 추적 기간 동안 두 코호트에서 857건의 신규 RA 사례가 기록되었습니다. 다변량 통합 분석에서, 설탕 함유 탄산음료를 하루에 1회 이상 섭취한 여성은 설탕 함유 탄산음료를 섭취하지 않거나 월 1회 미만 섭취한 여성에 비해 혈청 양성 RA 발병 위험이 63% (HR: 1.63; 95% CI: 1.15, 2.30; P-trend = 0.004) 높았습니다. NHS에서 RA 발병 연령이 55세 이후인 대상자로 분석을 제한했을 때, 이 연관성은 더 강해졌습니다(HR: 2.64; 95% CI: 1.56, 4.46; P-trend < 0.0001). 설탕 함유 탄산음료와 혈청 음성 RA 사이에는 유의미한 연관성이 발견되지 않았습니다. 다이어트 탄산음료 섭취는 두 코호트에서 RA 위험과 유의미한 연관성이 관찰되지 않았습니다. 결론: 설탕 함유 탄산음료의 정기적 섭취는 다른 식이 및 생활 방식 요인과 무관하게 여성의 혈청 양성 RA 위험 증가와 연관되어 있습니다.

배경: 횡단면 연구 결과, 식이 당지수(dGI)가 높은 식단이 연령 관련 황반 변성(AMD)의 위험 증가와 연관되어 있음을 보여줍니다. 이 문제를 다룬 전향적 연구는 없습니다. 목적: 기초 dGI가 AMD 진행에 미치는 영향을 전향적으로 평가하는 것이 목적입니다. 설계: dGI는 식품의 GI를 가중 평균으로 계산했으며, 55세에서 80세 사이의 3,977명(여성 58%) 참가자(성별 중간값: 여성 77.9, 남성 79.3)를 대상으로 성별 중간값 이상 또는 이하로 평가되었습니다. 고급 AMD가 없는 7,232개의 적격 눈은 3개의 AMD 범주로 분류되었습니다: 그룹 1(비확산성 소형 드루젠), 그룹 2(중간 드루젠, 확산성 소형 드루젠 또는 색소 이상), 또는 그룹 3(대형 드루젠 또는 확산성 중간 드루젠). 다중 실패 Cox 비례 위험 회귀 분석을 사용하여 최대 진행까지의 시간을 모델링하여 dGI와 AMD 위험 간의 관계를 평가했습니다. 결과: 전체적으로, 8년 추적 관찰 기간(평균 5.4년) 동안 다변량 조정 진행 위험은 고-dGI 그룹에서 저-dGI 그룹보다 유의미하게 높았습니다(위험 비율: 1.10; 95% 신뢰 구간: 1.00, 1.20; P = 0.047). 그룹 1, 2, 3의 눈에서 진행 위험은 각각 5%, 8%, 17% 더 높았습니다(추세 P < 0.001). 후자는 저dGI 식단을 섭취할 경우 5년 동안 새로운 진행성 AMD 사례의 7.8%가 예방될 수 있다는 추정을 제공합니다. 결론: AMD 진행 위험이 있는 사람들, 특히 진행성 AMD 위험이 높은 사람들은 정제된 탄수화물의 섭취량을 줄이는 것이 유익할 수 있습니다.

Mechanisms of Carbotoxicity

Several putative toxic metabolites of glucose have been identified. These include dihydroxyacetone phosphate (DHAP) and methylglyoxal that contribute to the generation of advanced glycation end products (AGEs) (Weimer et al., 2014). DHAP formed during glycolysis is one of the two products of breakdown of fructose 1,6-bisphosphate, along with glyceraldehyde 3-phosphate. Glycerol-3-phosphate dehydrogenase (GPDH) catalyzes the conversion of glycerol-3-phosphate to DHAP. DHAP is rapidly and reversibly isomerized by triosephosphate isomerase (TPI) to innocuous glyceraldehyde 3-phosphate. Familial TPI deficiency leads to an intractable progressive disease that eventuates in neuromuscular failure, hemolytic anemia, susceptibility to infection, and premature death of patients. Importantly, a Drosophila model of TPI loss-of-function mutation revealed that the disease phenotype might not be linked to a bioenergetic deficit but rather to the accumulation of DHAP (Celotto et al., 2006) or perhaps to its aberrant conversion into methylglyoxal (MG) (Gnerer et al., 2006). Dihydroxyacetone and methylglyoxal react with free amino groups of lysine and arginine and with thiol groups of cysteine contained in proteins, leading to the production of AGEs. Such AGEs have been implicated in the pathogenesis of multiple chronic degenerative processes triggered by aging, obesity, and diabetes (Frimat et al., 2017).

탄수화물 독성의 메커니즘

포도당의 잠재적 독성 대사산물로 

dihydroxyacetone phosphate (DHAP)와 methylglyoxal이 식별되었습니다.

이 물질들은 

advanced glycation end products (AGEs)의 생성에

기여합니다 (Weimer et al., 2014).

DHAP는

글리코lysis 과정에서 생성되는 두 가지 분해산물 중 하나로,

프럭토스 1,6-비스포스페이트의 분해산물 중 하나입니다.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11385660/

다른 하나는 

글리세랄데히드 3-포스페이트입니다.

글리세롤-3-포스페이트 데히드로게나제 (GPDH)는

글리세롤-3-포스페이트를 DHAP로 전환시키는 반응을 촉매합니다.

DHAP는 

트리오스포스페이트 이소메라제(TPI)에 의해 빠르게 역가역적으로

무해한 글리세랄데히드 3-인산으로 이성질화됩니다.

가족성 TPI 결핍은

신경근 기능 장애, 용혈성 빈혈, 감염 취약성, 환자의 조기 사망으로 이어지는

치료가 어려운 진행성 질환을 유발합니다.

트리오스포스페이트 이소메라제(TPI)는 3탄당인 디하이드록시아세톤 인산(DHAP)과 글리세랄데히드-3-인산(G3P)을 상호 변환하는 글리콜리시스 효소로 가장 잘 알려져 있습니다. TPI는 DHAP의 분해와 무산소성 포도당 대사에서 ATP의 순수한 생산에 필수적인 효소입니다. TPI 기능의 상실은 열성 질환인 TPI 결핍증(TPI Df)을 유발합니다. 최근 여러 증거는 TPI 단백질이 글리코lysis를 넘어 다른 기능을 수행한다는 것을 제시하며, 이는 ‘문라이트링’ 또는 ‘유전자 공유’ 현상으로 알려져 있습니다. 본 논문에서는 TPI에 부여된 다양한 기능을 검토하며, 최근 발견된 TPI의 핵 내 역할이 암 병리 및 화학요법 저항성과 연관되어 있다는 연구 결과를 포함합니다.

중요하게도,

TPI 기능 상실 돌연변이를 가진 Drosophila 모델은

이 질환의 표현형이 생체 에너지 결핍과 관련되지 않을 수 있으며,

오히려 DHAP의 축적(Celotto et al., 2006) 또는

그 이상적인 전환으로 인한 메틸글리옥살(MG)의 생성(Gnerer et al., 2006)과

관련될 수 있음을 보여주었습니다. 

디히드로시아세톤과 메틸글리옥살은

단백질에 포함된 라이신과 아르기닌의 자유 아미노 그룹 및 시스테인의 티올 그룹과 반응하여

AGEs를 생성합니다.

이러한 AGEs는

노화, 비만, 당뇨병에 의해 유발되는

다중 만성 퇴행성 과정의 병리학적 기전에 관여하는 것으로 알려져 있습니다(Frimat et al., 2017).

https://link.springer.com/article/10.1007/s12551-024-01188-4

고급 당화 최종산물(AGEs)의 이질적인 집합체 형성은 장수 생체분자에서 체내에서 발생하는 비효소적 과정의 최종 결과입니다. 이 과정은 당화라고 알려져 있으며, 환원당 또는 그 자동산화 생성물과 단백질, DNA, 또는 지질의 아미노 그룹 간의 반응으로 시작되며, 고혈당 조건 하에서 중요성을 갖게 됩니다. AGEs가 형성되면 생물학적 거대분자의 생물학적 기능을 방해하여 병리생리학적 사건의 발병을 유발할 수 있습니다. 실제로 AGEs의 축적은 비만, 당뇨병 관련 질환, 관상동맥 질환, 신경계 장애, 만성 신부전 등 다양한 질환의 유발 요인으로 지목되어 왔습니다. 글리케이션의 유해한 영향으로 인해 진화는 글리케이션을 역전시키거나 예방하는 내인성 메커니즘을 설계했습니다. 또한 많은 외인성 분자들이 강력한 글리케이션 억제제로 등장했습니다. 이 리뷰는 글리케이션이 무엇인지 개괄적으로 설명합니다. 먼저 글리케이션과 글리코실화의 유사점과 차이점을 설명합니다. 이어 글리케이션 반응의 분자적 메커니즘을 상세히 설명하고, 글리케이션에 더 취약한 생물분자 표적을 소개합니다. 다음으로 글리케이션이 단백질 구조, 기능, 및 집합에 미치는 정확한 영향을 논의하며, 계산 화학이 이러한 측면에 대한 통찰을 제공한 방법을 설명합니다. 마지막으로 글리케이션으로 인해 유발되는 가장 흔한 질환, 내인성 메커니즘, 및 현재의 치료적 개입 방법을 보고합니다.

Fructose is naturally contained in fruit, although at comparatively low doses compared to industrial food items, and fruit consumption is epidemiologically associated with reduced obesity (Sharma et al., 2016). Low-dose fructose is cleared by the small intestine to generate glucose and hence does not reach the portal circulation (Jang et al., 2018), while high-dose fructose present in added sugars such as sucrose and corn syrup can trigger the manifestation of all signs of metabolic syndrome in rodents and non-human primates coupled to increased adiposity, and these effects occur independently of excessive energy intake, likely due to reduced physical activity (Johnson et al., 2009, Rendeiro et al., 2015). In combination with HFD, fructose (but not glucose) increases hepatic SREBP1c and fatty acid synthesis genes, resulting in enhanced lipogenesis and reduced liver insulin sensitivity (Softic et al., 2017). Similarly, administration of isocaloric diets containing either glucose or fructose to humans reveals a higher potential for fructose to induce visceral obesity and insulin resistance (Stanhope et al., 2009), increased de novo lipogenesis (resulting in the production of palmitic acid, a major driver of arteriosclerosis), decreased fat oxidation, increased liver fat, postprandial triglycerides, cholesterol, low-density lipoprotein (LDL), high-density lipoprotein (HDL)-C, and C-reactive protein (Jameel et al., 2014). Measurements of hypothalamic regional cerebral blood flow after glucose versus fructose ingestion led to the identification of different central nervous effects of both monosaccharides on the brain of healthy adult volunteers (Page et al., 2013), in line with the observation that specific regions of the mouse brain are capable of fructose metabolism (Oppelt et al., 2017). Functional magnetic resonance imaging of the brain of healthy volunteers revealed that ingestion of fructose increases brain reactivity to food cues in the visual cortex more than glucose, paralleling the observation that fructose stimulated greater hunger and desire for food than glucose (Luo et al., 2015).

과당은

과일에 자연적으로 함유되어 있지만,

산업용 식품에 비해 상대적으로 낮은 용량으로 존재하며,

과일 섭취는 역학적으로 비만 감소와 연관되어 있습니다(Sharma et al., 2016).

저용량 과당은

소장에서 포도당으로 분해되어

문맥 순환계에 도달하지 않습니다(Jang et al., 2018),

반면 설탕과 옥수수 시럽과 같은 추가 당분에 함유된 고농도 과당은

쥐와 비인간 영장류에서 대사 증후군의 모든 증상 발현을 유발하며,

이는 과도한 에너지 섭취와 무관하게 발생하며,

이는 감소된 신체 활동 때문일 가능성이 높습니다(Johnson et al., 2009; Rendeiro et al., 2015).

고지방 식이(HFD)와 결합할 때

과당(하지만 포도당은 아니며)은

간 SREBP1c 및 지방산 합성 유전자의 발현을 증가시켜

지방 생성을 촉진하고 간 인슐린 민감도를 감소시킵니다(Softic et al., 2017).

마찬가지로,

인간에게 포도당 또는 과당이 포함된 등열량 식이를 투여한 연구에서는

과당이 내장 비만과 인슐린 저항성을 유발할 가능성이

더 높다는 것이 밝혀졌습니다(Stanhope et al., 2009),

신생 지방 생합성(동맥경화의 주요 원인인 팔미트산 생성을 유발) 증가,

지방 산화 감소,

간 지방 증가,

식후 트리글리세라이드,

콜레스테롤,

저밀도 지단백(LDL),

고밀도 지단백(HDL)-C,

C-반응 단백질 증가(Jameel et al., 2014).

포도당과 과당 섭취 후 뇌의 시상하부 지역 뇌 혈류량 측정은

두 단당류가 건강한 성인 자원자의 뇌에 미치는

중추 신경계 효과를 구분하는 데 기여했습니다(Page et al., 2013),

이는

쥐 뇌의 특정 영역이 과당 대사를 수행할 수 있다는

관찰 결과와 일치합니다(Oppelt et al., 2017).

건강한 자원자의 뇌 기능적 자기공명영상(fMRI) 결과,

과당 섭취는 포도당보다 시각 피질에서 음식 자극에 대한 뇌 반응성을 더 크게 증가시켰으며,

이는 과당이 포도당보다 더 강한 배고픔과 음식에 대한 욕구를 자극한다는 관찰 결과와

일치합니다(Luo et al., 2015).

How is it possible to explain the relatively high toxicity of fructose compared to glucose (Figure 1)? High-dose fructose enters the portal circulation and then hepatocytes though the transporters GLUT2 and GLUT5. Fructose is phosphorylated by fructokinase to fructose-1-phosphate (a reaction that consumes ATP), followed by the metabolism by aldolase B to generate D-glyceraldehyde and DHAP (Lyssiotis and Cantley, 2013), hence generating the same metabolites as does glucose. However, in contrast to glycolysis, the first steps of which are under feedback regulation inhibiting excessive glucose utilization, fructose catabolism is unrestrained allowing for limitless utilization of fructose carbons for gluconeogenesis, lactate production, acetyl-CoA synthesis, and consequent lipogenesis (Lim et al., 2010). Hence, fructose is highly lipogenic, especially if is combined with the uptake of saturated fatty acids (Chiu et al., 2018).

In the liver, the activation of fructokinase C results in the generation of fructose-1-phosphate coupled to a transient drop in ATP and phosphate. Fructose-1-phosphate can allosterically activate glucokinase-regulatory protein, thus causing the shuttling of glucokinase from the nucleus to the cytoplasm, ultimately enhancing glucose uptake and glycolysis (Choi et al., 2013). The depletion of phosphate indirectly causes the formation of the proinflammatory metabolite uric acid secondary to the activation of adenosine monophosphate (AMP) deaminase, which converts AMP to inosine monophosphate (IMP), resulting in purine nucleotide turnover. Uric acid can stimulate hepatic lipogenesis via inducing mitochondrial oxidative stress that results in the inhibition of aconitase-2 in the Krebs cycle, causing the accumulation of citrate and the stimulation of ATP citrate lyase and fatty-acid synthase (Lanaspa et al., 2012a). This pathway appears to be clinically important because allopurinol, a xanthine oxidase inhibitor that blocks uric acid generation, reduces fatty liver triggered by fructose (Lanaspa et al., 2012b). The fructokinase C-mediated depletion of ATP and consequent AMPK activation results in a transient block in protein synthesis, induction of oxidative stress, and mitochondrial dysfunction in hepatocytes (Jensen et al., 2018). Fructose may stimulate the activation of sterol regulatory element binding transcription factor 1 (SREBP-1c) and carbohydrate responsive-element binding protein (ChREBP), resulting in lipogenesis and gluconeogenesis, respectively. Fructose also causes an increase in small intestinal permeability due to disruption of the tight junctions, and this phenotype is not found in fructokinase C-deficient mice (Jensen et al., 2018). Of note, antibiotics can prevent hepatosteatosis induced by high-fructose diet, supporting a role for microbial products such as lipopolysaccharide in the portal circulation in this disease process as well (Bergheim et al., 2008). In conclusion, there are multiple mechanisms explaining how excessive fructose may induce metabolic syndrome.

과당이 포도당에 비해 상대적으로 높은 독성을 보이는 이유는 무엇일까요(그림 1)?

고용량 과당은 

문맥 순환계를 통해 GLUT2 및 GLUT5 운반체를 통해

간세포로 들어갑니다.

--> 과당을 많이 먹으면 문맥순환계

과당은 fructokinase에 의해

과당-1-인산으로 인산화됩니다(이 반응은 ATP를 소비합니다),

이후 aldolase B에 의해 대사되어

D-글리세랄데히드와 DHAP를 생성합니다(Lyssiotis and Cantley, 2013),

https://cancerandmetabolism.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40170-020-00222-9

비만과 대사증후군은 암과 밀접하게 연관되어 있으며, 이러한 질환들은 공통된 메커니즘을 공유할 수 있습니다. 최근에 과당은 비만과 대사증후군의 발병을 촉진하는 주요 요인으로 부상했습니다. 따라서 우리는 과당이 비만과 대사증후군이 암과 연관된 이유를 설명하는 메커니즘일 수 있다고 가정합니다. 임상 및 실험적 증거는 과당 섭취가 암 성장과 연관되어 있으며, 과당 운반체가 다양한 악성 종양에서 과발현된다는 것을 보여주었습니다. 흥미롭게도 과당 대사는 저산소 조건에서 촉진되며, 포도당 이용을 가속화하고 포도당과 달리 요산과 젖산과 같은 주요 부산물을 생성하는 등 독특한 효과를 나타냅니다. 과당은 워버그 효과를 촉진하여 미토콘드리아 호흡을 선택적으로 억제하고 산소 공급이 낮은 환경에서 전이 가능성을 높일 수 있는 유산화 과정을 증가시킵니다. 이 과정에서 요산은 TCA 회로를 억제하고 미토콘드리아 ROS를 통해 세포 증식을 자극하며 지방산 산화를 차단함으로써 암 발생을 촉진할 수 있습니다. 젖산은 지방 산화를 억제하고 종양 유전자 발현을 유도함으로써 암 성장에 기여할 수 있습니다. 과당 대사 과정이 글리코겐 경로를 직접 자극하는 능력은 산소 공급이 제한된 환경에서 생존하는 동물에게는 보호적 역할을 했을 수 있지만, 현대 사회에서 인간에게는 암 성장과 전이를 촉진하는 유해한 요인이 될 수 있습니다. 과당 대사 차단은 암 예방 및 치료를 위한 새로운 접근 방식이 될 수 있습니다.

따라서

포도당과 동일한 대사물을 생성합니다.

글루코키나아제는 GCK라고도 불려요. 

GCK는 혈당 농도에 따라 활성이 조절되며, 

특히 식사 후 혈당이 높아질 때 활발하게 작용하여 혈당을 안정적으로 유지하는 데 중요한 역할

KHK는 케토헥소키나아제의 약자. 과당을 분해하는 효소로, 과당 대사의 첫 번째 단계를 담당.

KHK는 과당을 과당-1-인산으로 전환시켜서, 우리 몸이 과당을 에너지로 사용

글루코키나아제는 혈당 농도에 따라 활성이 조절되지만, 

케토헥소키나아제는 그런 조절 없이 계속 과당을 분해.

이 때문에

과도한 과당 섭취는 리포제네시스(지방 생성)를 촉진하고,

간에 지방이 축적되는 지방간을 유발

그러나

글리코lysis의 첫 단계가 과도한 글루코스 이용을 억제하는 피드백 조절에 의해 조절되는 것과 달리,

과당 분해는 제한 없이 진행되어

과당 탄소를 글루코네오제네시스,

젖산 생산,

아세틸-CoA 합성,

그리고 결과적으로 지방생성에 무제한으로 이용할 수 있습니다(Lim et al., 2010).

해당 과정의 첫 단계는 글루코스를 포도당-6-인산으로 전환하는 것인데, 

이 과정은 효소에 의해 조절됩니다. 

세포 내에 포도당-6-인산이 많아지면, 

이 효소의 활성이 억제되어 더 이상의 글루코스 전환을 막게 돼요. 

이를 통해 세포는 필요한 만큼의 에너지만 생산하고, 과도한 글루코스 사용을 방지

알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 전 세계에서 가장 흔한 간 질환이며, 대사 증후군과 밀접하게 연관되어 있습니다. 이 질환의 유병률 변화는 서구식 식단에서 관찰된 과당 섭취 증가와 연관될 수 있습니다. NAFLD는 간 손상의 두 단계로 특징지어집니다: 간 내 지방 축적(간 지방증)과 염증 진행으로 인한 비알코올성 지방간염(NASH)으로의 진행(‘두 단계 이론’). 첫 번째 '타격'에서 과당의 간 내 대사는 de novo 지방 생성과 간 내 지방 축적, 장쇄 지방산의 미토콘드리아 β-산화 억제, 트리글리세라이드 형성 및 지방증, 간과 골격근의 인슐린 저항성, 고혈당을 촉진합니다. 두 번째 ‘타격’ 단계에서, 프럭토스의 5원환 푸라노스 고리의 분자적 불안정성으로 인해 프럭토스는 단백질 프럭토실화 및 활성산소종(ROS) 형성을 촉진합니다. 이는 간 항산화 물질에 의해 중화되어야 하지만, 많은 NASH 환자는 미량영양소 결핍으로 인해 ROS 합성을 방지할 충분한 항산화 능력을 갖추지 못해 괴사성 염증이 발생합니다. 우리는 과도한 식이 프럭토스 섭취가 NAFLD 및 대사 증후군의 발병에 기저할 수 있다고 가정합니다. 또한 NAFLD와 알코올성 지방간 질환이 동일한 병리학적 기전을 공유한다고 가정합니다.

핵심 포인트

• 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 대사 증후군과 흔히 연관됩니다
• NAFLD는 양성 형태(간 지방증)에서 더 심각한 형태(비알코올성 지방간염)로 진행될 수 있습니다
• 과당 섭취의 장기적 추세는 NAFLD와 대사증후군의 추세와 일치하며, 과당은 NAFLD와 대사증후군의 병리 기전에 관여합니다
• 간 과당 대사 과정은 에탄올과 유사하며, NAFLD와 알코올성 지방간 질환은 유사한 질환입니다

따라서

프럭토스는 특히 포화 지방산(Chiu et al., 2018)의 섭취와 결합될 때

고도로 지질생성적입니다.

간에서 프럭토키나제 C의 활성화는

ATP와 인산염의 일시적인 감소와 결합된 프럭토스-1-인산염의 생성을 유발합니다.

프럭토스-1-인산은

글루코키나제 조절 단백질을 알로스테릭으로 활성화시켜

글루코키나제가 핵에서 세포질로 이동하도록 유도하며,

이는 결국 글루코스 흡수와 글리코시스를 증가시킵니다(Choi et al., 2013).

인산염의 고갈은

아데노신 모노포스페이트(AMP) 데아미나제의 활성화로 인해

AMP를 이노신 모노포스페이트(IMP)로 전환시켜 

푸린 뉴클레오티드 회전을 유발함으로써

간염 유발 대사산물인 요산의 형성을 간접적으로 유발합니다.

요산은

미토콘드리아 산화 스트레스를 유발하여

 크렙스 회로 내 아코니타제-2의 억제를 초래해

시트르산 축적과 ATP 시트르산 리아제 및 지방산 합성효소의 활성화를 유발합니다(Lanaspa et al., 2012a).

이 경로는

임상적으로 중요할 수 있습니다.

왜냐하면

자닌산 산화효소 억제제인 알로푸리놀은 

요산 생성을 차단하여 과당에 의해 유발된 지방간을 감소시키기 때문입니다 (Lanaspa et al., 2012b). 

프럭토키나제 C에 의해 매개되는 ATP 고갈과 그에 따른 AMPK 활성화는

간세포에서 단백질 합성의 일시적 차단, 

산화 스트레스 유도, 및 미토콘드리아 기능 장애를 유발합니다 (Jensen et al., 2018).

과당은 

스테롤 조절 요소 결합 전사 인자 1 (SREBP-1c)과

탄수화물 반응 요소 결합 단백질 (ChREBP)의 활성화를 자극하여

각각 지방 생성과 글루코네오게네시스를 유발할 수 있습니다.

과당은

또한 밀접 결합의 손상으로 인해 소장 투과성을 증가시키며,

이 현상은 프럭토키나제 C 결핍 마우스에서는 관찰되지 않습니다 (Jensen et al., 2018).

참고로,

항생제는 고과당 식이로 유발된 간 지방증을 예방할 수 있으며,

이는 이 질환 과정에 간문맥 순환 내 미생물 제품(예: 리포폴리사카라이드)의 역할을 지지합니다(Bergheim et al., 2008).

결론적으로,

과도한 과당이 대사 증후군을 유발하는 메커니즘은 다양합니다.

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Figure 1. Fructose Metabolism in the Liver and Its Comparison with Glucose Metabolism

Fructose enters hepatocytes mainly through the transporter GLUT2, although other transporters may also be involved. Then, it is phosphorylated to fructose-1-phosphate by fructokinase in a reaction coupled to ATP and phosphate depletion, which indirectly causes the formation of uric acid. This metabolite contributes to the generation of a transient block in protein synthesis, mitochondrial dysfunction, inflammation, and oxidative stress. Fructose-1-phosphate activates (green lines) or inhibits (red lines) metabolic enzymes and is cleaved to generate D-glyceraldehyde and dihydroxyacetone phosphate (DHAP), which are then used for gluconeogenesis, lactate production, acetyl-CoA synthesis, and lipogenesis. Excessive lipogenesis causes hepatic steatosis and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). DHAP is also converted to methylglyoxal that contributes to the formation of advanced glycation end products (AGEs). Chronic fructose consumption also induces key transcription factors such as carbohydrate-responsive element-binding protein (ChREBP) and sterol-regulatory element-binding protein 1c (SREBP1c), further resulting in gluconeogenesis and lipogenesis, respectively. Glucose also enters hepatocytes via GLUT2 transport, but—in contrast to the unrestrained fructose catabolism—the first steps in glycolysis are under feedback regulation, inhibiting excessive glucose uptake and utilization, and limiting carbotoxicity (Hannou et al., 2018).

과당은

주로 GLUT2 운반체를 통해 간세포로 들어갑니다.

다른 운반체도 관여할 수 있습니다.

이후 과당은 fructokinase에 의해

ATP와 인산염 소모와 결합된 반응을 통해

과당-1-인산으로 인산화됩니다.

이 과정은 간접적으로 

요산 형성을 유발합니다.

이 대사산물은 

단백질 합성의 일시적 차단,

미토콘드리아 기능 장애,

염증, 산화 스트레스에 기여합니다.

과당-1-인산은 (녹색 선) 

대사 효소를 활성화하거나 (적색 선) 억제하며,

분해되어 D-글리세랄데히드와 디히드로시아세톤 인산 (DHAP)을 생성합니다.

이 물질들은 

글루코네오게네시스, 젖산 생산, 아세틸-CoA 합성, 및 지방생성에 사용됩니다.

과도한 지방생성은 

간 지방증과 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD)을 유발합니다.

DHAP는

또한 메틸글리옥살로 전환되어 고급 당화 최종산물(AGEs)의 형성에 기여합니다.

만성 과당 섭취는

탄수화물 반응 요소 결합 단백질(ChREBP)과

스테롤 조절 요소 결합 단백질 1c(SREBP1c)와 같은

주요 전사 인자를 유도하며,

각각 글루코네오게네시스와 지질생합성을 촉진합니다.

글루코스는 

GLUT2 운반체를 통해 간세포로 들어갑니다.

그러나

과당 분해와 달리 글루코스의 첫 번째 글리코lysis 단계는

피드백 조절에 의해 억제되어 과도한 글루코스 흡수와 이용을 방지하며,

탄수화물 독성을 제한합니다(Hannou et al., 2018).

Fructose may also function as an endogenous metabolite that mediates the toxicity of glucose. Aldose reductase converts glucose into sorbitol, which then can be metabolized by sorbitol dehydrogenase to fructose. Importantly, mice that are unable to generate fructose due to the knockout of aldose reductase, or to metabolize fructose due to the knockout of fructokinase (ketohexokinase [KHK]) are resistant to the negative impact of supplementing their drinking water with glucose (10%) with respect to increased energy uptake, body weight, visceral fat, hepatosteatosis, hyperinsulinemia, and hyperleptinemia (Lanaspa et al., 2013). Fructokinase-deficient mice are also protected against diabetic nephropathy (Lanaspa et al., 2014), ischemic acute kidney injury (Andres-Hernando et al., 2017), and high-salt induced renal aging (Roncal-Jimenez et al., 2016). Fructose may favor the development of cardiomyopathy in the context of pressure overload, when activation of hypoxia-inducible factor (HIF) induces the splicing factor SF3B1, thereby causing a switch from fructokinase isoform A to isoform C, the latter being endowed with much higher efficiency for driving fructose uptake and the hypertrophy of cardiomyocytes (Mirtschink et al., 2015). Of note, it appears that high-salt diet activates the aldose reductase/sorbitol dehydrogenase pathway in the hypothalamus and the liver, thus increasing endogenous fructose levels (Lanaspa et al., 2018). Fructokinase deficiency protects the mice against high salt-induced leptin resistance and hyperphagia that cause metabolic syndrome including fatty liver, transaminitis, insulin resistance, elevated blood pressure, and obesity (Lanaspa et al., 2018).

과당은

글루코스의 독성을 매개하는

내인성 대사산물로 기능할 수 있습니다.

알도스 환원효소는

글루코스를 소르비톨로 전환하며,

이는 소르비톨 탈수소효소에 의해 과당으로 대사될 수 있습니다.

중요하게도,

알도스 환원효소 결손으로 과당을 생성할 수 없는 마우스는 또는

프럭토키나제(케토헥소키나제 [KHK]) 결손으로

프럭토스를 대사할 수 없는 쥐는 음용수에 글루코스(10%)를 보충했을 때

에너지 섭취 증가, 체중, 내장 지방, 간 지방증, 고인슐린혈증, 고레프틴혈증에 대한

부정적 영향으로부터 저항성을 보입니다(Lanaspa et al., 2013).

프럭토키나아제 결핍 마우스는 또한 당뇨병성 신증 (Lanaspa et al., 2014), 허혈성 급성 신장 손상 (Andres-Hernando et al., 2017), 고염분 유발 신장 노화 (Roncal-Jimenez et al., 2016)로부터 보호됩니다. 과당은 압력 과부하 상황에서 심근병증의 발병을 촉진할 수 있습니다. 이는 저산소증 유도 인자(HIF)의 활성화가 스플라이싱 인자 SF3B1을 유도하여 과당키나제 이소형 A에서 C로 전환시키기 때문입니다. 후자는 과당 흡수 및 심근 세포 비대화를 촉진하는 효율이 훨씬 높은 특성을 가지고 있습니다(Mirtschink et al., 2015). 참고로, 고염분 식단은 뇌하수체와 간에서 알도스 환원효소/소르비톨 탈수소효소 경로를 활성화시켜 내인성 과당 수치를 증가시킵니다(Lanaspa et al., 2018). 프럭토키나아제 결핍은 고염분으로 인한 레プチ민 저항성과 과식증을 방지하여 지방간, 트랜스아미나제 상승, 인슐린 저항성, 혈압 상승, 비만 등을 포함한 대사 증후군을 예방합니다(Lanaspa et al., 2018).

Another potentially toxic monosaccharide is mannose, which is either absorbed following the digestion of mannose-containing polysaccharides and glycoproteins or can be generated as an endogenous metabolite from glucose. Mannose is phosphorylated by liver hexokinase to mannose-6-phosphate, converted by phosphomannose isomerase into fructose-6-phosphate, and then enters the glycolytic pathway or is converted to glucose-6-phosphate for gluconeogenesis. Circulating mannose levels do not undergo major fluctuations due to fasting or post-prandial fluctuations, yet they correlate well with BMI, insulin resistance, and the ability to predict the risk of several chronic diseases including type 2 diabetes, cardiovascular disease, and albuminuria (Lee et al., 2016, Mardinoglu et al., 2017). This increase in mannose levels may be linked to a reduction in the liver expression‎‎ of the mannose-consuming hexokinase 1 and 2 (Lee et al., 2016). Whether increases in mannose level then perturb protein glycosylation patterns or exert other yet-to-be-discovered toxic effects remains to be explored.

Administration of glucose-containing carbohydrates leads to an increase in postprandial glycemia, thus triggering the release of insulin by pancreatic islet β-cells, favoring glucose uptake by numerous cell types. When this reflex is stimulated by rapidly absorbable sugar (glucose, sucrose, corn syrup), it may “overshoot,” causing a dip in glycemia that stimulates appetite. Beyond these aspects, it is possible that carbohydrate-rich food leads to an additive response, as this has been suggested by neural imaging revealing the downregulation of dopamine 2 receptors in the midbrain of obese individuals (Carter et al., 2016, Volkow et al., 2008). It appears plausible, although remains to be confirmed, that artificial sweeteners have a similar effect either through a Pavlovian conditioning effect or through an action on sweet-taste receptors in the digestive system, thus ultimately causing hyperphagia and weight gain (Pepino, 2015). These findings may contribute to the explanation that ingestion of artificial sweeteners is epidemiologically linked to abdominal obesity (Chia et al., 2016).

또 다른 잠재적으로 독성 단당류는 

만노스로,

만노스를 함유한 다당류 및 글리코프로틴의 소화 후 흡수되거나

포도당으로부터 내인성 대사산물로 생성될 수 있습니다.

만노스는

간 헥소키나제에 의해 만노스-6-인산으로 인산화되며, 

이소머라제에 의해 프럭토스-6-인산으로 전환된 후

글리코lytic 경로로 진입하거나 

글루코네오제네시스를 위해 글루코스-6-인산으로 전환됩니다.

순환하는 만노스 수준은 금식이나 식후 변동으로 인해 큰 변동을 보이지 않지만, 

BMI, 인슐린 저항성, 제2형 당뇨병, 심혈관 질환, 알부민뇨증 등 여

러 만성 질환의 위험을 예측하는 능력과 잘 연관됩니다 (Lee et al., 2016, Mardinoglu et al., 2017).

이 만노스 농도의 증가는

간에서의 만노스 소비 효소인 헥소키나제 1과 2의 발현 감소와

연관될 수 있습니다(Lee et al., 2016). 

만노스 농도의 증가가 

단백질 당화 패턴을 방해하거나 아직 발견되지 않은 독성 효과를 유발하는지 여부는

추가 연구가 필요합니다.

포도당을 함유한 탄수화물의 투여는 

식후 혈당을 증가시켜 췌장 섬 β-세포에서 인슐린 분비를 유발하며,

이는 다양한 세포 유형의 포도당 흡수를 촉진합니다.

이 반사 작용이 빠르게 흡수되는

당분(포도당, 설탕, 옥수수 시럽)에 의해 자극될 경우,

혈당치가 급격히 상승한 후 급격히 하락하는 '과도 반응'이 발생할 수 있으며,

이는 식욕을 자극합니다.

이 외에도 탄수화물이 풍부한 식품이

추가적인 반응을 유발할 수 있다는 가능성이 제기되었습니다.

이는 비만 환자의 중뇌에서 도파민 2 수용체의 다운레귤레이션을 보여주는 신경 영상 연구(Carter et al., 2016, Volkow et al., 2008)에서 제시되었습니다. 이 가능성은 타당하지만 아직 확인되지 않았습니다. 인공 감미료는 파블로프 조건화 효과나 소화계 내 단맛 수용체에 작용하여 결국 과식과 체중 증가를 유발할 수 있습니다(Pepino, 2015). 이러한 발견은 인공 감미료 섭취가 역학적으로 복부 비만과 연관되어 있다는 설명에 기여할 수 있습니다(Chia et al., 2016).

Combating Carbotoxicity by Diets

There are several types of diet that curb carbs, for instance, the so-called low-carb diet, typically <20% of caloric intake (i.e., well below official recommendations) and the no-carb diet, which is mostly composed of animal source foods. One particular variant of diets designed to reduce carbotoxicity is based on the avoidance of food items with a high “glycemic index,” which measures the speed at which glycemia ramps up post-ingestion, creating a divide between fast-digesting simple carbohydrates causing a rapid increase in blood glucose and slower-digesting complex carbohydrates, such as whole grains, causing a slower raise in glucose levels (Jenkins et al., 1981). This latter concept is still the basis of nutritional recommendations for the management of diabetes, although low-carb regimens might eventually take over.

Below a certain threshold, a scarcity in carbohydrates, together with limited protein supply, causes ketogenesis, converting dietary fat and body fat into ketone bodies that are used to fuel organs that do not oxidize fatty acids for energy, especially the brain (Figure 2). Ketogenesis is coupled to decreases in plasma insulin and insulin growth factor-1 (IGF1), increased glucagon, hepatic glycogenesis and gluconeogenesis, lipolysis of adipose tissue, a rise in free fatty acids, enhanced β-oxidation, generation of acetyl-CoA, and a consequent increase in circulating ketone bodies (Brown-Borg, 2017). Some organs and parts of the brain still require glucose, which can be produced from protein, namely, from glucogenic amino acids (all natural amino acids except leucine and lysine), and from glycerol obtained by the breakdown of triglycerides. A ketogenic diet is composed of few carbohydrates (<30–40 g/day corresponding to ∼5% of energy), high fat (>60% of energy), and adequate protein. Ketone bodies (in particular β-hydroxybutyrate) have broad effects explained by their capacity to suppress class I histone deacetylases, thus affecting epigenetic regulation (Tognini et al., 2017), to inhibit the NLRP3 inflammasome, thus aborting the production of interleukin-1β (Youm et al., 2015), to activate G protein-coupled receptors (Offermanns, 2017), and to induce covalent histone modifications (lysine β-hydroxybutyrylation of H3K9) associated with starvation response genes (Xie et al., 2016). Ketone bodies may also alter the metabolism of neurotransmitters such as glutamate and gamma-amino butyric acid (GABA), improve mitochondrial function, decrease oxidative stress, and activate the peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) and AMPK pathways (Newman et al., 2017, Roberts et al., 2017).

탄수화물 독성(Carbotoxicity) 극복을 위한 식이요법

탄수화물 섭취를 제한하는 식이요법에는

여러 종류가 있습니다.

예를 들어,

탄수화물 섭취량이 칼로리 섭취량의 20% 미만(즉, 공식 권장량보다 훨씬 낮은 수준)인

저탄수화물 식이요법과

주로 동물성 식품으로 구성된 무탄수화물 식이요법이 있습니다.

탄수화물 독성을 줄이기 위해 설계된 식이요법의 한 변형은

'혈당 지수'가 높은 식품을 피하는 것을 기반으로 합니다.

혈당 지수는

섭취 후 혈당 수치가 상승하는 속도를 측정하며,

이는 빠른 소화되는 단순 탄수화물이 혈당을 급격히 증가시키는 것과,

전체 곡물과 같은 느리게 소화되는 복합 탄수화물이 혈당 수치를 천천히 증가시키는 것을 구분합니다(Jenkins et al., 1981).

이 후자의 개념은

여전히 당뇨병 관리 위한 영양 권장 사항의 기반이 되고 있지만,

저탄수화물 식단이 결국 주류를 차지할 수 있습니다.

일정 임계값 이하에서

탄수화물 부족과 단백질 공급 제한은 케토제네시스를 유발합니다.

이는 식이 지방과 체지방을 케톤체로 전환하여

지방산을 에너지로 산화하지 않는 장기(특히 뇌)에 에너지를 공급합니다(그림 2).

케톤 생성은

혈장 인슐린과 인슐린 성장 인자-1(IGF1)의 감소,

글루카곤 증가,

간 글리코겐 합성 및 글루코네오게네시스,

지방 조직의 리포리시스,

자유 지방산 증가,

베타 산화 강화,

아세틸-CoA 생성, 그리고

순환 케톤체 증가와 연관됩니다(Brown-Borg, 2017).

일부 장기 및 뇌의 일부는

여전히 포도당이 필요하며,

이는 단백질에서 생성될 수 있습니다.

특히

글루코겐성 아미노산(글루신과 라이신을 제외한 모든 자연 아미노산)과

트리글리세라이드의 분해로 얻어진 글리세롤에서 생성됩니다.

케톤 생성 식이요법은

탄수화물 함량이 낮(<30–40g/일, 에너지의 약 5%에 해당),

지방 함량이 높(에너지의 60% 이상),

단백질 함량이 적절합니다.

케톤체(특히 β-하이드록시부티레이트)는 다음과 같은 광범위한 효과를 나타냅니다:

1형 히스톤 디아세틸레이즈(HDAC) 억제를 통해

에피게노믹 조절에 영향을 미치며(Tognini et al., 2017),

NLRP3 염증체 억제를 통해 인터루킨-1β 생산을 차단하며(Youm et al., 2015),

G 단백질 결합 수용체(GPR)를 활성화(Offermanns, 2017)하며,

굶주림 반응 유전자와 연관된 히스톤의 공액 변형(H3K9의 라이신 β-하이드록시부티릴화)을 유도합니다(Xie et al., 2016).

케톤체는 또한

신경전달물질인 글루타메이트와 감마-아미노 부티르산(GABA)의 대사 과정을 변화시키고,

미토콘드리아 기능을 개선하며,

산화 스트레스를 감소시키며,

페록시좀 증식 활성화 수용체(PPAR)와 AMPK 경로를 활성화합니다(Newman et al., 2017, Roberts et al., 2017).

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Figure 2. Ketogenesis and Effects of Ketogenic Diets

High-fat and low-carbohydrate diets cause ketogenesis and convert dietary fat and body fat into ketone bodies, such as acetoacetate and β-hydroxybutyrate. Chronic ketosis is coupled to an increase in uncoupling proteins (UCPs) and mitochondrial activity, a decrease in histone deacetylases, reduction of insulin, IGF-1, and mTORC1 signaling, inhibition of NLRP3 inflammasome, and impairment of neuronal excitability. As a consequence, ketogenic diets are associated with a number of positive effects on human health including protection against oxidative stress, beneficial epigenetic and endocrine changes, reduced inflammation, increased autophagy, antitumor activities, and neuroprotection.

Oral administration of β-hydroxybutyrate is sufficient to reduce visceral fat mass and to reduce the LDL/HDL ratio in rats (Caminhotto et al., 2017), suggesting that this ketone body has beneficial effects on its own. Intraperitoneal injection of β-hydroxybutyrate also has anticonvulsant effects on kainate-induced epilepsy in rats (Si et al., 2017). Indeed, a ketogenic diet is used for the treatment of children with intractable epilepsy, as well as for the treatment of glucose transporter 1 deficiency syndrome (GLUT1-DS, IMIM 606777) without any major side effects (apart from a reduction in growth) reported (Heussinger et al., 2017).

그림 2. 케토제네시스 및 케토제닉 다이어트의 효과

고지방 저탄수화물 다이어트는

케토제네시스를 유발하고 식이 지방과 체지방을

케톤체(예: 아세토아세테이트 및 β-하이드록시부티레이트)로 전환합니다.

만성 케토시스는

분리 단백질 (UCPs)과 미토콘드리아 활동의 증가,

히스톤 탈아세틸화 효소의 감소,

인슐린, IGF-1 및 mTORC1 신호전달의 감소,

NLRP3 염증체의 억제,

신경 세포의 흥분성 저하와 연관되어 있습니다.

그 결과,

케톤 생성 식단은

산화 스트레스 방지,

유익한 후성 유전학적 및 내분비 변화,

염증 감소,

자가포식 증가,

항종양 활동 및 신경 보호를 비롯한 인간의 건강에 여러 가지 긍정적인 영향을 미칩니다.

경구 투여된 β-하이드록시부티레이트는

쥐에서 내장 지방량을 감소시키고

LDL/HDL 비율을 감소시키는 것으로 나타났습니다(Caminhotto et al., 2017),

이는 이 케톤체가

자체적으로 유익한 효과를 가질 수 있음을 시사합니다.

복강 내 주사된 β-하이드록시부티레이트는

쥐에서 카이나이트 유발 간질에 대한 항경련 효과를 나타냈습니다(Si et al., 2017).

실제로, 케토제닉 다이어트는

치료가 어려운 간질(intractable epilepsy)을 앓는 어린이의 치료에 사용되며,

글루코스 운반체 1 결핍 증후군(GLUT1-DS, IMIM 606777)의 치료에도 사용됩니다.

이 경우 주요 부작용(성장 감소 제외)은 보고되지 않았습니다(Heussinger et al., 2017).

These findings support the contention that low-carb diets including ketogenic diets are safe and compatible with long-term health. Indeed, in mice, a constant ketogenic diet or periodic cycles thereof on alternate weeks increase the median lifespan and improves the health span, while avoiding age-associated memory decline (Newman et al., 2017, Roberts et al., 2017). The molecular mechanism through which these positive effects are obtained are still largely obscure. Interestingly, feeding mice a ketogenic diet inhibits MTORC1 activity in the liver (Roberts et al., 2017) and in the small bowel mucosa (Wang et al., 2017), which might lead to autophagy induction in the intestine, knowing that this is important for longevity in model organisms (Gelino et al., 2016). Ketogenic diet also induces autophagy in the hippocampus (Wang et al., 2018), increases energy expenditure and respiratory exchange rates, and improves blood lipid profiles in several distinct mouse strains (Barrington et al., 2018).

Clinical tests suggest that overweight adults with type 2 diabetes respond better to low-carbohydrate ketogenic diets than to moderate carbohydrate, caloric restricted diet with respect to HbA1c, weight loss, and reduced medication (Sainsbury et al., 2018, Saslow et al., 2017). Patients with NAFLD respond well to a carbohydrate-restricted, protein-rich diet that reportedly decreases hepatic de novo lipogenesis, increases mitochondrial β-oxidation leading to ketogenesis, and provokes a rise in folate-producing Streptococci within the gut, correlating with higher serum folate concentrations (Mardinoglu et al., 2018).

Altogether, the aforementioned examples underscore that carb-low diets, in particular ketogenic diets, are safe and can be used to prevent or reverse a variety of pathological states. Importantly, there is anecdotic evidence indicating that abandoning the ketogenic diet may have immediate negative consequences such as relapse from epileptic seizures (Elia et al., 2017) or migraine (Di Lorenzo et al., 2018), illustrating specific cases of acute, disease-related carbotoxicity.

As discussed above, carbotoxicity may be linked to increased production of AGEs. One of the sources of AGE is the ingestion of food containing AGEs generated by exposure to high temperature. In randomized trials, restriction of AGEs (by low-temperature cooking protocols) reduced cholesterol, HDL, and CRP levels in prediabetic patients (Di Pino et al., 2016) and ameliorated insulin resistance in obese people with metabolic syndrome (Vlassara et al., 2016). It is also possible to reduce the absorption of AGEs by means of agents such as sevelamer, which was originally designed and Food and Drug Administration (FDA)-approved for absorbing phosphate in the gut (Yubero-Serrano et al., 2015).

이러한 결과는

저탄수화물 식이요법(케톤 생성 식이요법 포함)이

장기적인 건강과 호환되며 안전하다는 주장을 뒷받침합니다.

실제로 쥐에서 지속적인 케톤 생성 식이요법 또는

격주 주기로 반복된 케톤 생성 식이요법은 중간 수명을 연장하고

건강 수명을 개선하며,

연령 관련 기억력 저하를 방지합니다(Newman et al., 2017, Roberts et al., 2017).

이러한

긍정적 효과의 분자적 메커니즘은

여전히 대부분 명확하지 않습니다.

흥미롭게도, 쥐에게 케톤 생성 식단을 먹이면

간 (Roberts et al., 2017)과 소장 점막 (Wang et al., 2017)에서

MTORC1의 활동이 억제되어,

모델 유기체의 장수에서 중요한 역할을 하는 장에서 자가포식이 유도될 수 있습니다 (Gelino et al., 2016).

케톤 생성 식단은

또한 해마에서 자가포식을 유도하고 (Wang et al., 2018),

에너지 소비와 호흡 교환 비율을 증가시키며,

여러 가지 뚜렷한 마우스 계통에서 혈중 지질 프로필을 개선합니다 (Barrington et al., 2018).

임상 시험 결과,

제2형 당뇨병을 가진 과체중 성인은 중등도 탄수화물 제한 칼로리 제한 식이요법보다

저탄수화물 케토제닉 식이요법에 대해

 HbA1c, 체중 감소, 약물 사용 감소 측면에서

더 좋은 반응을 보였습니다(Sainsbury et al., 2018, Saslow et al., 2017).

주요 결과•탄수화물 제한 식단은 3–6개월 동안 HbA1c 수치를 더 크게 감소시킵니다.•이 효과는 주로 탄수화물 함량이 낮은 식단(총 에너지의 26% 미만)에 의해 주도됩니다.•두 식단 모두 장기적(12–24개월)으로 효과 감소가 관찰되었습니다.초록영양 치료는 당뇨병 관리의 핵심 요소로 간주되지만, 식단의 이상적인 Macronutrient 구성에 대한 증거는 여전히 불확실합니다. 당뇨병 환자의 혈당 조절에 대한 탄수화물 제한 식이요법(총 에너지의 45% 이하)과 고탄수화물 식이요법(총 에너지의 45% 초과)의 효과를 평가하기 위해 체계적 문헌 고찰과 메타분석이 수행되었습니다. 1980년 1월부터 2016년 8월까지 발표된 논문을 대상으로 6개 데이터베이스를 검색했습니다. 주요 결과 지표는 그룹 간 HbA1c 변화의 차이였습니다. 개별 효과 크기를 표준화하고 무작위 효과 모델을 사용하여 메타분석을 수행해 통합 효과 크기를 계산했습니다. 2,412명의 참가자를 포함한 25개의 무작위 대조 시험(RCT)이 포함되었습니다. 탄수화물 제한 식이요법, 특히 탄수화물을 총 에너지의 26% 미만으로 제한한 식이요법은 3개월(WMD −0.47%, 95% CI: −0.71, −0.23) 및 6개월(WMD −0.36%, 95% CI: −0.62, −0.09)에서 더 큰 감소를 보였으며, 12개월 또는 24개월 시점에서는 유의미한 차이가 없었습니다. 중간 제한(총 에너지의 26–45%)과 고탄수화물 식이요법 사이에는 모든 시점에서 차이가 없었습니다. 증거의 품질에 대한 문제점이 있지만, 이 검토는 탄수화물 제한 식이요법이 당뇨병을 앓고 있는 사람들에게 개인별 관리 계획의 일환으로 제공될 수 있음을 시사합니다.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5865541/

당뇨병이나 당뇨병 전단계의 관리에서 식이 요법은 중요하지만, 최적의 식이 요법에 대한 불확실성이 존재합니다. 우리는 당화혈색소(HbA1c)가 6.0% 초과이고 체질량 지수(BMI)가 25 초과인 성인(n = 34)을 매우 저탄수화물 케토제닉(LCK) 식이요법(n = 16) 또는 중간 탄수화물, 칼로리 제한, 저지방(MCCR) 식이요법(n = 18)으로 무작위 배정했습니다. 모든 참가자는 신체 활동, 충분한 수면, 긍정적 감정과 마음챙김 식사에 기반한 행동 준수 전략을 실천하도록 권장되었습니다. 12개월 후, LCK 그룹의 참가자는 MCCR 그룹에 비해 HbA1c 수치 감소가 더 컸습니다(기초 시점 추정 평균 변화량(EMM) 6.6%, 12개월 후 6.1% vs. MCCR 그룹 EMM 6.9%, 12개월 후 6.7%), p = 0.007. LCK 그룹 참가자는 MCCR 그룹 참가자보다 체중 감량이 더 컸습니다(기초 시점 EMM = 99.9kg, 12개월 후 EMM = 92.0kg vs. MCCR 그룹: 기초 시점 EMM = 97.5kg, 12개월 후 EMM = 95.8kg), p < 0.001. LCK 그룹 참가자는 당뇨병 관련 약물 사용 감소가 더 컸습니다. 기저치에서 설포닐우레아 또는 디펩티딜펩티다제-4 억제제를 복용하던 참가자 중 LCK 그룹에서는 6/10이 해당 약물을 중단한 반면, MCCR 그룹에서는 0/6이 중단했습니다 (p = 0.005). 12개월 임상시험에서 혈색소 A1c와 체중이 높은 성인 중 LCK 식이요법을 받은 그룹은 MCCR 식이요법을 받은 그룹보다 혈색소 A1c 감소가 더 크고, 체중 감량이 더 많았으며, 약물 사용 감소도 더 컸습니다.

NAFLD 환자는

탄수화물 제한, 단백질 풍부한 식단에 잘 반응하며,

이는 간 내 신규 지방 생성을 감소시키고

미토콘드리아 β-산화를 증가시켜 케토제네시스를 유도하며,

장 내 엽산 생성 Streptococci의 증가를 유발하여

혈청 엽산 농도 증가와 관련이 있습니다(Mardinoglu et al., 2018).

위에서 언급된 사례들은

탄수화물 저감 식이요법,

특히 케토제닉 식이요법이 안전하며

다양한 병리적 상태의 예방 또는 역전에 사용될 수 있음을 강조합니다.

중요하게도,

케토제닉 식단을 중단하는 것이 

간질 발작(Elia et al., 2017)이나 편두통(Di Lorenzo et al., 2018)의 재발과 같은

즉각적인 부정적 영향을 초래할 수 있다는 경험적 증거가 있습니다.

이는 특정 사례에서

급성 질환 관련 탄수화물 독성(carbotoxicity)을 보여줍니다.

위에서 논의된 바와 같이,

탄수화물 독성은

AGE(Advanced Glycation End-products)의 증가와 연관될 수 있습니다.

AGEs의 주요 원천 중 하나는

고온에 노출되어 생성된 AGEs를 함유한 식품의 섭취입니다.

무작위 대조 연구에서 AGEs 제한(저온 조리 프로토콜을 통해)은

전당뇨 환자에서 콜레스테롤, HDL, CRP 수치를 감소시켰으며(Di Pino et al., 2016),

대사 증후군을 가진 비만 환자에서 인슐린 저항성을 개선했습니다(Vlassara et al., 2016).

AGE의 흡수를 줄이기 위해 sevelamer와 같은 약물을 사용할 수 있습니다.

이 약물은 원래 장 내 인산염 흡수를 위해 설계되고 식품의약국(FDA)에서 승인된 약물입니다(Yubero-Serrano et al., 2015).

Pharmacological Strategies for Reducing Carbotoxicity

There are several strategies to reduce carbotoxicity that are based on the administration of pharmacological agents rather than on the simple avoidance of excessive carbohydrate ingestion (Figure 3).

탄수화물 독성 감소 위한 약리학적 전략

탄수화물 독성을 감소시키는 전략은

과도한 탄수화물 섭취를 단순히 피하는 것보다는

약리학적 제제의 투여에 기반을 두고 있습니다(그림 3).

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Figure 3. Pharmacological Targets for Counteracting Carbotoxicity

Shown are agents that inhibit sugar (re)absorption in the gut and kidney, agents that affect the conversion of glucose into fructose, as well as agents that affect glucose metabolism. A detailed discussion of these pathways is provided in the text.

Acarbose intake reduces intestinal absorption of glucose by inhibiting the release of α-glucosidase, an enzyme responsible of the breakdown of glucose from complex carbohydrates. Chronic acarbose administration prolongs the lifespan of mice (Harrison et al., 2014). Importantly, the clinical efficiency of acarbose has been related to shifts in the microbiome induced by the agent (Gu et al., 2017). Of note, leguminous plants contain natural inhibitors of α-glucosidase and α-amylase (Brewer et al., 2016), potentially paving the way for the isolation and development of other inhibitors of carbohydrate absorption.

Gliflozins, which are inhibitors of sodium/glucose cotransporter 2 (SGLT2), prevent the recovery of glucose from the glomerular filtrate, thus causing urinary glucose excretion. SGLT2 inhibitors, such as dapagliflozin, also have antihypertensive effects and reduce cardiovascular morbidity and mortality in type 2 diabetes patients compared with use of other glucose-lowering drugs (Birkeland et al., 2017, Zinman et al., 2015).

그림 3. 약리학적 표적 탄수화물 독성 억제를 위한

장 및 신장에서 당의 (재)흡수를 억제하는 약물, 포도당을 과당으로 전환하는 과정을 영향을 미치는 약물, 그리고 포도당 대사 과정을 영향을 미치는 약물이 표시되어 있습니다. 이러한 경로에 대한 자세한 논의는 본문에서 제공됩니다.

아카보스 섭취는 복잡한 탄수화물에서 포도당 분해에 관여하는 효소인 α-글루코시다제의 분비를 억제함으로써 포도당의 장 흡수를 감소시킵니다. 아카보스의 장기 투여는 쥐의 수명을 연장시킵니다(Harrison et al., 2014). 중요하게도, 아카보스의 임상적 효능은 해당 약물이 유발하는 미생물군집 변화와 관련이 있습니다(Gu et al., 2017). 참고로, 콩과 식물에는 α-글루코시다제와 α-아밀라아제의 천연 억제제가 함유되어 있습니다(Brewer et al., 2016), 이는 탄수화물 흡수 억제제의 분리 및 개발을 위한 길을 열 수 있습니다.

Gliflozins는 나트륨/글루코스 코트랜스포터 2(SGLT2) 억제제로, 신장 사구체 여과액에서 글루코스의 재흡수를 방지하여 요로 글루코스 배설을 유발합니다. SGLT2 억제제인 dapagliflozin은 항고혈압 효과를 나타내며, 다른 혈당 강하제와 비교할 때 제2형 당뇨병 환자의 심혈관 질환 발생률과 사망률을 감소시킵니다(Birkeland et al., 2017, Zinman et al., 2015).

D-glucosamine, an inhibitor of glycolysis, is marketed as an over-the-counter food supplement for the treatment of osteoarthritis, with little if any evidence supporting its efficacy. Supplementation of aging C57BL/6 mice with D-glucosamine mediated lifespan extension correlating with an induction of mitochondrial biogenesis as well as lowered blood glucose levels (Weimer et al., 2014). Moreover, D-glucosamine use is associated with reduced mortality in an observational population study (Bell et al., 2012) and reduced the levels of CRP in a randomized clinical study (Navarro et al., 2015).

The mitochondrial isoform of GPDH is competitively inhibited by metformin, an antidiabetic agent with prominent antiaging effects. GPDH catalyzes the conversion of glycerol 3-phosphate into DHAP, meaning that inhibition of GPDH blocks hepatic gluconeogenesis. Indeed, knockout of GPDH in mice or knockdown of hepatic GPDH in rats phenocopies the salutary effects of metformin on glucose metabolism in vivo (Madiraju et al., 2014). It is tempting to speculate that metformin inhibits the accumulation of AGEs due to its capacity to inhibit GPDH and hence to deplete DHAP as well as methylglyoxal, an effect that has been observed in diabetic patients (Beisswenger et al., 1999). However, metformin has also been shown to increase the expression‎‎ and activity of the enzyme that detoxifies methylglyoxal, which is glyoxalase 1 (Glo1) (Kender et al., 2014). Moreover, the mode of action of metformin is still a matter of debate, and there are alternative hypotheses on its pharmacological targets including the gut microbiota (Gupta et al., 2016).

Fructokinase inhibition might constitute yet another strategy to reduce the toxicity of exogenous or endogenous, glucose-derived fructose (Ishimoto et al., 2013). Thus, luteolin, 3′,4′,5,7-tetrahydroxyflavone, a common flavonoid that exists in many types of plants, mediates nephroprotective effects in a model of ischemic acute kidney injury, phenocopying the effect of the fructokinase knockout (Andres-Hernando et al., 2017). However, it is unknown whether this mode of action explains the capacity of luteolin to retard age-associated neuroinflammation and memory loss in mice (Jang et al., 2010).

D-글루코사민은 글리코lysis 억제제로,

골관절염 치료를 위한 일반 의약품으로 판매되고 있지만,

그 효능을 뒷받침하는 증거는 거의 없습니다.

노화한 C57BL/6 쥐에 D-글루코사민을 보충한 결과,

미토콘드리아 생합성 유도 및 혈당 수치 감소와 연관된 수

명 연장 효과가 관찰되었습니다(Weimer et al., 2014).

또한, D-글루코사민 사용은 관찰 연구에서 사망률 감소와 연관되었으며(Bell et al., 2012), 무작위 임상 연구에서 CRP 수치를 감소시켰습니다(Navarro et al., 2015). 미토콘드리아 이소형 GPDH는 항당뇨제이자 강력한 항노화 효과를 가진 메트포르민에 의해 경쟁적으로 억제됩니다.

GPDH는 글리세롤 3-인산염을 DHAP로 전환하는 반응을 촉매하며, 이는 GPDH 억제가 간 글루코네오게네시스를 차단함을 의미합니다. 실제로, 쥐에서 GPDH를 유전자 결손시킨 경우 또는 쥐에서 간 GPDH를 발현 억제시킨 경우, 메트포르민이 글루코스 대사에 미치는 유익한 효과를 in vivo에서 재현합니다 (Madiraju et al., 2014). 메트포르민이 GPDH를 억제함으로써 DHAP 및 메틸글리옥살의 고갈을 유발하여 AGEs의 축적을 억제한다는 추측이 가능합니다. 이 효과는 당뇨병 환자에서 관찰되었습니다(Beisswenger et al., 1999). 그러나 메트포르민은 메틸글리옥살을 해독하는 효소인 글리옥살라제 1(Glo1)의 발현과 활성을 증가시킨다는 것이 밝혀졌습니다(Kender et al., 2014). 또한 메트포르민의 작용 메커니즘은 여전히 논쟁의 대상이며, 장 미생물군집을 포함한 대체 약리학적 표적에 대한 가설이 제시되고 있습니다(Gupta et al., 2016).

프럭토키나제 억제는

외인성 또는 내인성 포도당 유래 프럭토스의 독성을 감소시키는

또 다른 전략이 될 수 있습니다(Ishimoto et al., 2013).

따라서,

루테올린(3′,4′,5,7-테트라하이드록시플라본)은

다양한 식물에서 발견되는 일반적인 플라보노이드로,

허혈성 급성 신장 손상 모델에서 신장 보호 효과를 매개하며,

프럭토키나제 결손의 효과를 모방합니다(Andres-Hernando et al., 2017).

그러나

이 작용 메커니즘이 루테올린이 쥐에서 연령 관련 신경염증과 기억력 저하를 지연시키는 능력을

설명하는지 여부는 알려지지 않았습니다(Jang et al., 2010).

Concluding Remarks and Outlook

The findings summarized here indicate that carbotoxicity is a major driver of obesity and its comorbidities, calling for policies that reduce the excessive ingestion of refined carbohydrates and added sugar. There are a number of questions that must be addressed at the experimental and clinical levels before a general recommendation to reduce the ingestion of digestible sugars and polysaccharides beyond a precise threshold can be accurately proposed.

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All these questions need to be addressed by modern molecularly oriented and standardized scientific methods (rather than observational studies reporting correlations) before firm recommendations can be provided for the nutritional management of healthy individuals and patients facing the challenges of avoiding and reversing disease, respectively.

결론 및 전망

여기서 요약된 결과는 탄수화물 독성이 비만과 그 동반 질환의 주요 원인임을 보여주며, 정제된 탄수화물과 추가 당분의 과도한 섭취를 줄이는 정책이 필요함을 강조합니다. 소화 가능한 당분과 다당류의 섭취를 특정 임계값 이하로 줄이는 일반적인 권장 사항을 정확히 제안하기 전에 실험적 및 임상적 수준에서 해결해야 할 여러 질문이 있습니다.

• •다양한 연령층에서 건강 효과를 최적화하기 위해 필요한 영양소 비율은 얼마인가? 예를 들어, 칼로리 제한이 건강과 수명을 연장한다는 증거가 있지만, 이는 생애 후반에 적용될 경우 이러한 유익한 효과를 상실합니다 (Longo and Panda, 2016). 식이 글루코스(dietary glucose)의 추가 공급은 가속화된 노화 현상을 보이는 텔로머라제 결핍 마우스의 조기 사망을 지연시킬 수 있습니다(Missios et al., 2014). 따라서 젊은 성인, 중년 성인, 노인 성인에 따라 탄수화물, 지방, 단백질의 비율이 다를 수 있습니다.
• •중요하게도, 식이 전체 양과 구성(대영양소 비율)의 변동이 서로 다른 순계 마우스 품종의 수명에 차이를 일으킬 수 있다는 보고가 있습니다(Solon-Biet et al., 2015). 이는 특정 식단이 한 품종의 수명을 단축시키지만 다른 품종의 수명을 연장할 수 있음을 의미합니다. 이는 식이 권장 사항이 각 개인에 맞게 '개인화'되어야 할 가능성을 시사합니다.
• •유전적 차이는 식이 개입에 대한 반응에 영향을 미칠 수 있지만, 장내 미생물군집의 변이가 탄수화물 섭취에 대한 개인별 반응에 주요 역할을 한다는 증거도 있습니다(Zeevi et al., 2015). 개인 맞춤형 영양 개입을 안내하기 위해 호스트 특이적 또는 미생물군집 관련 바이오마커를 식별하는 것이 시급합니다.
• •특정 질병 상태는 탄수화물의 긴급한 필요성에 영향을 미칠 수 있습니다. 예를 들어, 바이러스 및 세균 감염은 외부 포도당 공급에 의해 선천성 면역 반응이 차등적으로 영향을 받는 것으로 나타났습니다(Wang et al., 2016). 단백질(탄수화물은 아니지만) 제한은 화학 요법 맥락에서 쥐의 항암 면역 반응을 자극합니다(Rubio-Patino et al., 2018). 따라서 각 면역 세포 하위 유형이 대사적 요구가 다르다는 점을 고려할 때, 식이 신호가 면역 대사(immunometabolism)에 유리한 방식으로 영향을 미칠 수 있는지에 대한 질문이 제기됩니다(Bantug et al., 2018).
• •특정 도전을 겪는 건강한 성인에게 필요한 식이 설계의 구체적인 요구 사항은 아직 해결되지 않았습니다. 단기적인 근육 활동의 필요성은 탄수화물 섭취로 자극될 수 있지만, 내구력 스포츠를 하는 운동 선수의 장기적인 준비에 케토제닉 식단이 산화적 인산화를 증가시켜 이점을 제공할 수 있는지 여부는 여전히 논쟁의 대상입니다(McSwiney et al., 2018). 同様に, 단기적(예: 시험 중) 또는 장기적(예: 과학적 창의성)으로 지적 성능을 최적화하는 탄수화물의 비율이 알려져 있습니다. 수술적 개입을 위한 최상의 영양 준비는 또 다른 예시입니다.

이러한 모든 질문은 건강한 개인과 질병을 예방하거나 역전시키는 데 직면한 환자의 영양 관리에 대한 확고한 권장 사항을 제공하기 전에 현대적인 분자 중심적이고 표준화된 과학적 방법(관찰 연구가 보고하는 상관관계가 아닌)을 통해 해결되어야 합니다.

Acknowledgments

G.K. is supported by the Ligue contre le Cancer, Agence National de la Recherche (ANR), Cancéropôle Ile-de-France, Chancelerie des universités de Paris (Legs Poix), a donation by Elior, the European Commission (ArtForce), European Research Area Network on Cardiovascular Diseases (ERA-CVD, MINOTAUR), Fondation Carrefour, Institut National du Cancer (INCa), Inserm (HTE), LeDucq Foundation, the LabEx Immuno-Oncology, the RHU Torino Lumière, the Seerave Foundation, the SIRICs SOCRATE, and CARPEM. C.L.-O. is supported by grants from European Research Council (DeAge), Ministerio de Economía y Competitividad, Instituto de Salud Carlos III (Ciberonc), and Progeria Research Foundation. F.M. is grateful to the Austrian Science Fund FWF (Austria; P23490-B20, P29262, P24381, P29203, and P27893) and DKplus Metabolic and Cardiovascular Diseases (W1226), as well as to Bundesministerium für Wissenschaft, Forschung und Wirtschaft, and the Karl-Franzens University for grants “Unkonventionelle Forschung” and “flysleep.” We acknowledge support from NAWI Graz and the BioTechMed-Graz flagship project “EPIAge.” R.d.C. is funded by the Intramural Research Program of the National Institute on Aging, NIH.

References

1. Andres-Hernando et al., 2017
2. Bantug et al., 2018
3. Barrington et al., 2018
4. Beisswenger et al., 1999
5. Bell et al., 2012