Re: 지질대사, Lipotoxicity 지질독성 2021

[문형철]

Mol Cell

. Author manuscript; available in PMC: 2022 Sep 16.

Published in final edited form as: Mol Cell. 2021 Sep 16;81(18):3708–3730. doi: 10.1016/j.molcel.2021.08.027

Lipid metabolism in sickness and in health: emerging regulators of lipotoxicity

Haejin Yoon 1,2,*, Jillian L Shaw 4,*, Marcia C Haigis 1,2,+, Anna Greka 3,4,+

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PMCID: PMC8620413  NIHMSID: NIHMS1739632  PMID: 34547235

The publisher's version of this article is available at Mol Cell

Summary

Lipids play crucial roles in signal transduction, contribute to the structural integrity of cellular membranes, and regulate energy metabolism. Questions remain as to which lipid species maintain metabolic homeostasis and which disrupt essential cellular functions leading to metabolic disorders. Here we discuss recent advances in understanding lipid metabolism with a focus on catabolism, synthesis, and signaling. Technical advances including functional genomics, metabolomics, lipidomics, lipid-protein interaction maps, and advances in mass spectrometry have uncovered new ways to prioritize molecular mechanisms mediating lipid function. By reviewing what is known about the distinct effects of specific lipid species in physiological pathways, we provide a framework for understanding newly identified targets regulating lipid homeostasis with implications for ameliorating metabolic diseases.

요약

지질은

신호 전달에 중요한 역할을 하며,

세포막의 구조적 안정성을 유지하고

에너지 대사 조절에 기여합니다.

어떤 지질 종이 대사 균형을 유지하는지,

어떤 지질이 필수적인 세포 기능을 방해하여 대사 장애를 유발하는지에 대한

질문이 남아 있습니다.

본 논문에서는

지질 대사 이해의 최근 진전을 논의하며,

특히 분해, 합성, 신호 전달에 초점을 맞춥니다.

기능적 유전체학, 대사체학, 지질체학, 지질-단백질 상호작용 지도, 질량 분석 기술의 발전은

지질 기능 조절에 관여하는 분자 메커니즘을 우선순위화하는 새로운 방법을 밝혀냈습니다.

functional genomics, metabolomics, lipidomics, lipid-protein interaction maps, and advances in mass spectrometry have uncovered new ways to prioritize molecular mechanisms mediating lipid function

특정 지질 종이 생리적 경로에서 미치는 독특한 효과를 검토함으로써,

우리는 대사 질환 완화에 기여할 수 있는 지질 균형 조절의 신규 표적을 이해하는

프레임워크를 제공합니다.

Keywords: Lipids, lipotoxicity, lipid metabolism, obesity, free fatty acids (FFAs), cellular metabolism, triacylglycerol accumulation, lipidomics, cancer

eTOC Blurb

Yoon et al., discuss recent advances in understanding lipid metabolism with a focus on catabolism, synthesis, and signaling. Through the lens of recent technical advances including functional genomics, metabolomics, lipidomics, lipid-protein interaction maps, and advances in mass spectrometry, the authors discuss new ways to prioritize molecular mechanisms mediating lipid function.

INTRODUCTION

Cellular lipids contain a diverse collection of individual molecular components that give rise to many tens of thousands of lipid species, the compendium of the cell, collectively called the lipidome (Yang et al., 2009). Lipid metabolism affects many cellular processes critical for homeostasis including membrane synthesis and the use of lipids (i.e. triglycerides) as an energy store. Fatty acids (FAs) are essential lipids that constitute the major structural components of membrane lipids (i.e., glycerophospholipids and sphingolipids) while also serving as an important energy source through mitochondria-mediated beta-oxidation and tricarboxylic acid (TCA) cycle catabolism.

Excessive levels of circulating lipids have been linked to metabolic diseases (Musunuru and Kathiresan, 2016, 2019) and cancer (Beloribi-Djefaflia et al., 2016). The harmful effects of prolonged exposure to excess lipids is referred to as “lipotoxicity” (Lytrivi et al., 2020; Sharma and Alonso, 2014) -- a term first coined by Roger Unger and colleagues to explain the inhibition of pancreatic β-cell function and the development of type 2 diabetes in the pancreatic islets of rats overloaded with lipids (Lee et al., 1994). The molecular mechanisms underlying lipotoxicity include endoplasmic reticulum (ER) stress, oxidative stress, mitochondrial dysfunction, impaired autophagy, and inflammation (Lytrivi et al., 2020). Specifically, in metabolic disorders where there is an imbalance between the uptake or synthesis and consumption of fatty acids (FAs), lipid intermediates accumulate intracellularly resulting in cellular dysfunction and death in diverse tissues including the kidney, brain, skeletal muscle, and heart (Goldberg et al., 2012). Effectively channeling free FAs to structural lipids, lipid droplets, or to the mitochondria for beta-oxidation has the potential to mitigate harmful effects of lipid accumulation, leading to new questions: (i) How do imbalances in the uptake or synthesis of lipids and their consumption or destruction affect downstream signaling pathways? (ii) How does the intracellular accumulation of lipid intermediates directly contribute to cellular dysfunction?

In this review, we highlight key roles for lipids across diverse cell types in order to provide a framework for understanding the mechanisms that link excess lipids and lipotoxicity to dysfunction in metabolic diseases including chronic kidney disease, fatty liver, heart failure, obesity, neurodegeneration and cancer. Understanding the mechanisms regulating the fate of lipids within cells will provide clues into tightly regulated mechanisms of homeostasis. We discuss fatty acid synthesis, uptake, degradation, and signaling in the context of homeostasis as well as in disease states (Figure 1). Finally, we highlight emerging technologies including functional genomics, lipid-protein interaction maps, and advances in mass spectrometry as tools to identify therapeutic targets for metabolic diseases.

윤 등(Yoon et al.)은 지질 대사 이해의 최근 진전을 분해, 합성, 신호전달에 초점을 맞춰 논의합니다. 기능적 유전체학, 대사체학, 지질체학, 지질-단백질 상호작용 지도, 질량 분석 기술의 최근 기술적 진전을 통해 저자들은 지질 기능을 조절하는 분자 메커니즘을 우선순위화하는 새로운 방법을 논의합니다.

서론

세포 지질은

세포의 지질체(lipidome)를 구성하는 수만 가지의 지질 종으로 이루어진

다양한 분자 성분으로 구성됩니다(Yang et al., 2009).

지질 대사는

세포막 합성 및 지질(예: 트리글리세라이드)을 에너지 저장원으로 활용하는 등

항상성 유지에 필수적인 다양한 세포 과정에 영향을 미칩니다.

지방산(FAs)은

세포막 지질(예: 글리세로포스파티드 및 스핑고지질)의 주요 구조적 구성 요소로 작용하며,

미토콘드리아 매개 베타 산화 및 트리카르복실산(TCA) 회로 분해를 통해

중요한 에너지 원천으로도 기능합니다.

순환하는 지질의 과도한 수준은

대사 질환(Musunuru and Kathiresan, 2016; 2019) 및

암(Beloribi-Djefaflia et al., 2016)과 연관되어 있습니다.

지질에 장기간 노출된 상태에서 발생하는 유해한 효과는

지질독성”(Lytrivi et al., 2020; Sharma and Alonso, 2014)이라고 불립니다. --

이 용어는

로저 언거(Roger Unger)와 동료들이

지방 과부하를 받은 쥐의 췌장 섬에서 췌장 β-세포 기능 억제와

제2형 당뇨병 발병을 설명하기 위해 처음 제안되었습니다(Lee et al., 1994).

지방 독성의 분자적 메커니즘에는

소포체 (ER) 스트레스,

산화 스트레스,

미토콘드리아 기능 장애,

자가포식 장애 및 염증이 포함됩니다 (Lytrivi et al., 2020).

특히

지방산(FAs)의 흡수 또는 합성과 소비 사이의 불균형이 발생하는 대사 장애에서,

지방산 중간체가 세포 내부에 축적되어

신장, 뇌, 골격근, 심장 등 다양한 조직에서 세포 기능 장애와 사멸을 유발합니다(Goldberg et al., 2012).

자유 지방산을

구조적 지질, 지질 방울, 또는 미토콘드리아로의 베타 산화 경로로 효과적으로 전달하는 것은

지질 축적의 유해한 영향을 완화할 잠재력을 가지고 있으며,

이는 새로운 질문을 제기합니다:

(i) 지질의 흡수 또는 합성과 소비 또는 분해의 불균형이 하류 신호 전달 경로에 어떻게 영향을 미치나요?

(ii) 세포 내 지질 중간체의 축적이 세포 기능 장애에 직접적으로 어떻게 기여하나요?

이 리뷰에서는

다양한 세포 유형에서 지질의 핵심 역할을 강조하여,

만성 신장 질환, 지방간, 심부전, 비만, 신경퇴행성 질환 및 암과 같은 대사 질환에서

과도한 지질과 지질 독성 사이의 연관성을 이해하는 프레임워크를 제공합니다.

세포 내 지질의 운명을 조절하는 메커니즘을 이해하는 것은

항상성 조절의 엄격히 조절된 메커니즘에 대한 단서를 제공할 것입니다.

우리는 항상성 및 질병 상태(그림 1)에서

지방산 합성, 흡수, 분해, 신호전달을 논의합니다.

마지막으로,

기능적 유전체학, 지질-단백질 상호작용 지도, 질량 분석법의 진전 등

대사 질환의 치료 표적을 식별하는 도구로 활용 가능한 신기술을 강조합니다.

Figure 1. Overview of Lipid Metabolism.

(A) A systematic approach is necessary to categorize lipids as beneficial or lipotoxic. Bioactive lipid species have different roles in cellular responses, including beneficial roles in lipid homeostasis through the regulation of proliferation, storage, energy production, cell signaling, and lipid membrane composition. Lipids play a lipotoxic role by influencing cell death, ER stress, and ROS production. It is important to understand which lipid species maintain metabolic homeostasis and which disrupt essential cellular functions leading to metabolic disorders.

(B) The role and structure of lipids are determined by uptake, synthesis, storage and consumption across different cellular organelles. In the anabolic pathway, lipids are taken to the ER and cytosol for lipid synthesis. For catabolism, lipids are transmitted to the mitochondria and peroxisomes. These pathways generate fatty acids, storage lipids, such as cholesterol, and triglycerides, signaling lipids containing N-acetylethanolamines (oleoylethanolamide) and cholesterol-derived bile acids. Membrane lipids include glycerophospholipids and sphingolipids. Fatty acids are building blocks of all lipids, and palmitic acid, stearic acid, oleic acid, linoleic acid, arachidonic acid, docosahexaneoic acid are illustrated as examples for saturated, monounsaturated, and polyunsaturated FAs.

(A) 지질을 유익한 지질과 지질독성 지질로 분류하기 위해서는 체계적인 접근 방식이 필요합니다. 생물활성 지질 종은 세포 반응에서 다양한 역할을 수행하며, 특히 세포 증식, 저장, 에너지 생산, 세포 신호전달, 지질 막 구성 등을 조절함으로써 지질 균형 유지에 유익한 역할을 합니다. 지질은 세포 사멸, 내질망 스트레스, 활성산소종(ROS) 생성 등에 영향을 미쳐 지질독성 역할을 합니다. 대사 균형을 유지하는 지질 종과 필수적인 세포 기능을 방해하여 대사 장애를 유발하는 지질 종을 이해하는 것이 중요합니다.

(B) 지질의 역할과 구조는 세포 소기관 간 흡수, 합성, 저장, 소비 과정에 의해 결정됩니다. 

동화 경로에서 지질은 지질 합성을 위해 내질망(ER)과 세포질로 운반됩니다. 

분해 경로에서는 지질이 미토콘드리아와 과산화소체로 전달됩니다. 

이 경로는 지방산, 콜레스테롤과 같은 저장 지질, N-아세틸에탄올아민(올레오에탄올아미드)을 함유한 신호 지질, 콜레스테롤 유도 담즙산 등을 생성합니다. 막 지질에는 글리세로포스파티드와 스핑고지질이 포함됩니다. 지방산은 모든 지질의 기본 구성 요소이며, 포화 지방산, 단일 불포화 지방산, 다중 불포화 지방산의 예시로 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 아라키돈산, 도코사헥사엔산이 제시됩니다.

소포체에서 지질 합성은 복잡한 과정을 거쳐요. 

크게 세 단계로 나눌 수 있는데, 

먼저 지방산이 활성화되어 조효소 A와 결합하고, 

이어서 글리세롤-3-인산과 결합하여 포스파티드산을 만들죠. 

마지막으로, 포스파티드산이 효소에 의해 변형되어 인지질, 콜레스테롤, 그리고 당지질 을 합성

지방산은 

과산화소체에서도 베타 산화 과정을 거칩니다. 

특히, 매우 긴 사슬의 지방산은 

미토콘드리아로 바로 들어갈 수 없기 때문에, 

과산화소체에서 먼저 짧은 사슬로 분해되어야.

이 과정에서 아세틸-CoA가 생성되고,

이는 미토콘드리아로 옮겨져 에너지 생성에 사용

ABCD1, ATP Binding Cassette Subfamily D Member 1; ACAT, acyl-CoA:cholesterol acyltransferase; ATGL, adipose triglyceride lipase; CPT, carnitine palmitoyl-transferase; DGAT1, diacylglycerol O-acyltransferase 1; NPC1, Niemann Pick type-C 1; TAG, triacylglycerol.

LIPID BIOLOGY

Over 40,000 lipids have been identified across the kingdoms of life (http://www.lipidmaps.org), yet we still have an incomplete understanding of the roles most of these lipids play in cell biology and physiology. By definition, lipids are complex molecules generated from simpler constituents through enzymatic reactions. Typically, each lipid consists of a head group with a unique chemical composition that is esterified to hydrophobic tails made up of fatty acyl chains or sphingoid bases (Raghu, 2020). The biological functions of different lipid classes are defined by the lipid head group. Fatty acids have diverse biological roles and serve as building blocks in cells, important biochemical intermediates, major determinants of membrane properties, modulators of cellular signaling pathways, and as a fuel source (Figure 2). For a deeper analysis of the chemical diversity that regulates lipid function, we direct readers to an excellent comprehensive review on this topic (Harayama and Riezman, 2018).

Figure 2. Major Processes of Lipid Metabolism: uptake, synthesis, and consumption.

생명의 왕국 전체에서 

40,000개 이상의 지질이 식별되었습니다(http://www.lipidmaps.org), 

그러나 

이 중 대부분이 세포 생물학과 생리학에서 

어떤 역할을 하는지에 대한 이해는 여전히 불완전합니다. 

정의에 따르면, 

지질은 단순한 구성 성분으로부터 

효소 반응을 통해 생성되는 복잡한 분자입니다. 

일반적으로 각 지질은 

독특한 화학적 구성으로 이루어진 머리 그룹이 

지방산 사슬이나 스핑고이드 기저로 구성된 친수성 꼬리에 에스테르 결합으로 연결되어 있습니다(Raghu, 2020). 

에스터 결합은 산과 알코올이 반응하여 물 분자가 빠져나오면서 형성되는 화학 결합.

이 결합은 에스터라는 화합물을 만드는데, 에스터는 향긋한 냄새가 나는 특징이 있죠.

에스터 결합은 지방, 오일, 왁스 같은 자연 물질에서 흔히 발견되며, 인공적으로도 많이 합성되어 향료나 용매 등으로 사용

다양한 지질 클래스의 생물학적 기능은

지질 머리 그룹에 의해 결정됩니다.

지방산은

세포의 구성 요소,

중요한 생화학적 중간체,

막 특성의 주요 결정 요인,

세포 신호 전달 경로의 조절자,

그리고 에너지원으로 다양한 생물학적 역할을 수행합니다(그림 2).

Fatty acids have diverse biological roles and serve as building blocks in cells,

important biochemical intermediates,

major determinants of membrane properties,

modulators of cellular signaling pathways,

and as a fuel source 

지질 기능 조절에 관여하는 화학적 다양성을 더 깊이 분석하려면

이 주제에 대한 우수한 종합 리뷰를 참고하시기 바랍니다(Harayama and Riezman, 2018).

Understanding the diversity of membrane lipid composition 2018.pdf

871.70KB

핵심 포인트

• 지질은 세포막의 주요 구성 성분입니다. 구조적으로 매우 다양하며, 다양한 지질의 분포와 종류(막 지질 구성)는 유기체, 세포 유형, 세포 소기관, 막, 이중층 잎사귀 및 막 하위 영역 수준에서 달라집니다. 이 다양성의 생물학적 의미와 왜 그렇게 많은 지질 관련 유전적 질환이 존재하는지 이해하는 것은 생물학의 근본적인 도전 과제입니다.
• 지질 대사 경로의 대부분을 담당하는 효소들이 이제 대부분 식별되어 유전학을 통해 실험적 지질 구성을 조작할 수 있게 되었습니다. 그러나 효소 기능의 상세한 분석과 유전적 조작 실험 결과는 대부분의 지질 수준이 다양한 경로의 복잡한 상호작용에 의해 조절된다는 것을 보여주며, 유전적 결함의 기능적 분석을 어렵게 만들고 있습니다.
• 지질 구성은 막의 물리적 특성에 영향을 미치며, 그 생물학적 중요성이 점차 명확해지고 있습니다. 예를 들어, 글리세로포스파티드 지질에 포함된 다불포화 지방산은 막의 경직성을 감소시키고 막 변형과 관련된 과정에 영향을 미칩니다.
• 지질 구성은 이온 채널과 같은 막 단백질의 기능에 영향을 미칩니다. 그러나 지질이 단백질 구조와 활성에 미치는 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았습니다.
• 화학 생물학 도구를 사용하면 지질과 상호 작용하는 단백질을 프로테옴 전체에서 식별할 수 있어 지질의 기능에 대한 이해에 혁명을 가져올 가능성이 있습니다. 그러나 지질의 구성이 단백질의 기능에 어떤 영향을 미치는지 이해하기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다.
• 세포가 지질의 구성을 감지하는 메커니즘의 몇 가지 예가 현재 발견되었습니다. 감지는 지질의 항상성을 유지하는 것뿐만 아니라 세포의 대사 상태를 감지하고 세포 성장과 같은 다양한 세포 기능과 조화를 이루는 데도 중요합니다.

요약

세포막은 다양한 양과 비율로 존재하는 화학적으로 다양한 지질로 구성됩니다. 지질의 높은 다양성은 진핵생물에서 보편적이며, 막 층에서 전체 유기체 규모까지 관찰되어 그 중요성을 강조하며, 막 지질이 다양한 기능을 수행함을 시사합니다. 실제로, 막 지질 균형의 변화는 다양한 질병과 연관되어 있습니다. 그들의 많은 기능이 아직 알려지지 않았지만, 다학제적 접근법은 지질의 새로운 기능과 상호작용을 밝혀내기 시작했습니다. 우리는 지질 구조와 구성의 작은 변화가 중요한 생물학적 기능에 깊은 영향을 미칠 수 있는 이유를 이해하기 시작했습니다.

그림 2. 지질 대사 주요 과정: 흡수, 합성, 소비.

Lipid metabolism includes catabolic processes that generate energy, and anabolic processes that create diverse lipid species. Lipids are transmitted into cells using FA transport or translocase proteins, including FATPs and CD36. Once cells take up lipids, fatty acids are transported into the mitochondria using membrane proteins. In the mitochondria, lipids are oxidized to produce acetyl-CoA, which is further used to make ATP. Glucose uptake through glucose transporters contributes to pyruvate and acetyl-CoA to support the TCA cycle in mitochondria. Acetate uptake using MCT is another source of acetyl-CoA in the cytosol. Acetyl-CoA can affect histone and protein acetylation for epigenetic alteration in the nucleus. In addition to fatty acid oxidation in mitochondria, VLCFAs and BRCFAs are oxidized in peroxisomes contributing to TCA metabolism. Citrate is synthesized during TCA cycling and exported from the mitochondria for de novo lipogenesis (FA and cholesterol synthesis). Fatty acids can be synthesized from malonyl-CoA by fatty acid synthase. Acetyl CoA and malonylCoA are used to produce palmitate and further elongate to MUFAs and PUFAs. Long-chain fatty acids are combined into triglyceride species and stored in lipid droplets. Palmitate is converted to CDP-DAG, DAG, and triglycerides. DAG is also used in the synthesis of phospholipids for membranes, with predominant species including PC, PE, PI, and PS in ER membrane, mitochondria, and cytosol. Lipid metabolism pathways intersect to coordinate cellular metabolic state.

지질 대사는

에너지를 생성하는 분해 과정과 다양한 지질 종을 생성하는 합성 과정을 포함합니다.

지질은

FATPs 및 CD36과 같은 지방산 운반 단백질 또는

전위 단백질을 통해 세포로 전달됩니다.

지질은 소수성이라 세포막을 자유롭게 통과하기 어렵기 때문에, 지방산 운반 단백질이라는 특별한 단백질의 도움을 받아요. 이 단백질들은 지질을 세포막 안팎으로 운반하는 역할을 하죠. 예를 들어, 지방산 결합 단백질은 세포질 내에서 지방산을 운반하고, CD36은 세포막에 붙어 지방산을 세포 안으로 들여보내는 역할

세포가 지질을 흡수한 후,

지방산은 막 단백질을 통해 미토콘드리아로 운반됩니다.

미토콘드리아에서 지질은

아세틸-CoA로 산화되며,

이는 ATP 생성에 추가로 사용됩니다.

글루코스 운반체를 통한 글루코스 흡수 는

피루vate와 아세틸-CoA를 공급하여 미토콘드리아의 TCA 회로를 지원합니다.

MCT를 통한 아세테이트 흡수는

세포질 내 아세틸-CoA의 또 다른 공급원입니다.

아세틸-CoA는

핵 내 히스톤 및 단백질 아세틸화에 영향을 미쳐

에피게놈 변화를 유발합니다.

미토콘드리아에서의 지방산 산화 외에도

VLCFA와 BRCFA는 과산화체에서 산화되어

TCA 대사 과정에 기여합니다.

TCA 순환 과정에서 시트르산이 합성되어

미토콘드리아에서 배출되어 신규 지방 생합성(지방산 및 콜레스테롤 합성)에 사용됩니다.

지방산은

말론일-CoA로부터 지방산 합성효소에 의해 합성될 수 있습니다.

아세틸-CoA와 말론일-CoA는

팔미테이트를 생성하고 추가로 연장되어

MUFA와 PUFA로 전환됩니다.

장쇄 지방산은

트리글리세라이드 종으로 결합되어 지질 방울에 저장됩니다.

팔미테이트는

CDP-DAG, DAG, 및 트리글리세라이드로 전환됩니다.

DAG는

세포막의 인산지질 합성에 사용되며,

내막(ER), 미토콘드리아, 세포질에 주로 존재하는 주요 종으로는

PC, PE, PI, PS가 있습니다.

지질 대사 경로는 교차하여

세포의 대사 상태를 협응합니다.

BRCFA, 분지 사슬 지방산; CDP-DAG, 시티딘 디포스페이트 디아실글리세롤; DAG, 디아실글리세롤; ETC, 전자 수송 사슬; FA, 지방산; FATP, 지방산 운반 단백질; MUFAs, 단일불포화 지방산; PA, 인산화 지방산; PC, 인산화 콜린; PE, 인산화 에탄올아민; PI, 인산화 인오실; PS, 인산화 세린; PUFA, 다중불포화 지방산; TCA cycle, 트리카르복실산 순환; VLCFA, 매우 긴 사슬 지방산.

BRCFA, branched-chain fatty acid; CDP-DAG, cytidine diphosphate diacylglycerol; DAG, diacylglycerol; ETC, electron transport chain; FA, fatty acid; FATP, fatty acid transport protein; MUFAs, monounsaturated fatty acids; PA phosphatidic acid; PC, phosphatidylcholine; PE, phosphatidylethanolamine; PI, phosphatidylinositol; PS, phosphatidylserine; PUFA, polyunsaturated fatty acid; TCA cycle, tricarboxylic acid cycle; VLCFA, very-long-chain fatty acid.

While all lipids are insoluble in water, broad categories help classify lipids as fatty acids (FA), phospholipids, or neutral lipids (triglycerides and cholesteryl esters) (Mutlu et al., 2021). FAs, the building blocks of all lipids, serve as a primer for the synthesis of other lipids including glycerolipids, glycerophospholipids, sphingolipids, sterols, and saccharolipids (de Carvalho and Caramujo, 2018). Imbalances between FA uptake and oxidation lead to the accumulation of long-chain FAs that are incorporated into triglycerides (TG) and phospholipids as well as into other lipid species (Goldberg et al., 2012). Ceramides, diacylglycerols, and acylcarnitines, all regulators of intracellular signaling cascades and metabolism (Itani et al., 2002; Koves et al., 2008), are largely considered to be toxic signaling lipid species (Goldberg et al., 2012). Defective mitochondrial FA oxidation increases medium-chain acyl carnitines, another toxic species (Wajner and Amaral, 2015). Studying the diverse roles played by lipids, especially in the context of metabolic disease and cancer, offers an entry point for understanding lipid-mediated toxicity.

모든 지질은 물에 녹지 않지만,

광범위한 분류는 지질을

지방산(FA), 인산지질, 또는 중성 지질(트리글리세라이드와 콜레스테롤 에스터)로

구분하는 데 도움이 됩니다(Mutlu et al., 2021).

FA는

모든 지질의 기본 구성 요소로,

글리세롤지질, 글리세로포스파티딜지질, 스핑고지질, 스테롤, 사카로지질 등

다른 지질의 합성에 기초가 됩니다(de Carvalho and Caramujo, 2018).

FA의 섭취와 산화 사이의 불균형은

장쇄 FA의 축적을 초래하며,

이는 트리글리세라이드(TG)와 인산지질에 포함되거나 다른 지질 종으로 전환됩니다(Goldberg et al., 2012).

세라마이드, 다이아실글리세롤, 아실카르니틴은

세포 내 신호 전달 경로와 대사 조절에 관여하는 물질로(Itani et al., 2002; Koves et al., 2008),

주로 독성 신호 지질 종으로 간주됩니다(Goldberg et al., 2012).

미토콘드리아 지방산 산화 결함은

또 다른 독성 종인 중간 사슬 아실 카르니틴의 증가를 유발합니다(Wajner and Amaral, 2015).

지질의 다양한 역할을 연구하는 것은,

특히 대사 질환과 암의 맥락에서,

지질 매개 독성을 이해하는 출발점을 제공합니다.

FATTY ACID METABOLISMFA Uptake

Cellular uptake of fatty acids is a key component of metabolic regulation. While FAs can diffuse across phospholipid bilayers, much of fatty acid uptake in mammalian cells is facilitated by integral or membrane associated proteins. Several transporters, across multiple classes, mediate cellular fatty acid uptake including the scavenger receptor CD36 (fatty acid translocase, FAT), plasma membrane fatty acid-binding protein (FABPpm), and six fatty acid transport proteins (FATPs, solute carrier family SLC27A1–6) (Kazantzis and Stahl, 2012; Schwenk et al., 2010; Stahl et al., 2001; Su and Abumrad, 2009). Once at the inner side of the membrane, fatty acids are bound by cytoplasmic FABP (FABPc) before entering metabolic or signaling pathways. Interestingly, a series of studies have shown that FABPpm and mitochondrial aspartate aminotransferase (mAspAt) are identical proteins involved in amino acid metabolism (Birsoy et al., 2015; Cechetto et al., 2002). Additionally, fatty acids are activated by a set of acyl coenzyme A (CoA) synthetase (ACS) enzymes, which catalyze the activation of free fatty acids (FAs) to CoA esters (Roche et al., 2013). CoA conjugation contributes to the maintenance of the concentration gradient by directly pulling fatty acids into the cell. Furthermore, the FATPs are a group of membrane proteins that facilitate the import of long-chain fatty acids (LCFAs), and use ACS activity to regulate intracellular polyunsaturated fatty acids (Coe et al., 1999). Among the six FATP/SLC27A family members, overexpression‎ of FATP1 in 3T3-L1 cells, a mouse embryonic fibroblast cell line that can differentiate into adipocyte-like cells, results in the internalization of palmitic acid (PA), oleic acid (OA) and arachidonic acid (AA) without any selective preference for these fatty acids (Schaffer and Lodish, 1994). Subcellular fractionation indicates that FATP is localized to the plasma membrane and transports LCFAs into the cell for use as an energy substrate.

지방산 대사 지방산 흡수

세포 내 지방산 흡수는

대사 조절의 핵심 요소입니다.

지방산은

인산지질 이중층을 확산할 수 있지만,

포유류 세포에서의 지방산 흡수의 대부분은

세포막에 내재하거나 결합된 단백질에 의해 촉진됩니다.

여러 종류의 운반체는

세포 내 지방산 흡수를 매개하며,

이 중에는 scavenger 수용체 CD36(지방산 전위체, FAT),

세포막 지방산 결합 단백질(FABPpm), 및

6개의 지방산 운반 단백질(FATPs,

용질 운반체 가족 SLC27A1–6)이 포함됩니다. (Kazantzis and Stahl, 2012; Schwenk et al., 2010; Stahl et al., 2001; Su and Abumrad, 2009).

막의 내측면에 도달한 지방산은

대사 또는 신호 전달 경로로 들어가기 전에 세포질 내 FABP(FABPc)에 결합됩니다.

흥미롭게도 일련의 연구에서

FABPpm과 미토콘드리아 아스파르트산 아미노전달효소(mAspAt)가

아미노산 대사에서 역할을 하는 동일한 단백질임을 보여주었습니다(Birsoy et al., 2015; Cechetto et al., 2002).

또한

지방산은 아실 코엔자임 A(CoA) 합성효소(ACS) 효소 세트에 의해 활성화됩니다.

이 효소들은

자유 지방산(FAs)을 CoA 에스터로 활성화하는 반응을 촉매합니다(Roche et al., 2013).

CoA 결합은

지방산을 세포 내로 직접 끌어들이는 방식으로 농도 차이를 유지하는 데 기여합니다.

또한 FATPs는

장쇄 지방산(LCFAs)의 세포 내 유입을 촉진하는 막 단백질 그룹으로,

ACS 활성을 통해 세포 내 다불포화 지방산의 조절에 관여합니다(Coe et al., 1999).

FATP/SLC27A 가족의 6개 구성원 중 3T3-L1 세포(지방세포 유사 세포로 분화 가능한 마우스 배아 섬유아세포 세포주)에서 FATP1 과발현은 팔미트산(PA), 올레산(OA), 아라키돈산(AA)의 내재화를 유발하며, 이 지방산에 대한 선택적 선호도는 없습니다(Schaffer and Lodish, 1994). 세포 내 분획 분석 결과, FATP는 세포막에 국한되어 있으며 LCFAs를 세포 내로 운반하여 에너지 기질로 사용되도록 합니다.

FA Synthesis

FA synthesis is an anabolic process that creates diverse lipid species. The multifunctional enzyme fatty acid synthase (FASN) directly converts dietary carbohydrates into long-chain saturated fatty acids, predominately the 16-carbon palmitate, by using acetyl-CoA as a primer (Figure 2). FASN is used to supply additional lipids, to support membrane structure, and for cytosolic signaling. Several metabolic enzymes are involved in the conversion of carbons from citrate in the citric acid cycle (TCA) to bioactive fatty acids. ATP citrate lyase (ACLY) generates acetyl-CoA, a precursor for FA synthesis, from mitochondrial TCA-generated citrate in the cytosol (Zaidi et al., 2012). Additional molecular components include acetyl-CoA carboxylases (ACCs) which generate malonyl-CoA. Malonyl-CoA decarboxylase (MCD) converts malonyl-CoA to acetyl-CoA, reversing the reaction catalyzed by ACC (Zhou et al., 2009). The serial condensation of seven malonyl-CoA molecules and one priming acetyl-CoA by FASN generates palmitate, the initial product of FA synthesis. This 16‑ carbon saturated FA (16:0) is then activated by fatty acid-CoA ligase (ACS), elongated by fatty acid protein 5 (ELOVL5), and desaturated by stearoyl-CoA desaturase (SCD) and fatty acid desaturase 2 (FADS2) to produce molecules of various lengths and degrees of saturation (Bogie et al., 2020; Jakobsson et al., 2006). Synthesized fat is stored as triglycerides in cells. Diglyceride acyltransferase, DGAT, involves the TG synthesis pathway to convert diacylglycerol (DAG) to triacylglycerols (TAG). DGAT enzymes catalyze the final step in the known pathways of triglyceride synthesis. Although the 2 enzymes are dissimilar in protein sequences, both enzymes use fatty acyl CoA substrates (Stone et al., 2006). TGs synthesized by DGAT enzymes are then either stored in cytosolic lipid droplets or in other organs such as the liver and small intestine where they are secreted as components of lipoproteins. Both DGAT enzymes are universally expressed in tissues, and highly expressed in organs associated with TG metabolism including adipose tissue and the liver (Cases et al., 1998).

지방산 합성

지방산 합성은

다양한 지질 종을 생성하는 동화 과정입니다.

다기능 효소 지방산 합성효소(FASN)는

아세틸-CoA를 초산기로 사용하여

식이 탄수화물을 주로 16탄소 팔미트산으로 직접 전환합니다(그림 2).

FASN은

추가 지질 공급, 세포막 구조 지원, 세포질 신호 전달에 사용됩니다.

시트르산 회로(TCA)에서 시트르산으로부터 생체활성 지방산으로 탄소를 전환하는 데 여러 대사 효소가 관여합니다.

ATP 시트르산 리아제(ACLY)는

세포질에서 미토콘드리아 TCA 회로에서 생성된 시트르산으로부터

지방산 합성의 전구체인 아세틸-CoA를 생성합니다(Zaidi et al., 2012).

추가 분자 구성 요소에는

아세틸-CoA 카복실라제(ACCs)가 포함되며,

이는 말론일-CoA를 생성합니다.

말론일-CoA 탈카복실라제(MCD)는

말론일-CoA를 아세틸-CoA로 전환하며,

이는 ACC가 촉매하는 반응을 역전시킵니다(Zhou et al., 2009).

FASN은

7개의 말론일-코엔자임 A와 1개의 초기 아세틸-코엔자임 A를 연속적으로 축합시켜

지방산 합성의 초기 제품인 팔미테이트를 생성합니다.

이 16탄소 포화 지방산(16:0)은

지방산-코엔자임 A 리가아제(ACS)에 의해 활성화되며,

지방산 단백질 5(ELOVL5)에 의해 연장되고,

스테아릴-코엔자임 A 탈포화효소(SCD)와 지방산 탈포화효소 2(FADS2)에 의해 불포화되어

다양한 길이와 포화도의 분자(Bogie et al., 2020; Jakobsson et al., 2006)를 생성합니다.

합성된 지방은

세포 내 트리글리세라이드로 저장됩니다.

디글리세라이드 아실트랜스퍼레이스(DGAT)는

트리글리세라이드 합성 경로를 통해 디아실글리세롤(DAG)을 트리아실글리세롤(TAG)로 전환합니다.

DGAT 효소는

트리글리세라이드 합성 경로의 알려진 경로에서

최종 단계를 촉매합니다.

두 효소는 단백질 서열이 다르지만,

모두 지방산 아실 CoA 기질을 사용합니다(Stone et al., 2006).

DGAT 효소에 의해 합성된 TG는

세포질 지질 방울에 저장되거나 간과 소장 등 다른 장기에서

지단백질의 구성 성분으로 분비됩니다.

두 DGAT 효소는

조직 전반에 걸쳐 광범위하게 발현되며,

TG 대사 관련 장기인 지방 조직과 간에서 특히 높게 발현됩니다(Cases et al., 1998).

FA synthesis enzymes are regulated at the transcriptional level by sterol regulatory element-binding protein 1 (SREBP-1) transcription factors (Dihingia et al., 2018). Recently, a genome-wide CRISPR screen systematically mapped genetic interactions (GIs) in human HAP1 cells (a near-haploid human cell line derived from chronic myelogenous leukemia (CML) to investigate how cells adapt to the loss of de novo fatty acid synthesis (Aregger et al., 2020). Cells carrying a loss-of-function mutation in FASN, whose product catalyses the formation of long-chain fatty acids, show a strong dependence on lipid uptake that is reflected in negative GIs with genes involved in the low-density lipoprotein receptor signaling pathway (Aregger et al., 2020). A previously unrecognized role emerged for C12orf49 in the regulation of exogenous lipid uptake through a sterol regulatory element binding protein, SREBF2. This study demonstrates how pooled genome-wide CRISPR screens can nominate new metabolic targets in human cells.

지방산 합성 효소는

스테롤 조절 요소 결합 단백질 1(SREBP-1) 전사 인자에 의해 전사 수준에서 조절됩니다(Dihingia et al., 2018).

최근 전장 유전체 CRISPR 스크린을 통해

인간 HAP1 세포(만성 골수성 백혈병(CML)에서 유래된

근접 단일 염색체 인간 세포주)에서 유전적 상호작용(GIs)을 체계적으로 지도화했습니다.

이는 세포가

신규 지방산 합성 상실(Aregger et al., 2020)에 어떻게 적응하는지 조사하기 위해 수행되었습니다.

FASN 유전자(장쇄 지방산 형성을 촉매하는 단백질을 생성함)의 기능 상실 돌연변이를 가진 세포는

지질 흡수 의존성이 강하게 나타나며,

이는 저밀도 지단백 수용체 신호전달 경로와 관련된 유전자와의 음성 GI로 반영됩니다(Aregger et al., 2020).

C12orf49는

스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBF2)을 통해

외인성 지질 흡수를 조절하는 새로운 역할이 밝혀졌습니다.

이 연구는

인간 세포에서 새로운 대사 표적을 식별하기 위해 풀링된

전장 유전체 CRISPR 스크린을 활용할 수 있음을 보여줍니다.

Whereas most normal cells preferentially use extracellular lipids for the synthesis of new structural lipids, cancer cells elevate de novo FA synthesis to sustain proliferation in a lipid-poor microenvironment without extracellular lipids (Röhrig and Schulze, 2016). SREBP increases phospholipid, TAG, and cholesterol synthesis to promote cancer cell survival and tumor growth (Griffiths et al., 2013; Lewis et al., 2015). Cancer progression is accelerated through SREBP-1 signaling where the RNA-binding protein LIN-28 accelerates de novo fatty acid synthesis and promotes the conversion from saturated to unsaturated fatty acids (Zhang et al., 2019). Together with essential FAs including linolenic acid taken up through the diet, they form a complex collection of substrates to synthesize FA-containing lipids (Figure 2). Working in concert with membrane receptor tyrosine kinase (RTKs) and serine/threonine kinase mTOR, FASN regulates survival signaling by providing second messenger signaling lipids (Röhrig and Schulze, 2016). As a consequence, de novo fatty acid synthesis generates diverse lipids involved in regulating cellular signaling and lipid homeostasis. For a comprehensive review of fatty acid dysregulation in cancer cells, we direct readers to a recent review on the subject (Broadfield et al., 2021).

대부분의 정상 세포는

새로운 구조적 지방산 합성에 외부 지방산을 우선적으로 사용하지만,

암 세포는 외부 지방산이 부족한 미세 환경에서 증식을 유지하기 위해

지방산 합성을 증가시킵니다(Röhrig and Schulze, 2016).

SREBP는

인산지질, 트리글리세라이드(TAG), 콜레스테롤 합성을 증가시켜

암 세포 생존과 종양 성장을 촉진합니다(Griffiths et al., 2013; Lewis et al., 2015).

SREBP-1 신호전달을 통해 암 진행이 가속화되며,

RNA 결합 단백질 LIN-28은 신규 지방산 합성을 촉진하고

포화 지방산에서 불포화 지방산으로의 전환을 촉진합니다(Zhang et al., 2019).

식이 섭취를 통해 흡수된 필수 지방산(linolenic acid 포함)과 함께 이들은

지방산 함유 지질을 합성하는 복잡한 기질 집합체를 형성합니다(그림 2).

막 수용체 티로신 키나제(RTKs) 및 세린/트레오닌 키나제 mTOR와 협력하여

FASN은 제2 신호 전달 지질을 제공함으로써

생존 신호 전달을 조절합니다(Röhrig and Schulze, 2016).

결과적으로, 지방산 신규 합성은 세포 신호전달과 지질 균형을 조절하는 다양한 지질을 생성합니다. 암 세포에서의 지방산 조절 장애에 대한 포괄적인 검토는 최근 리뷰 논문(Broadfield et al., 2021)을 참고하시기 바랍니다.

FA Regulation

Fatty acids interact with diverse metabolic enzymes to become incorporated into complex lipid species, including DAGs and TAGs or to be converted into phosphoglycerides, such as phosphatidic acid (PA), phosphatidylethanolamine (PE), and phosphatidylserine (PS) (Fagone and Jackowski, 2009; Koundouros and Poulogiannis, 2020)(Figure 2). Acyl groups of fatty acids - predominantly stearoyl groups in mammalian cells - can determine the diversity of phosphatidylcholine (PtdCho) and phosphatidylinositol (PtdIns) (Anaokar et al., 2019; de Carvalho and Caramujo, 2018; Vance, 2014). PtdIns are among the best-characterized secondary messengers in signal transduction pathways (Cantley, 2002). PtdIns can be converted to several phosphoinositide species by phosphorylation, containing phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate and phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate (PIP2/3) (Cantley, 2002). PIP3 activates AKT to induce pro-tumorigenic signaling, through phosphoinositide-dependent kinase 1 (PDK1), tuberous sclerosis complex (TSC) 1/2, and mTORC2 (Koundouros and Poulogiannis, 2020). Moreover, fatty acids can be used for ceramide de novo synthesis in the endoplasmic reticulum (ER). The initial step is the condensation of the activated C16 fatty acid palmitoyl-CoA and the amino acid L-serine, which is catalyzed by pyridoxal 5’-phosphate (PLP)-dependent serine palmitoyltransferase (SPT). This produces 3-ketosphinganine (3KS), which can be rapidly reduced to sphinganine (dihydrosphingosine, d18:0 Sph) by 3-ketosphinganine reductase (KDSR) in a NADPH dependent manner (Wigger et al., 2019).

지방산 조절

지방산은

다양한 대사 효소와 상호작용하여

DAG 및 TAG와 같은 복잡한 지질 종에 통합되거나,

인산글리세리드(PA, PE, PS)와 같은 인산글리세리드로 전환됩니다

(Fagone and Jackowski, 2009; Koundouros and Poulogiannis, 2020)(Figure 2).

지방산의 아실 그룹(포유류 세포에서는 주로 스테아로일 그룹)은

포스파티딜콜린(PtdCho)과 포스파티딜인오실(PtdIns)의 다양성을 결정할 수 있습니다

(Anaokar et al., 2019; de Carvalho and Caramujo, 2018; Vance, 2014).

PtdIns는

신호 전달 경로에서 가장 잘 caractérisé된 2차 메신저 중 하나입니다(Cantley, 2002).

PtdIns는

인산화 과정을 통해 여러 인산인오시타이드 종으로 전환될 수 있으며,

이 중에는 인산인오시타이드 4,5-비스인산염과 인산인오시타이드 (3,4,5)-트리인산염(PIP2/3)이 포함됩니다(Cantley, 2002).

PIP3는

인산인오시타이드 의존성 키나아제 1(PDK1),

결절성 경화증 복합체(TSC) 1/2, 및 mTORC2를 통해

AKT를 활성화하여 종양 촉진 신호전달을 유도합니다(Koundouros and Poulogiannis, 2020).

또한

지방산은 내소체(ER)에서 세라마이드의 신규 합성에 사용될 수 있습니다.

초기 단계는

활성화된 C16 지방산 팔미토일-코엔자임 A와 아미노산 L-세린의 축합 반응으로,

이는 피리독살 5'-인산(PLP) 의존성 세린 팔미토일트랜스퍼레이스(SPT)에 의해 촉매됩니다.

이 과정은 3-케토스핑가닌(3KS)을 생성하며,

이는 NADPH 의존적 방식으로 3-케토스핑가닌 환원효소(KDSR)에 의해

스핑가닌(dihydrosphingosine, d18:0 Sph)으로 빠르게 환원됩니다 (Wigger et al., 2019).

Fatty acid synthesis is activated by hypoxia-inducible factor (HIF) signaling (Wagner et al., 2017). Carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1) is repressed by HIF, reducing fatty acid transport into the mitochondria, and directing fatty acids to lipid droplets for storage (Du et al., 2017). Both HIF-1α and HIF-2α are upregulated upon ER stress (Pereira et al., 2014), leading to the formation of lipid droplets in an attempt to decrease cytotoxic ER stress responses (Qiu et al., 2015). An increase in lipid droplets in cells is commonly associated with lipotoxicity and altered metabolism that contributes to cellular dysfunction. Lipid droplet composition and catabolism is a key regulatory node that integrates physiological inputs, such as dietary lipids and lipolytic stimuli, to coordinate cellular signaling and metabolism. Lipid droplets maintain lipid homoeostasis, prevent lipotoxicity, and generate ATP by breaking down lipids stored in droplets during conditions of metabolic stress (Olzmann and Carvalho, 2019). Moreover, repression of SREBP or limitation of FASN can also trigger the HIF-1α signaling pathway and the UPR (Griffiths et al., 2013). In the context of energy-deficiency mediated stress, HIF signaling pathways coordinate with AMP-activated protein kinase (AMPK) and mTOR to compensate for the limitation of FASN and activate lipid metabolism to rescue lipid-mediated ER stress.

지방산 합성은

저산소증 유도 인자(HIF) 신호전달에 의해 활성화됩니다(Wagner et al., 2017).

카르니틴 팔미토일트랜스퍼레이즈 1(CPT1)은

HIF에 의해 억제되어 지방산의 미토콘드리아로의 운반을 감소시키고,

지방산을 지질 방울로 저장하도록 유도합니다(Du et al., 2017).

HIF-1α와 HIF-2α는

ER 스트레스 시 상향 조절되며 (Pereira et al., 2014),

이는 세포 독성 ER 스트레스 반응을 감소시키기 위해 지질 방울 형성을 유도합니다 (Qiu et al., 2015).

세포 내 지질 방울의 증가는

지질 독성과 대사 이상과 연관되어 세포 기능 장애에 기여합니다.

지질 방울의 구성과 이화 작용은

식이 지질 및 지질 분해 자극과 같은 생리적 입력을 통합하여

세포 신호 전달과 대사를 조율하는 핵심 조절 노드입니다.

지질 방울은

지질 항상성을 유지하고 지질 독성을 방지하며,

대사 스트레스 상태에서 방울에 저장된 지질을 분해하여 ATP를 생성합니다 (Olzmann and Carvalho, 2019).

또한, SREBP의 억제 또는 FASN의 제한은 HIF-1α 신호 전달 경로와 UPR을 유발할 수도 있습니다 (Griffiths et al., 2013).

에너지 결핍에 의한 스트레스의 맥락에서,

HIF 신호 전달 경로는

AMP-activated protein kinase (AMPK) 및 mTOR과 협응하여

FASN의 제한을 보상하고 지질 대사를 활성화하여

지질에 의한 ER 스트레스를 구제합니다.

FASN antagonists are increasingly being investigated as a therapeutic approach to treat cancer. The use of techniques like MALDI-MS/MS, liquid chromatography-matrix assisted laser desorption/ionization mass spectrometry, enable greater proteome analysis (Mueller et al., 2007). Applications of mass spectrometry indicate that FASN-inhibitors such as C75 and G28UCM increase polyunsaturated fatty acids and decrease signaling lipids like DAG and PIP3 in ovarian cancer cell lines (Wagner et al., 2017). FASN inhibition influences multiple downstream targets suggesting that a greater understanding of pathway cross-talk will enhance drug target efficacy by influencing activity across multiple pathways. Specifically, FASN inhibition affects ERBB-PI3K-mTORC1 activity by blocking phosphorylation of EGF-receptor/ERBB/HER, inhibiting GRB2-EGF-receptor recruitment, and suppressing PI3K-AKT signaling (Giró-Perafita et al., 2016; Kumar-Sinha et al., 2003; Menendez et al., 2004; Wagner et al., 2017). Moreover, fatty acid synthesis is elevated in metastatic breast cancer, especially in the brain (Ferraro et al., 2021). This phenotype is an adaptation to decreased lipid availability in the brain compared to other tissues, resulting in site-specific dependency on fatty acid synthesis for breast tumors growing in the brain. Inhibition of fatty acid synthase reduces human EGF receptor 2-positive breast tumor growth in the brain, pointing to the emergence of new cancer targets based on differential nutrient availability across metastatic sites (Ferraro et al., 2021). FABP5 is an intracellular chaperone that delivers cytosolic fatty acids to nuclear receptors to enhance metastasis. FASN and monoacylglycerol lipase (MAGL) promote nuclear receptor activation and PCa metastasis are critically dependent upon co-expression‎ of FABP5 (Carbonetti et al., 2019). Moreover, the expression‎ level of FASN affects the PI3/AKT signaling through phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10 (PTEN) (Van de Sande et al., 2002). A greater understanding of how these pathways intersect will enhance the ability to design effective FASN inhibitors that regulate multiple, interconnected targets.

FASN 억제제는 암 치료를 위한 치료적 접근법으로 점점 더 연구되고 있습니다. MALDI-MS/MS, 액체 크로마토그래피-매트릭스 보조 레이저 탈착/이온화 질량 분석법과 같은 기술은 더 정밀한 프로테옴 분석을 가능하게 합니다 (Mueller et al., 2007). 질량 분석법 적용 결과, C75 및 G28UCM과 같은 FASN 억제제는 난소 암 세포주에서 다불포화 지방산(PUFA)을 증가시키고 DAG 및 PIP3와 같은 신호 전달 지질을 감소시킵니다(Wagner et al., 2017). FASN 억제는 다중 하류 표적에 영향을 미치며, 경로 간 교차 작용에 대한 이해가 깊어지면 다중 경로를 통해 약물 표적 효능을 향상시킬 수 있음을 시사합니다. 구체적으로, FASN 억제는 EGF 수용체/ERBB/HER의 인산화를 차단함으로써 ERBB-PI3K-mTORC1 활성을 억제하며, GRB2-EGF 수용체 모집을 억제하고 PI3K-AKT 신호전달을 억제합니다(Giró-Perafita et al., 2016; Kumar-Sinha et al., 2003; Menendez et al., 2004; Wagner et al., 2017). 또한, 지방산 합성은 전이성 유방암, 특히 뇌에서 증가합니다(Ferraro et al., 2021). 이 현상은 뇌에서 다른 조직에 비해 지방 가용성이 감소함에 따른 적응으로, 뇌에서 성장하는 유방 종양이 지방산 합성에 대한 부위 특이적 의존성을 갖게 됩니다. 지방산 합성 효소 억제는 뇌 내 인간 EGF 수용체 2 양성 유방 종양의 성장을 감소시키며, 전이 부위 간 영양소 가용성 차이에 기반한 새로운 암 표적의 출현을 시사합니다 (Ferraro et al., 2021). FABP5는 세포질 지방산을 핵 수용체로 전달하여 전이를 촉진하는 세포 내 분자 샤페론입니다. FASN과 모노아실글리세롤 리파아제(MAGL)는 핵 수용체 활성화와 전립선 암 전이에 필수적이며, 이는 FABP5의 공동 발현에 의존합니다(Carbonetti et al., 2019). 또한 FASN의 발현 수준은 인산화효소 및 텐신 동형체 10번 염색체 결손(PTEN)을 통해 PI3/AKT 신호전달 경로를 조절합니다(Van de Sande et al., 2002). 이러한 경로가 어떻게 교차하는지 더 잘 이해하면 다중 상호연관된 표적을 조절하는 효과적인 FASN 억제제를 설계하는 능력이 향상될 것입니다.

In addition to HIF-dependent pathways, fatty acid synthesis is regulated by other metabolic enzymes. Lipid biosynthesis and oxidation is regulated by a master regulator of FA metabolism, acetyl-CoA carboxylase (ACC), which converts acetyl-CoA to malonyl-CoA. This conversion serves as a precursor for fat synthesis and inhibits fatty acid oxidation. ACC1 is localized in the cytosol and promotes the production of FAs, while ACC2 is localized to the mitochondrial outer membrane and generates malonyl-CoA to inhibit the fatty acid transport protein CPT1 (German et al., 2016). Cellular stress directly affects enzymatic actions related to ACC and regulates FA metabolism. In energy stress conditions, AMPK activates fat synthesis and catabolism by inhibiting both ACCs (Park et al., 2002). In contrast, under conditions of nutrient abundance, AMPK is downregulated and no longer represses ACC1 and ACC2. Moreover, ACC2 is regulated by post-translational modifications. For example, prolyl-hydroxylase 3 protein (PHD3) presents a metabolic barrier to fatty acid utilization by hydroxylating and activating ACC2 (German et al., 2016; Yoon et al., 2020). ACC is therefore a signaling node that senses nutrient abundance and adjusts anabolic versus catabolic FA metabolism accordingly. In the setting of acute myeloid leukemia, PHD3 levels are decreased, fueling a dependence on fats that can be targeted with fatty acid oxidation (FAO) inhibitors. In addition to AML, many cancer cells use fat synthesis to induce proliferation. Questions remain regarding the extent to which modulating PHD3 in metabolic disorders can confer a therapeutic benefit.

HIF 의존적 경로 외에도 지방산 합성은 다른 대사 효소에 의해 조절됩니다. 지방산 생합성과 산화는 지방산 대사 조절의 주요 조절인자인 아세틸-코엔자임 A 카복실라제(ACC)에 의해 조절됩니다. ACC는 아세틸-코엔자임 A를 말론일-코엔자임 A로 전환하며, 이 전환은 지방 합성의 전구체 역할을 하고 지방산 산화를 억제합니다. ACC1은 세포질에 위치해 지방산 생성을 촉진하며, ACC2는 미토콘드리아 외막에 위치해 말론일-코A를 생성하여 지방산 운반 단백질 CPT1을 억제합니다(German et al., 2016). 세포 스트레스는 ACC와 관련된 효소 작용에 직접적인 영향을 미치며 지방산 대사를 조절합니다. 에너지 스트레스 조건에서 AMPK는 두 가지 ACC를 억제함으로써 지방 합성과 분해를 활성화합니다(Park et al., 2002). 반면 영양분이 풍부한 조건에서는 AMPK가 억제되어 ACC1과 ACC2를 더 이상 억제하지 않습니다. 또한 ACC2는 후전사적 변형에 의해 조절됩니다. 예를 들어, 프로릴-히드록시라제 3 단백질(PHD3)은 ACC2를 히드록실화하고 활성화함으로써 지방산 이용에 대사적 장벽을 형성합니다(German et al., 2016; Yoon et al., 2020). ACC는 따라서 영양소 풍부도를 감지하고 지방산 대사(합성 대 분해)를 조절하는 신호 전달 노드입니다. 급성 골수성 백혈병(AML)에서 PHD3 수준이 감소하여 지방 의존성을 유발하며, 이는 지방산 산화(FAO) 억제제로 표적화될 수 있습니다. AML 외에도 많은 암 세포는 증식을 유도하기 위해 지방 합성을 활용합니다. 대사 장애에서 PHD3 조절이 치료적 이점을 제공할 수 있는 정도에 대한 질문이 남아 있습니다.

LIPID METABOLISM IN MITOCHONDRIA AND PEROXISOMES

Fatty acid metabolism includes catabolic processes that generate energy, and anabolic processes that create diverse lipid species (DeBerardinis et al., 2007; Yoon et al., 2020). Mitochondria play an important role in the regulation of FA metabolism, including anabolic and catabolic pathways. Fatty acids provide twice as much ATP as carbohydrates and six times more when comparing stored fatty acids to stored glycogen (Carracedo et al., 2013). FAO occurs through a series of reactions that result in the shortening of fatty acids by two carbons per cycle. Each round generates NADH, FADH2, and acetyl CoA until the last cycle when two acetyl-CoA molecules are generated (Figure 2). The NADH and FADH2 that are generated by FAO enter the electron transport chain (ETC) in order to generate ATP. Fatty acid availability is a key signal for adaptations in mitochondria-rich muscle cells and their specific enzymes involved in lipid metabolism. Numerous studies underscore that an efficient capacity to oxidize fatty acids, and the ability to adapt fatty acid utilization to fatty acid availability, is of great importance for both lipid and glucose homeostasis and insulin action (Matoba et al., 2017; Santoro et al., 2021; Zhou et al., 2019).

미토콘드리아와 과산화체에서의 지방 대사

지방산 대사는

에너지 생성을 위한 분해 과정과 다양한 지방 종을 생성하는 합성 과정을 포함합니다(DeBerardinis et al., 2007; Yoon et al., 2020).

미토콘드리아는

지방산 대사 조절에 중요한 역할을 하며,

합성과 분해 경로를 포함합니다.

지방산은 탄수화물보다 두 배 많은 ATP를 생성하며,

저장된 지방산과 저장된 글리코겐을 비교할 때

여섯 배 더 많은 에너지를 제공합니다(Carracedo et al., 2013).

지방산 산화(FAO)는

각 사이클마다 지방산을 두 개의 탄소로 단축시키는 일련의 반응을 통해 발생합니다.

각 사이클은

NADH, FADH2, 아세틸 CoA를 생성하며,

마지막 사이클에서는 두 분자의 아세틸 CoA가 생성됩니다(그림 2).

FAO 과정에서 생성된 NADH와 FADH2는

ATP를 생성하기 위해 전자 전달 사슬(ETC)로 들어갑니다.

지방산의 가용성은

미토콘드리아가 풍부한 근육 세포와 지방 대사 관련 특정 효소의 적응에 핵심 신호입니다.

수많은 연구는

지방산 산화 능력의 효율성과 지방산 가용성에 따라

지방산 이용을 적응시키는 능력이

지방 및 포도당 균형과 인슐린 작용에 매우 중요함을 강조합니다

(Matoba et al., 2017; Santoro et al., 2021; Zhou et al., 2019).

β-oxidation of stored lipids leads to the production of acetyl-CoA through oxidative degradation of FAs (Figure 2). The acetyl-CoA produced from each round of β-oxidation can subsequently enter the TCA cycle to generate NADH and FADH2 for the electron transport chain (Fritz and McEWEN, 1959). Once cells take up lipids, FAs are transported into the mitochondria and oxidized in a multi-step pathway known as beta-oxidation (McGarry and Foster, 1980). As long-chain fatty acids are prepared for the multi-step process of mitochondrial import, they are regulated by CPT1, which is a transferase that converts acyl-CoAs into acyl-carnitines for transport. These FAs are processed by acyl-CoA dehydrogenase to form long-chain acyl-CoA, enoyl-CoA hydratase to acyl-chain forming hydroxy-acyl-CoA, by hydroxy-acyl-CoA dehydrogenase to the substrate forming a second keto-group, and by thiolase to acetyl-CoA and a free CoA with the new substrate. Using these processes, FAs are oxidized into acetyl-CoA, which is subsequently used to make ATP (Huynh et al., 2014). Cells containing increased FAO through metabolic alteration use acyl-CoA for producing ATP through the TCA cycle. To compensate for the acyl-CoA, levels of acyl-carnitine are increased (Yoon et al., 2020). Cancer cells exhibit a decrease in ATP and NADPH, due to decreased flux through the pentose phosphate pathway (PPP), which inhibits glycolysis and leads to elevated levels of reactive oxygen species (ROS) that repress FAO activity (Schafer et al., 2009). In conclusion, this crosstalk between FAO and metabolic signaling pathways includes redox systems and directly impacts cell survival, but questions remain as to which lipid species are specifically participating in FAO and the detailed mechanism of how FAO induces cell survival.

저장된 지질의 β-산화는

지방산의 산화 분해를 통해 아세틸-CoA를 생성합니다(그림 2).

β-산화 각 단계에서 생성된 아세틸-CoA는

이후 TCA 회로에 진입하여 전자 전달 사슬에 필요한

NADH와 FADH2를 생성합니다(Fritz and McEWEN, 1959).

세포가 지방을 흡수하면 지방산은

미토콘드리아로 운반되어 β-산화라고 알려진

다단계 경로를 통해 산화됩니다(McGarry and Foster, 1980).

장쇄 지방산이 미토콘드리아 수입의 다단계 과정에 준비되는 동안,

이들은 CPT1에 의해 조절됩니다. CPT1은 아실-CoA를 아실-카르니틴으로 전환하여 운반하는 전이효소입니다. 이 지방산은 아실-코엔자임 A 탈수소효소에 의해 장쇄 아실-코엔자임 A로, 엔오일-코엔자임 A 수화효소에 의해 아실 사슬을 형성하는 하이드록시-아실-코엔자임 A로, 하이드록시-아실-코엔자임 A 탈수소효소에 의해 두 번째 케토 그룹을 형성하는 기질로 전환되며, 티올라제에 의해 아세틸-코엔자임 A와 새로운 기질과 결합한 자유 코엔자임 A로 분해됩니다. 이러한 과정을 통해 지방산은 아세틸-코엔자임 A로 산화되며, 이는 이후 ATP 생성에 사용됩니다 (Huynh et al., 2014). 대사 변화로 FAO가 증가한 세포는 TCA 회로를 통해 ATP를 생산하기 위해 아실-코엔자임 A를 사용합니다. 아실-코엔자임 A의 부족을 보상하기 위해 아실-카르니틴의 수준이 증가합니다 (Yoon et al., 2020). 암 세포는 펜토스 인산 경로(PPP)를 통한 유동성 감소로 인해 ATP와 NADPH 수준이 감소합니다. 이는 글리코lysis를 억제하고 활성 산소 종(ROS) 수준을 증가시켜 FAO 활성을 억제합니다(Schafer et al., 2009).

결론적으로, FAO와 대사 신호 전달 경로 간의 교차 작용은 환원-산화 시스템을 포함하며 세포 생존에 직접적인 영향을 미치지만, FAO에 특이적으로 참여하는 지질 종과 FAO가 세포 생존을 유도하는 상세한 메커니즘에 대한 질문은 여전히 남아 있습니다.

Peroxisomes regulate shortening of long-chain and very-long-chain fatty acyl-CoAs, dicarboxylic fatty acids, 2-methyl-branched fatty acids, eicosanoid inflammatory mediators, prostaglandins, and bile acid intermediates. Moreover, fatty acid oxidation of very long chain fatty acids or branched fatty acids occurs in peroxisomes. This process generates hydrogen peroxide. Peroxisomal β-oxidation does not degrade fatty acids completely as it is not coupled to oxidative phosphorylation for ATP synthesis. Peroxisome proliferator–activated receptors (PPAR) are the most important transcriptional regulators of peroxisomal β-oxidation (Reddy and Hashimoto, 2001; Vanhove et al., 1993). Recently, acyl-CoA oxidase 1 (Acox1) has been reported to activate peroxisome-derived acetyl-CoA to increase peroxisomal β-oxidation. The induction of cytosolic acetyl-CoA levels activates mTORC1, inhibits autophagy, and induces hepatic triglycerides (He et al., 2020). To date, the physiological significance of peroxisomal beta-oxidation is still an open question and the subject of active investigation.

과산화체 Peroxisomes는

장쇄 및 초장쇄 지방산 아실-CoA의 shortening,

이산화 지방산,

2-메틸 분지 지방산,

에이코사노이드 염증 매개체,

프로스타글란딘, 담즙산 중간체를 조절합니다.

shortening of long-chain and very-long-chain fatty acyl-CoAs,

dicarboxylic fatty acids,

2-methyl-branched fatty acids,

eicosanoid inflammatory mediators,

prostaglandins, and

bile acid intermediates

또한 초장쇄 지방산 또는 분지 지방산의 지방산 산화는

과산화체에서 발생합니다.

이 과정은 과산화수소를 생성합니다.

과산화체 β-산화는

ATP 합성을 위한 산화적 인산화 과정과 결합되지 않아

지방산을 완전히 분해하지 않습니다.

과산화체 증식 활성화 수용체(PPAR)는

과산화체 β-산화의 가장 중요한 전사 조절인자입니다(Reddy and Hashimoto, 2001; Vanhove et al., 1993).

최근에,

아실-CoA 산화효소 1 (Acox1)이 퍼옥시좀 유래 아세틸-CoA를 활성화하여

퍼옥시좀 β-산화를 증가시키는 것으로 보고되었습니다.

세포질 아세틸-CoA 수준의 유도는

mTORC1을 활성화하고, 자가포식을 억제하며,

간 트리글리세리드를 유도합니다 (He et al., 2020).

현재까지 과산화체 β-산화의 생리학적 의미는

여전히 미해결 문제이며 활발한 연구의 대상입니다.

LIPID-MEDIATED MODULATION OF CHROMATIN STATE

Lipids modulate chromatin states through histone and protein acetylation by generating acetyl-CoAs, which are generated from mitochondria and peroxisomes (Galdieri et al., 2013; McDonnell et al., 2016). Lipids can provide up to 90% of acetyl-carbon for histone acetylation using lipid-derived acetyl-CoA (Ac-CoA). We hypothesize that metabolites like Ac-CoA directly affect histone modification by regulating gene expression‎ specific to lipid homeostasis and control of lipotoxicity. Understanding how Ac-CoA regulates gene expression‎ specific to lipid homeostasis will provide important insights into the genes important for homeostatic or lipotoxic programs. The Ac-CoA pool regulates glucose which in turn drives a gene expression‎ program characterized by activating genes involved in its metabolism, in part by increasing glucose-derived histone acetylation. Lipid-derived acetyl-CoA is a major source of carbon for histone acetylation (Galdieri et al., 2013; McDonnell et al., 2016). Using 13C-carbon tracing combined with acetyl-proteomics, up to 90% of acetylation on certain histone lysines can be derived from fatty acid carbon, even in the presence of excess glucose (Galdieri et al., 2013; McDonnell et al., 2016). This suggests a new mechanism for how Acetyl-CoA fluxes could regulate genes important for homeostatic/lipotoxic programs.

지질 매개 크로마틴 상태 조절

지질은 미토콘드리아와 과산화체에서 생성되는

아세틸-코엔자임 A(Ac-CoA)를 통해

히스톤 및 단백질 아세틸화를 조절하여 염색질 상태를 조절합니다(Galdieri et al., 2013; McDonnell et al., 2016).

지질은

지질 유래 아세틸-코엔자임 A(Ac-CoA)를 통해

히스톤 아세틸화에서 아세틸-탄소 공급원의 최대 90%를 제공할 수 있습니다.

우리는

Ac-CoA와 같은 대사물이 지질 항상성과 지질 독성 조절에 특이적인 유전자 발현을 조절함으로써

히스톤 변형을 직접적으로 영향을 미친다고 가정합니다.

Ac-CoA가

지질 항상성에 특이적인 유전자 발현을 조절하는 메커니즘을 이해하는 것은

항상성 또는 지질 독성 프로그램에 중요한 유전자를 규명하는 데 중요한 통찰을 제공할 것입니다.

Ac-CoA 풀은 포도당을 조절하며,

이는 포도당 대사 관련 유전자 발현 프로그램을 활성화하는 데 기여합니다.

이 과정은 부분적으로

포도당 유래 히스톤 아세틸화를 증가시킵니다.

지질 유래 아세틸-CoA는

히스톤 아세틸화의 주요 탄소 공급원입니다(Galdieri et al., 2013; McDonnell et al., 2016).

13C-탄소 추적과 아세틸-프로테오믹스를 결합한 연구에서,

과도한 포도당 존재 시에도 특정 히스톤 라이신 아세틸화의 최대 90%가

지방산 탄소에서 유래된 것으로 확인되었습니다(Galdieri et al., 2013; McDonnell et al., 2016).

이는 아세틸-코A 유동성이

균형 유지/지질 독성 프로그램에

중요한 유전자를 조절하는 새로운 메커니즘을 제시합니다.

Free acetate is converted to Ac-CoA by acetyl-CoA synthetase (ACSS) and promotes lipid synthesis under hypoxic conditions through epigenetic reprogramming (Gao et al., 2016). ATP citrate lyase (ACLY) is the primary enzyme responsible for the synthesis of cytosolic acetyl-CoA in many tissues, and is critical for histone acetylation (Wellen et al., 2009). ACLY generates nucleus and cytosolic Ac-CoA by cleaving citrate derived from TCA cycle intermediates released from mitochondria (Figure 2). Although acetyl-CoA provided by ACLY activity regulates histone acetylation in adipocytes, other metabolites shunted from the TCA cycle also regulate the epigenome (Felix et al., 2021). For histone modification, α-KG is used as cofactor for 2-oxoglutarate dependent dioxygenases, such as Jumonji C domain-containing lysine histone demethylases. During this modification process, succinate is converted from α-KG. The ways in which energy balance impacts lipid synthesis is an ongoing area of investigation This in combination with the immune effects of acetate, succinate, and α-KG, suggest that nutrient metabolism must also match demand across a diverse mixture of adipocytes and stromal cells in WAT (Felix et al., 2021). ACLY is phosphorylated by AKT to induce histone acetylation, and pAkt(Ser473) levels correlate significantly with histone acetylation markers in human gliomas and prostate tumors (Lee et al., 2014). Moreover, histone methylation modifiers influence mono-unsaturated fatty acids (MUFA) metabolism (Han et al., 2017). The MUFA oleic acid plays a key role in the longevity of H3K4me3 methyltransferase-deficient worms. The role of oleic acid in lifespan regulation in the context of histone modification suggests the importance of MUFAs and their downstream polyunsaturated fatty acids (PUFAs) in the regulation of lifespan under physiological conditions (Han et al., 2017). In sum, lipids take part in a complex, interconnected regulatory network that includes signaling, epigenetics, aging, and metabolism.

자유 아세테이트는

아세틸-코엔자임 A 합성효소(ACSS)에 의해 아세틸-코엔자임 A로 전환되며,

저산소 조건 하에서 에피게노믹 재프로그래밍을 통해 지방 합성을 촉진합니다(Gao et al., 2016).

ATP 시트르산 리아제(ACLY)는

많은 조직에서 세포질 아세틸-코엔자임 A 합성의 주요 효소이며,

히스톤 아세틸화에 필수적입니다(Wellen et al., 2009).

ACLY는 미토콘드리아에서 방출된 TCA 회로 중간 대사산물로부터 유래한 시트르산을 분해하여 핵과 세포질의 아세틸-코엔자임 A를 생성합니다(그림 2). ACLY 활성에 의해 공급되는 아세틸-코엔자임 A는 지방세포에서 히스톤 아세틸화를 조절하지만, TCA 회로에서 분기된 다른 대사산물도 에피게노믹을 조절합니다(Felix et al., 2021). 히스톤 변형에는 α-KG가 2-옥소글루타레이트 의존성 디옥시게나제(예: Jumonji C 도메인 함유 라이신 히스톤 데메틸라제)의 코인자로 사용됩니다. 이 변형 과정 중 α-KG는 succinate로 전환됩니다. 에너지 균형이 지질 합성에 미치는 영향은 현재 연구 중인 분야입니다. 아세테이트, succinate, 및 α-KG의 면역 효과와 결합하여, 영양소 대사도 WAT 내 다양한 지방세포와 간질 세포의 혼합물에서 수요에 맞추어 조정되어야 한다는 것을 시사합니다 (Felix et al., 2021). ACLY는 AKT에 의해 인산화되어 히스톤 아세틸화를 유도하며, pAkt(Ser473) 수준은 인간 뇌종양과 전립선 종양에서 히스톤 아세틸화 표지자와 유의미하게 상관관계를 보입니다(Lee et al., 2014). 또한 히스톤 메틸화 조절 인자는 단일 불포화 지방산(MUFA) 대사에도 영향을 미칩니다(Han et al., 2017). MUFA인 올레산은 H3K4me3 메틸트랜스퍼레이즈 결핍 벌레의 수명 연장에도 핵심 역할을 합니다. 히스톤 변형 맥락에서 올레산이 수명 조절에 미치는 역할은 생리적 조건 하에서 MUFA 및 그 하류 다불포화 지방산(PUFA)의 수명 조절에 대한 중요성을 시사합니다(Han et al., 2017). 요약하면, 지질은 신호전달, 에피게노믹스, 노화, 대사 등을 포함하는 복잡하고 상호연결된 조절 네트워크에 참여합니다.

LIPOTOXICITY ACROSS DIVERSE ORGAN SYSTEMS

Impairments in fatty acid metabolism have significant consequences for a range of human diseases. The application of CRISPR-based genetic screens and unbiased lipidomics has identified a new approach to studying the enzymes responsible for regulating how fatty acids incorporate into membrane and storage glycerolipids. Lipid accumulation in tissues is increasingly recognized as a contributor to cellular dysfunction. Many cells across organ systems are not equipped to handle large lipid loads, and the mechanism by which excess lipids cause cellular injury, or lipotoxicity, is an area of investigation across the kidney, liver, heart, skeletal muscle, bone, pancreas, and brain (Figure 3). Saturated fatty acids are thought to be particularly harmful to cells invoking a diverse array of harmful cellular responses: apoptosis, inflammation, ceramides, reactive oxygen species (ROS), small nucleolar RNAs (Michel et al., 2011), and ER stress. An ongoing priority in the field is nominating bioactive lipid species that modulate the lipotoxic cellular response.

다양한 장기 시스템에서의 지질 독성

지방산 대사 장애는

다양한 인간 질환에 심각한 영향을 미칩니다.

CRISPR 기반 유전적 스크린과 편향 없는 지질체학의 적용은

지방산이 막 및 저장 글리세롤지질에 통합되는 과정을 조절하는 효소를 연구하는 새로운 접근법을 식별했습니다.

조직 내 지질 축적은

세포 기능 장애의 원인 중 하나로 점점 더 인정받고 있습니다.

다양한 장기 시스템의 많은 세포는

대규모 지질 부하를 처리할 수 없으며,

과도한 지질이 세포 손상(지질 독성)을 유발하는 메커니즘은

신장, 간, 심장, 골격근, 뼈, 췌장, 뇌 등에서 연구되고 있습니다(그림 3).

포화 지방산은 세포에 특히 유해하며,

다양한 유해 세포 반응을 유발합니다:

세포 사멸, 염증, 세라마이드, 활성 산소 종(ROS), 소핵 RNA(Michel et al., 2011), 및 내질망 스트레스.

이 분야의 지속적인 우선순위는

리포톡시성 세포 반응을 조절하는 생물활성 지질 종을 규명하는 것입니다.

Figure 3. Lipid homeostasis and disease.

Under conditions of excess nutrients, there is less lipolysis, conversion of triglycerides to fatty acids, in favor of increased lipogenesis or triglyceride storage in adipose tissue. In muscle cells, glucose oxidation is increased. In fasting conditions, lipolysis is increased in adipose tissue and fatty acid oxidation increases in muscle cells to provide energy. Changes in metabolism occur in the brain, heart, liver, pancreas, kidney, and adipose tissue.

영양분이 과다한 조건에서는

트리글리세라이드가 지방산으로 분해되는 리포리시스(lipolysis)가 감소하고,

대신 지방생성(lipogenesis)이나 지방 조직에서의 트리글리세라이드 저장량이 증가합니다.

근육 세포에서는

글루코스 산화가 증가합니다.

금식 조건에서는

지방 조직에서의 lypolysis가 증가하고,

근육 세포에서의 지방산 산화가 증가하여 에너지를 공급합니다.

뇌, 심장, 간, 췌장, 신장, 지방 조직에서

대사 변화가 발생합니다.

Lipid Accumulation in Adipose Tissue

Adipose tissue is a major regulator of energy homeostasis, and its dysregulation results in an imbalance in energy homeostasis due to inappropriate loads in peripheral tissues. Adipocytes act as a reservoir for energy storage, but also sense energy demands and secrete paracrine factors to regulate other metabolic tissues. Mammals have two types of adipose tissue: white adipose tissue (WAT) which stores excess energy, and brown adipose tissue (BAT) which releases excess energy as heat. A major function of WAT is the release of nonesterified fatty acids (NEFAs) into the bloodstream during periods of energy-demand. Recent studies have investigated which byproducts of lipid metabolism affect the function in adipocytes. Specifically, there is an emerging role for short-chain fatty acids (SCFAs) and TCA cycle metabolites that connect lipogenesis to WAT energy balance (Felix et al., 2021). SCFAs including acetate, butyrate, and propionate inhibit lipolysis and promote adipogenesis in WAT, and provide substrates for glucose and lipid synthesis. SCFAs act on G protein-coupled receptors (GPR41 and GPR43) to inhibit lipolysis and decrease plasma levels of FFAs (Felix et al., 2021). Applying highly-sensitive, mass-spectrometry-based proteomics to human adipocytes identified 471 secreted proteins including hormones, growth factors, extracellular matrix proteins that are differentially regulated between brown and white adipose tissue (Deshmukh et al., 2019). Interestingly, brown and white adipocytes have distinct secretory profiles and metabolic functions. Mammalian ependymin-related protein 1 (EPDR1) is selectively secreted from brown adipocytes where it plays a vital role in promoting the development into functional thermogenic adipocytes by activating UCP1 expression‎. Thus, this recent profiling of the secretome of human white adipocytes and energy-burning brown adipocytes identified important regulators of human metabolism. Since this secretome analysis was done in mature adipocytes, questions remain about the dynamic regulation of lipid metabolism and secretome throughout the differentiation process. Studies conducted at different differentiation stages in fat cells would provide additional insights into the mechanism responsible for preserved metabolic health in people with obesity, severe insulin resistance, and type 2 diabetes.

지방 조직에서의 지방 축적

지방 조직은 에너지 균형의 주요 조절자이며,

그 기능 장애는 주변 조직의 부적절한 부하로 인해 에너지 균형의 불균형을 초래합니다.

지방세포는

에너지 저장 저장고로 작용하지만,

에너지 요구를 감지하고 다른 대사 조직을 조절하기 위해 파라크라인 인자를 분비합니다.

포유류는 두 가지 유형의 지방 조직을 가지고 있습니다:

과잉 에너지를 저장하는 백색 지방 조직(WAT)과

과잉 에너지를 열로 방출하는 갈색 지방 조직(BAT).

WAT의 주요 기능은 에너지 요구 기간에 혈류로 비에스테르화 지방산(NEFAs)을 방출하는 것입니다. 최근 연구에서는 지방 대사 산물이 지방세포의 기능에 미치는 영향을 조사해 왔습니다.

특히,

지방 생성과 WAT 에너지 균형을 연결하는 단쇄 지방산(SCFAs)과

TCA 회로 대사산물의 역할이 새롭게 주목받고 있습니다(Felix et al., 2021).

SCFAs(아세테이트, 부티레이트, 프로피오네이트)는

WAT에서 지방 분해를 억제하고

지방 생성을 촉진하며,

포도당과 지방 합성의 기질로 작용합니다.

SCFAs는

G 단백질 결합 수용체(GPR41 및 GPR43)에 작용하여

지방 분해를 억제하고

혈장 내 자유 지방산(FFAs) 수치를 감소시킵니다(Felix et al., 2021).

인간 지방 세포에 고감도 질량 분석 기반 프로테오믹스를 적용한 연구에서 갈색 지방 조직과 흰색 지방 조직 사이에서 차등적으로 조절되는 471개의 분비 단백질(호르몬, 성장 인자, 세포외 기질 단백질 등)이 식별되었습니다(Deshmukh et al., 2019). 흥미롭게도 갈색 지방 세포와 흰색 지방 세포는 서로 다른 분비 프로파일과 대사 기능을 가지고 있습니다. 포유류 에펜디민 관련 단백질 1(EPDR1)은 갈색 지방세포에서 선택적으로 분비되며, UCP1 발현을 활성화하여 기능적 열생성 지방세포로의 발달을 촉진하는 데 중요한 역할을 합니다. 따라서 인간 백색 지방세포와 에너지 소모성 갈색 지방세포의 분비체 프로파일링은 인간 대사 조절에 중요한 조절 인자를 식별했습니다. 이 분비체 분석이 성숙한 지방세포에서 수행되었기 때문에, 분화 과정 전반에 걸친 지질 대사 및 분비체의 동적 조절에 대한 질문이 남아 있습니다. 지방세포의 다양한 분화 단계에서 수행된 연구는 비만, 심각한 인슐린 저항성, 제2형 당뇨병을 가진 사람들의 대사 건강 유지 메커니즘에 대한 추가적인 통찰을 제공할 것입니다.

Lipid Accumulation in Kidney

Extensive work in animal models has demonstrated a link between kidney dysfunction and lipid accumulation in models of metabolic disease including obesity, metabolic syndrome, diabetes mellitus, chronic kidney disease, and acute kidney injury (Jiang et al., 2005; Kume et al., 2007; Wang et al., 2005). Lipid accumulation and kidney dysfunction have been widely documented in human clinical studies including focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), minimal change disease, Fabry’s disease, and lipoprotein glomerulopathy (Bobulescu, 2010). The kidney can use multiple substrates as fuel, depending on availability (Elhamri et al., 1993; Guder et al., 1986; Klein et al., 1981). Substrate use varies across regions on the basis of energy demand (Bobulescu, 2010). The proximal tubules have a high energy demand, second only to cardiac myocytes. Therefore, they have relatively little glycolytic capacity and rely instead on mitochondrial β-oxidation of FFAs to maximize ATP production (Balaban and Mandel, 1988; Gullans et al., 1984; Uchida and Endou, 1988). Recent evidence indicates that during diabetic kidney disease, the proximal tubule expresses kidney injury molecule (KIM)-1. KIM-1 mediates uptake of palmitic acid leading to enhanced tubule injury characterized by DNA damage, interstitial inflammation, and fibrosis (Mori et al., 2021). A small molecule inhibitor of KIM-1, TW-37, ameliorates kidney inflammation and fibrosis. These studies highlight that small molecule targets upstream of FAO can be a novel therapeutic strategy in kidney injury.

지방 축적과 신장

동물 모델을 활용한 광범위한 연구는

비만, 대사 증후군, 당뇨병, 만성 신장 질환, 급성 신장 손상 등 대사 질환 모델에서

신장 기능 장애와 지방 축적 간의 연관성을 입증했습니다(Jiang et al., 2005; Kume et al., 2007; Wang et al., 2005).

지질 축적과 신장 기능 장애는

인간 임상 연구에서 광범위하게 보고되었습니다.

이는 초점성 세분화 신장 경화증(FSGS), 최소 변화 질환, 파브리 병, 지단백 신장 병증(Bobulescu, 2010) 등을 포함합니다.

신장은 가용성에 따라 다양한 기질을 연료로 사용할 수 있습니다(Elhamri et al., 1993; Guder et al., 1986; Klein et al., 1981). 기질 사용은 에너지 수요에 따라 신장 내 부위별로 다릅니다(Bobulescu, 2010). 근위 세뇨관은 심근 세포에 이어 두 번째로 높은 에너지 수요를 갖습니다. 따라서 근위 세뇨관은 상대적으로 낮은 글리코겐 분해 능력을 가지고 있으며, 대신 미토콘드리아 β-산화를 통해 자유 지방산(FFAs)을 분해하여 ATP 생산을 최대화합니다(Balaban and Mandel, 1988; Gullans et al., 1984; Uchida and Endou, 1988). 최근 연구 결과에 따르면 당뇨병성 신장 질환 시 근위 세뇨관은 신장 손상 분자(KIM)-1을 발현합니다. KIM-1은 팔미트산 흡수를 매개하여 DNA 손상, 간질 염증, 섬유화를 특징으로 하는 세뇨관 손상을 유발합니다(Mori et al., 2021). KIM-1의 소분자 억제제인 TW-37은 신장 염증과 섬유화를 완화합니다. 이러한 연구는 지방산 산화(FAO) 상류의 소분자 표적이 신장 손상 치료의 새로운 전략이 될 수 있음을 강조합니다.

The kidney responds to lipid toxicity through the upregulation of regulators involved in lipid peroxidation and the accumulation of toxic metabolites including fatty acyl CoA, diacylglycerol, and ceramides. Lipotoxic cellular dysfunction results in the generation of reactive oxygen species, organelle damage, disruption of intracellular signaling pathways, release of proinflammatory and pro-fibrotic factors, and lipid-induced apoptosis. Lipid peroxidation occurs when oxidants such as free radicals attack lipids containing carbon-carbon double bonds, especially PUFAs. Even though many studies have shown that PUFAs reduce kidney disease by decreasing triglycerides and inflammation, it is hypothesized that PUFAs are converted to oxidized lipid by lipoxygenases (LOX), cyclooxygenases (COX), and cytochrome P450 (CYP) (Hajeyah et al., 2020). The kidney, in particular, is susceptible to changes in gene expression‎ in sterol regulatory element-binding proteins (SREBPs) in response to diabetes, and results in TG accumulation, mesangial expansion, and glomerulosclerosis (Sun et al., 2002). This suggests that activation of renal SREBP-1 results in alterations in renal lipid metabolism and renal lipid accumulation plays an important role in the pathogenesis of diabetic nephropathy.

신장은 지질 독성에 대응하여 지질 과산화 관련 조절 인자의 발현 증가와 지방산 아실 CoA, 다이아실글리세롤, 세라마이드 등 독성 대사산물의 축적을 통해 반응합니다. 지질 독성 세포 기능 장애는 활성 산소 종의 생성, 세포 소기관 손상, 세포 내 신호 전달 경로의 교란, 염증 및 섬유화 촉진 인자의 방출, 지질 유발성 세포 사멸을 초래합니다. 지질 과산화는 자유 라디칼과 같은 산화제가 탄소-탄소 이중 결합을 포함한 지질을 공격할 때 발생하며, 특히 다불포화 지방산(PUFAs)에서 자주 발생합니다. 많은 연구에서 PUFA가 트리글리세라이드와 염증을 감소시켜 신장 질환을 줄인다는 것이 입증되었지만, PUFA가 리포옥시게나제(LOX), 사이클로옥시게나제(COX), 사이토크롬 P450(CYP)에 의해 산화 지질로 전환된다는 가설이 제기되었습니다(Hajeyah et al., 2020). 신장은 특히 당뇨병에 대한 반응으로 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBPs)의 유전자 발현 변화에 취약하며, 이는 트리글리세라이드 축적, 메사글리얼 확장, 글로머룰로스클로로시스(Glomerulosclerosis)를 유발합니다(Sun et al., 2002). 이는 신장 SREBP-1의 활성화가 신장 지질 대사 변화를 초래하며, 신장 지질 축적이 당뇨병성 신증의 병리학적 기전에 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다.

Lipid accumulation is a major contributor to diabetic kidney disease, the most rapidly growing cause of kidney failure worldwide (Alicic et al., 2017). As essential components of the kidney filter, podocytes are post-mitotic, highly-differentiated epithelial cells that are particularly vulnerable to lipid accumulation and toxicity (D’Agati et al., 2016). Coenzyme Q10 (CoQ), a ubiquitous lipid present in all cellular membranes, protects against polyunsaturated fatty acid-mediated (PUFA-mediated) lipid peroxidation (Sidhom et al., 2021). With mitochondrial dysfunction, the absence of protection from lipid peroxidation sensitizes cells to death (To et al., 2019). Elevation of lipid peroxidation, shown by upregulated glutathione peroxidase 4 (GPX4), has been reported in podocytes of CoQ deficient mice (Sidhom et al., 2021). Moreover, loss of GPX4 triggers ferroptosis death in the kidney resulting in renal degeneration (Angeli et al., 2014). Recent efforts to understand the connection between kidney disease, PUFAs, and dysregulated pathways in podocytes used single-nucleus RNA-Seq (sNuc-Seq) and integrated metabolomics and transcriptomics to identify a therapeutically relevant Braf/MAPK pathway (Sidhom et al., 2021). In addition, JAML (junctional adhesion molecule-like protein) is expressed in podocytes and induced under diabetic conditions (Fu et al., 2020). Podocyte-specific deletion of Jaml ameliorates podocyte injury and proteinuria in two different models of diabetic mice (Fu et al., 2020). Junctional adhesion molecules, members of an immunoglobulin subfamily, play an emerging role in lipid metabolism. Specifically, Jam-A knockout mice fed a high-saturated fat, fructose, and cholesterol diet (HFCD) develop severe non-alcoholic steatohepatitis (Rahman et al., 2016). Deploying LC/MS-based lipidomics analysis revealed that JAML deletion in podocytes reduces levels of lipids including free fatty acids, cholesteryl esters, and phosphatidylcholines (Fu et al., 2020). JAML regulates podocyte lipid metabolism through SIRT1-mediated SREBP1 signaling, and is higher in the glomeruli of patients with kidney disease. In the future, clinical studies aimed at preventing lipid accumulation and preserving glomerular function may be an attractive therapeutic target for diabetic kidney disease and other types of proteinuric kidney diseases.

지질 축적은

전 세계에서 가장 빠르게 증가하는 신부전의 주요 원인인

당뇨병성 신장 질환의 주요 요인입니다(Alicic et al., 2017).

신장 필터의 필수 구성 요소인 포도체는 분열을 멈춘 고도로 분화된 상피 세포로, 지질 축적과 독성에 특히 취약합니다(D’Agati et al., 2016). 코엔자임 Q10(CoQ)은 모든 세포막에 존재하는 보편적인 지질로, 다불포화 지방산(PUFA)에 의한 지질 과산화로부터 보호합니다(Sidhom et al., 2021). 미토콘드리아 기능 장애 시 지질 과산화로부터의 보호가 결여되면 세포가 사멸에 민감해집니다(To et al., 2019). 지질 과산화 증가(글루타티온 과산화효소 4(GPX4) 발현 증가로 나타남)는 CoQ 결핍 마우스의 포도세포에서 보고되었습니다(Sidhom et al., 2021). 또한 GPX4의 상실은 신장에서 페로프토시스 사멸을 유발하여 신장 퇴행을 초래합니다(Angeli et al., 2014). 신장 질환, PUFA, 포도세포의 조절 장애 경로 간의 연관성을 이해하기 위한 최근 연구에서는 단일 핵 RNA-Seq (sNuc-Seq)과 통합 대사체학 및 전사체학을 활용해 치료적으로 중요한 Braf/MAPK 경로를 식별했습니다 (Sidhom et al., 2021). 또한, JAML(접합 부착 분자 유사 단백질)은 포도세포에서 발현되며 당뇨병 조건 하에서 유도됩니다(Fu et al., 2020). 포도세포 특이적 Jaml 결손은 두 가지 다른 당뇨병 마우스 모델에서 포도세포 손상과 단백뇨를 완화합니다(Fu et al., 2020). 접합 부위 접착 분자는 면역글로불린 하위 가족의 일원으로, 지질 대사에서 새로운 역할을 수행합니다. 특히, 고포화 지방, 과당, 콜레스테롤 식이(HFCD)를 섭취한 Jam-A 결손 마우스는 심각한 비알코올성 지방간염(NAFLD)을 발병합니다(Rahman et al., 2016). LC/MS 기반 지질체학 분석을 통해 포도세포에서 JAML 결손이 자유 지방산, 콜레스테롤 에스터, 포스파티딜콜린 등 지질 수치를 감소시킨다는 것이 밝혀졌습니다(Fu et al., 2020). JAML은 SIRT1 매개 SREBP1 신호전달을 통해 포도체 지질 대사를 조절하며, 신장 질환 환자의 사구체에서 더 높은 수준으로 발현됩니다. 향후 지질 축적을 예방하고 사구체 기능을 유지하는 것을 목표로 한 임상 연구는 당뇨병성 신장 질환 및 기타 단백뇨성 신장 질환의 치료적 표적으로 유망할 수 있습니다.

Roles of Liver, Bone, and Skeletal Muscle in Lipotoxicity

Fatty acids are delivered to the liver through the blood following lipolysis of triglycerides in adipose tissue. Fatty acids in the liver bind to FABP-1 and are metabolized by mitochondrial β-oxidation. Obesity and type 2 diabetes are frequently complicated by excess fat accumulation in the liver, which is known as nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). The major genetic determinants of NAFLD are PNPLA3, HSD17B13, and TM6SF2, and liver steatosis develops due to the dysregulation of pathways controlling de novo lipogenesis and fat catabolism. Recent evidence suggests that reduction in the activity of lysosomal acid lipase (LAL), which is a key enzyme for intracellular fat disposal, is of clinical relevance for patients with NAFLD (Baratta et al., 2019). With the advance of high-throughput sequencing technology, liver transcriptome sequencing results have identified potential gene candidates affecting fat deposition. FABP1 is a liver-specific FABP that plays important roles in intracellular lipid metabolism in the liver. Knockdown of FABP1 blocks lipid accumulation in hepatocytes (Mukai et al., 2017). FABP1 affects the regulation of fat deposition through PPAR signaling and biosynthesis of fatty acids (Wang et al., 2019). Palmitic acid hydroxystearic acids (PAHSAs) are endogenous lipids with anti-diabetic and anti-inflammatory effects. Chronic PAHSA treatment augments insulin-stimulated glucose uptake in glycolytic muscle and heart in high-fat diet-fed mice by enhancing hepatic insulin sensitivity and inhibiting lipolysis in adipose tissue (Zhou et al., 2019). Moreover, PAHSAs mediate GPR40 receptors to regulate improvements in glucose tolerance and insulin sensitivity (Syed et al., 2018).

간, 뼈, 골격근의 지질 독성 역할

지방산은

지방 조직에서 트리글리세라이드의 분해 후 혈액을 통해 간으로 운반됩니다.

간 내 지방산은

FABP-1에 결합하여

미토콘드리아 β-산화 과정을 통해 대사됩니다.

비만과 제2형 당뇨병은 간에 과도한 지방이 축적되는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)과 자주 동반됩니다. NAFLD의 주요 유전적 요인은 PNPLA3, HSD17B13, TM6SF2이며, 간 지방 축적은 신생 지방 생성과 지방 분해 경로의 조절 장애로 인해 발생합니다. 최근 연구 결과, 세포 내 지방 배출의 핵심 효소인 리소좀 산성 리파아제(LAL)의 활성 감소가 NAFLD 환자에게 임상적 의미를 갖는다는 것이 밝혀졌습니다(Baratta et al., 2019). 고성능 시퀀싱 기술의 발전으로 간 전사체 시퀀싱 결과는 지방 축적에 영향을 미치는 잠재적 유전자 후보를 식별했습니다. FABP1은 간 특이적 FABP로 간 내 세포 내 지방 대사에서 중요한 역할을 합니다. FABP1의 발현을 억제하면 간세포 내 지방 축적이 차단됩니다(Mukai et al., 2017). FABP1은 PPAR 신호전달과 지방산 생합성을 통해 지방 침착 조절에 영향을 미칩니다(Wang et al., 2019). 팔미트산 히드록시스테아르산(PAHSAs)은 항당뇨 및 항염증 효과를 가진 내인성 지질입니다. 고지방 식이 투여 마우스에서 만성 PAHSAs 투여는 간 인슐린 감수성을 향상시키고 지방 조직에서의 지방 분해를 억제함으로써 글리코겐 분해 근육과 심장에서 인슐린 자극성 포도당 흡수를 증가시킵니다(Zhou et al., 2019). 또한 PAHSAs는 GPR40 수용체를 매개하여 포도당 내성과 인슐린 감수성 개선을 조절합니다(Syed et al., 2018).

Beyond the systems associated with metabolism, bone has an important role in the clearance of circulating lipoproteins and non-esterified fatty acids (Kushwaha et al., 2018). Interestingly, long-chain fatty acid oxidation affects postnatal bone development by altering fatty acid utilization. Eicosapentaenoic acid (EPA, long-chain polyunsaturated n-3 fatty acids) affects substrate cycling in human skeletal muscle cells by altering lipolysis rate of intracellular triacylglycerol and re-esterification of fatty acids by increasing fatty acid turnover (Løvsletten et al., 2018). In the future, further studies of how ER stress and the UPR pathways underlie lipotoxicity in peripheral tissues may provide an important point of therapeutic intervention for tissue damage.

대사 관련 시스템 외에도 뼈는 순환하는 지단백질과 비에스테르화 지방산의 제거에 중요한 역할을 합니다(Kushwaha et al., 2018). 흥미롭게도 장쇄 지방산 산화는 지방산 이용을 변화시켜 출생 후 뼈 발달에 영향을 미칩니다. 이코사펜타엔산(EPA, 장쇄 다불포화 n-3 지방산)은 세포 내 트리아실글리세롤의 리포리시스 속도를 변화시키고 지방산 재에스테르화율을 증가시켜 지방산 회전율을 높임으로써 인간 골격근 세포의 기질 순환에 영향을 미칩니다(Løvsletten et al., 2018). 향후, ER 스트레스와 UPR 경로가 말초 조직에서의 지질 독성에 어떻게 기저 역할을 하는지 연구하는 것은 조직 손상의 치료적 개입 포인트를 제공하는 중요한 단서를 제공할 수 있습니다.

Lipids and Cardiovascular Function

The heart has both the greatest caloric need and the most extensive oxidation of fatty acids (Goldberg et al., 2012) and adeptly acquires lipids from circulating, non-esterified fatty acids and esterified FAs bound to lipoproteins. Lipid energy metabolism is an important factor for heart disease including heart failure and ischemia. Specifically, extensive clinical evidence links lipid oxidation and the inflammatory response to cardiovascular diseases. Polyunsaturated fatty acids (PUFAs) affect the levels of phospholipids and cholesterol esters in lipoproteins during the development of atherosclerosis (Berliner et al., 2009). Free radical lipids and modified lipoproteins generated from oxidized lipid peroxidation play a key role in modulating inflammatory responses (Binder et al., 2016; Hansson and Hermansson, 2011). Higher lipid availability promotes ischemia-induced cardiac dysfunction and decreases myocardial mitochondrial efficiency. Myocardial fatty acid-linked respiration and oxidative stress are increased, whereas mitochondrial efficiency is decreased. Increased lipid availability favors susceptibility to ischemia-induced cardiac dysfunction (Jelenik et al., 2018).

Cell death occurs through different mechanisms, and ferroptosis, a programmed iron-dependent cell death, is driven by damage to the lipid membrane in ischemia/reperfusion-induced cardiomyopathy as well as peroxidation of lipids. Recent studies have suggested that free iron accumulates in mitochondria to cause oxidative stress and ferroptosis-induced heart damage (Fang et al., 2019). The glutathione metabolic pathway and reactive oxygen species (ROS) pathway are significantly downregulated during myocardial infarction (Park et al., 2019). Interestingly, GPX4, which protects cells from ferroptosis, is downregulated in myocardial infarction. Moreover, oxidized phospholipids promote inflammation in global myocardial ischemia/reperfusion injury. Cytokine IL-10 plays an anti-inflammatory role and modulates the production of oxidized phosphatidylcholines in cardiomyocytes thereby mitigating inflammation and cell death (Bagchi et al., 2020).

지질과 심혈관 기능

심장은 가장 높은 에너지 요구량과 가장 광범위한 지방산 산화 과정을 갖습니다(Goldberg et al., 2012)이며, 순환하는 비에스테르화 지방산과 지단백질에 결합된 에스테르화 지방산으로부터 지질을 효율적으로 획득합니다. 지질 에너지 대사 과정은 심부전과 허혈을 포함한 심장 질환에 중요한 요인입니다. 특히, 광범위한 임상 증거는 지질 산화와 염증 반응이 심혈관 질환과 연관되어 있음을 보여줍니다. 다불포화 지방산(PUFAs)은 동맥경화증 발달 과정에서 지단백질 내 인산지질과 콜레스테롤 에스터의 수준에 영향을 미칩니다(Berliner et al., 2009). 산화된 지질 과산화 과정에서 생성된 자유 라디칼 지질과 변형된 지단백질은 염증 반응 조절에 핵심 역할을 합니다(Binder et al., 2016; Hansson and Hermansson, 2011). 지질 가용성의 증가는 허혈 유발성 심장 기능 장애를 촉진하고 심근 미토콘드리아 효율성을 감소시킵니다. 심근 지방산 관련 호흡과 산화 스트레스는 증가하는 반면, 미토콘드리아 효율성은 감소합니다. 지질 가용성의 증가는 허혈 유발성 심장 기능 장애에 대한 취약성을 높입니다(Jelenik et al., 2018).

세포 사멸은 다양한 메커니즘을 통해 발생하며, 철 의존성 프로그램된 세포 사멸인 페로프토시스(ferroptosis)는 허혈/재관류 유발 심근병증에서 지질 막 손상 및 지질 과산화 작용에 의해 유발됩니다. 최근 연구에서는 자유 철이 미토콘드리아에 축적되어 산화 스트레스와 페로토시스 유발 심장 손상을 유발한다는 것이 제안되었습니다(Fang et al., 2019). 글루타티온 대사 경로와 활성 산소 종(ROS) 경로는 심근경색 시 유의미하게 억제됩니다(Park et al., 2019). 흥미롭게도 페로토시스로부터 세포를 보호하는 GPX4는 심근경색 시 억제됩니다. 또한, 산화된 인산지질은 전신 심근 허혈/재관류 손상에서 염증을 촉진합니다. 사이토킨 IL-10은 항염증 역할을 하며 심근 세포에서 산화된 인산콜린의 생성을 조절하여 염증과 세포 사멸을 완화합니다(Bagchi et al., 2020).

Lipid levels and composition in patient blood during myocardial infarction have been shown to predict the risk of complications (Meeusen et al., 2017). Specifically, sphingolipids serve as a biomarker for both recurrence and mortality after myocardial infarction (MI) (Hadas Yoav et al., 2020). Ceramides are simple membrane sphingolipids that form the backbone of all complex sphingolipids and can trigger programmed cell death upon reaching high cellular levels (Arana et al., 2010). Studies have shown that ceramide levels are high in the heart tissues of humans during acute MI (Hadas Yoav et al., 2020). 24 hours post-MI, 30% of sphingolipid metabolism genes are significantly upregulated and the levels of C16-ceramide, C20-ceramide, C20:1-ceramide, and C24-ceramide are significantly higher (Hadas Yoav et al., 2020). In hypoxic conditions that mimic myocardial infarction, several inhibitors limit ceramide degradation including the pan-ceramidase inhibitor B13 and the acid ceramidase (AC) specific inhibitor ARN14974. Additionally, a pan-sphingosine kinase inhibitor SK1-II significantly increases cardiomyocyte cell death levels (Hadas Yoav et al., 2020). Alterations in sphingolipid metabolism by ceramidase, which hydrolyzes proapoptotic ceramide and generates sphingosine, is necessary for regulating ceramide levels and cell survival in ischemic heart disease (Hadas Yoav et al., 2020). Transcriptomic and protein analyses reveal that altering ceramide metabolism through chemical inhibitor modulation of sphingolipid metabolism can induce cardioprotection after MI. Furthermore, the expression‎ of microsomal triglyceride transport protein (MTTP) is associated with structural and perfusion abnormalities in patients with ischemic heart disease, suggesting that triglycerides play an important role in cardiac function as it relates to ischemic events (Klevstig et al., 2019).

심근경색 시 환자 혈액의 지질 수준과 구성은 합병증 위험을 예측하는 것으로 나타났습니다(Meeusen et al., 2017). 특히 스핑고지질은 심근경색(MI) 후 재발 및 사망의 바이오마커로 작용합니다(Hadas Yoav et al., 2020). 세라마이드는 모든 복잡한 스핑고지질의 골격을 형성하는 단순한 막 스핑고지질로, 세포 내 농도가 높을 때 프로그램된 세포 사멸을 유발합니다(Arana et al., 2010). 연구 결과, 급성 심근경색 시 인간 심장 조직에서 세라마이드 수치가 높게 나타났습니다(Hadas Yoav et al., 2020). MI 후 24시간이 경과한 시점에서 스핑고리피드 대사 관련 유전자 중 30%가 유의미하게 상향 조절되며, C16-세라마이드, C20-세라마이드, C20:1-세라마이드, C24-세라마이드의 수준이 유의미하게 증가합니다(Hadas Yoav et al., 2020). 심근경색을 모방한 저산소 조건에서 여러 억제제가 세라마이드 분해를 제한하며, 이 중에는 전 세라마이드 분해효소 억제제 B13과 산성 세라마이드 분해효소(AC) 특이적 억제제 ARN14974가 포함됩니다. 또한, 전 스핑고신 키나제 억제제 SK1-II는 심근 세포 사멸 수준을 유의미하게 증가시킵니다(Hadas Yoav et al., 2020). 세라마이드가 프로아포토틱 세라마이드를 가수분해하고 스핑고신을 생성하는 스핑고지질 대사 과정의 변화는 허혈성 심장 질환에서 세라마이드 수준과 세포 생존을 조절하는 데 필수적입니다(Hadas Yoav et al., 2020). 전사체 및 단백질 분석 결과, 스핑고지질 대사 조절을 통해 화학 억제제로 세라마이드 대사를 변화시키는 것이 심근경색 후 심장 보호 효과를 유도할 수 있음을 보여주었습니다. 또한 미세소체 트리글리세라이드 운반 단백질(MTTP)의 발현은 허혈성 심장 질환 환자의 구조적 및 혈류 이상과 연관되어 있으며, 이는 트리글리세라이드가 허혈 사건과 관련된 심장 기능에 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다(Klevstig et al., 2019).

Decreases in the level of FA oxidation are commonly associated with heart failure (Neubauer, 2007). Genetic overexpression‎ of PPARα in the heart recapitulates the phenotype of lipotoxic cardiomyopathy (Finck et al., 2002) whereas knockdown attenuates the phenotype (Finck et al., 2003). Questions related to PPARα activity are emerging including (1) how is endogenous PPARα regulated in the context of diabetes and obesity, and (2) how does this modification contribute to lipotoxicity? PPARα is a nuclear receptor transcription factor known to play a role in controlling the expression‎ of genes involved in FA metabolism, specifically, uptake, storage, and oxidation. Since saturated FAs including palmitic acid, monounsaturated FAs (such as oleic acid), and polyunsaturated FAs (such as linoleic acid) have distinct effects on metabolic diseases (Roberts et al., 2014), the effect of different FAs on the GSK-3α-PPARα signaling pathways is a current area of interest. Specifically, palmitic acid increases PPARα activity; however, knockdown of GSK-3α abolishes the palmitic-acid induced increase (Nakamura et al., 2019). The functional role of PPARα phosphorylation is an effect on energy metabolism. Specifically, PPARα-S280D increased expression‎ of genes related to FA uptake and pyruvate dehydrogenase PDH kinase 4 (PDK4) which inactivates the PDH complex and inhibits glucose oxidation. Overall, this study suggests that, in the heart, FA exposure increases GSK-3α activity as part of a feedforward axis with PPARα that induces lipotoxic cardiomyopathy in obesity. Importantly, constitutively active GSK-3α and GSK-3β exert opposite effects on genes involved in FA uptake and transport. As a result, the therapeutic potential for GSK-3α inhibitors will depend on an isoform specific small-molecule inhibitor as the beneficial effects of GSK-3α inhibition could be negated by unintended GSK-3β inhibition.

지방산 산화 수준 감소는

심부전과 흔히 연관되어 있습니다(Neubauer, 2007).

심장에서 PPARα의 유전적 과발현은

지질독성 심근병증의 표현형을 재현하지만(Finck et al., 2002),

발현 억제는 표현형을 완화합니다(Finck et al., 2003).

PPARα 활성과 관련된 질문이 제기되고 있습니다.

(1) 당뇨병과 비만 맥락에서 내인성 PPARα는 어떻게 조절되는가?

(2) 이 조절은 지질 독성에 어떻게 기여하는가?

PPARα는 지방산 대사 관련 유전자(특히 흡수, 저장, 산화)의 발현을 조절하는 핵 수용체 전사 인자로 알려져 있습니다. 포화 지방산(팔미트산), 단일불포화 지방산(올레산 등), 다중불포화 지방산(리놀레산 등)은 대사 질환에 서로 다른 영향을 미치며(Roberts et al., 2014), 다양한 지방산이 GSK-3α-PPARα 신호 전달 경로에 미치는 영향은 현재 연구의 주요 관심사입니다. 구체적으로, 팔미트산은 PPARα 활성을 증가시키지만, GSK-3α의 발현을 억제하면 팔미트산에 의한 증가 효과가 소실됩니다(Nakamura et al., 2019). PPARα 인산화의 기능적 역할은 에너지 대사 조절입니다. 구체적으로, PPARα-S280D는 지방산 흡수 관련 유전자와 피루vate dehydrogenase PDH kinase 4 (PDK4)의 발현을 증가시킵니다. PDK4는 PDH 복합체를 비활성화시키고 포도당 산화를 억제합니다. 전체적으로 이 연구는 심장에서 지방산 노출이 PPARα와의 피드포워드 축을 통해 GSK-3α 활성을 증가시켜 비만에서 지방독성 심근병증을 유발한다는 것을 시사합니다. 중요하게도, 지속적으로 활성화된 GSK-3α와 GSK-3β는 지방산 흡수 및 운반에 관여하는 유전자에 대해 반대 효과를 발휘합니다. 따라서 GSK-3α 억제제의 치료 잠재력은 이소형 특이적 소분자 억제제에 달려 있으며, GSK-3α 억제의 유익한 효과가 의도하지 않은 GSK-3β 억제로 인해 상쇄될 수 있습니다.

Aberrant Lipid Metabolism in Neurodegenerative Diseases

The central nervous system regulates systemic metabolism and lipid balance. Highly coordinated interactions between the brain and metabolic organs maintain energy and glucose homeostasis. The energy state of the body is assessed by sensing regions of the brain including key nuclei within the hypothalamus, including the ventromedial nucleus (VMH), arcuate nucleus (ARC), dorsomedial hypothalamic nucleus (DMH), and the paraventricular nucleus. Alterations in plasma levels of key nutrients, including glucose, fatty acids, and amino acids, provide information about nutrient availability. Increasing malonyl CoA content in hypothalamic neurons acts as a fuel gauge: adding the fatty acid synthase inhibitor, C75, to hypothalamic neurons, decreases food intake. Additionally, increasing long-chain fatty acyl-CoA (LCFA-CoA) content in hypothalamic neurons decreases food intake through hypothalamic inhibition of carnitine palmitoyltransferase-1 (Gao et al., 2013; Obici et al., 2003).

Neurons do not typically make lipid droplets and have a low capacity for fatty acid consumption in mitochondria for energy production (Schönfeld and Reiser, 2013). When neurons undergo periods of sustained activity, high levels of reactive oxygen species induce peroxidation of FAs (Reynolds and Hastings, 1995). Highly active neurons are particularly susceptible to peroxidated FAs as they do not have the ability to divert them into lipid droplets. In contrast, lipid droplet accumulation in glia has been demonstrated to protect neurons (Bailey et al., 2015). In the brain, hyperactivity in neurons results in the production of toxic fatty acids. The transfer of these toxic fatty acids via lipid particles to astrocytes provides a mechanism of detoxification, especially during periods of enhanced activity (Ioannou et al., 2019). Astrocytes endocytose neuron-derived lipid particles to deliver the fatty acid to lipid droplets. Thus, activity-dependent stimulation of lipid metabolism in astrocytes represents a dynamic process that regulates prevention of FA toxicity in neurons.

신경퇴행성 질환에서의 이상 지방 대사

중추 신경계는 전신 대사 및 지질 균형을 조절합니다. 뇌와 대사 기관 간의 고도로 조율된 상호 작용이 에너지와 포도당 항상성을 유지합니다. 신체의 에너지 상태는 시상 하부의 주요 핵을 포함한 뇌의 감지 영역에 의해 평가됩니다. 시상 하부의 주요 핵에는 VMH(ventromedial nucleus), ARC(arcuate nucleus), DMH(dorsomedial hypothalamic nucleus) 및 paraventricular nucleus가 포함됩니다. 혈장 내 주요 영양소(포도당, 지방산, 아미노산 등)의 농도 변화는 영양소 가용성에 대한 정보를 제공합니다. 시상하부 신경세포 내 말론일 코엔자임 A(malonyl CoA) 농도 증가가 연료 계량기 역할을 합니다: 지방산 합성 효소 억제제 C75를 시상하부 신경세포에 추가하면 식이 섭취가 감소합니다. 또한, 시상하부 신경세포 내 장쇄 지방산 아실-CoA(LCFA-CoA) 함량이 증가하면 시상하부에서 카르니틴 팔미토일트랜스퍼레이즈-1(CPT-1) 억제를 통해 식이 섭취가 감소합니다(Gao et al., 2013; Obici et al., 2003).

신경세포는 일반적으로 지방 방울을 생성하지 않으며, 에너지 생산을 위해 미토콘드리아에서 지방산을 소비하는 능력이 낮습니다(Schönfeld and Reiser, 2013). 신경세포가 지속적인 활동 기간을 겪을 때, 활성 산소 종의 높은 수준은 지방산의 과산화를 유발합니다(Reynolds and Hastings, 1995). 고도로 활동적인 신경세포는 지방산을 지방 방울로 전환할 능력이 없기 때문에 과산화된 지방산에 특히 취약합니다. 반면, 글리아에서의 지질 방울 축적은 신경세포를 보호하는 것으로 입증되었습니다(Bailey et al., 2015). 뇌에서 신경세포의 과도한 활동은 독성 지방산을 생성합니다. 이러한 독성 지방산이 지질 입자를 통해 아스트로사이트로 전달되는 것은 특히 활동이 증가한 기간 동안 해독 메커니즘을 제공합니다(Ioannou et al., 2019). 아스트로사이트는 신경세포에서 유래한 지질 입자를 내포하여 지방산을 지질 방울로 전달합니다. 따라서 아스트로사이트에서의 활동 의존적 지질 대사 활성화는 신경세포의 지방산 독성 예방을 조절하는 동적 과정입니다.

In contrast to neurons, astrocytes make LDs and produce antioxidants. Oxidative stress in neurons induces lipid droplet formation in neighboring astrocytes. Glial and neuronal monocarboxylate transporters (MCTs), fatty acid transport proteins (FATPs), and apolipoproteins are important for this type of lipid droplet formation (Liu et al., 2017a). MCTs enable glia to secrete lactate which is converted to pyruvate and acetyl-CoA in neurons. Lactate metabolites provide a substrate for fatty acid synthesis. In the presence of elevated levels of ROS, inhibiting lactate transfer or lowering FATP or apolipoprotein levels has been shown to decrease glial lipid droplet accumulation (Liu et al., 2017a).

신경세포와 달리 아스트로사이트는 지질 방울을 형성하고 항산화 물질을 생성합니다. 신경세포의 산화 스트레스는 인접한 아스트로사이트에서 지질 방울 형성을 유도합니다. 글리아와 신경세포의 단일 카르복실산 운반체(MCTs), 지방산 운반 단백질(FATPs), 아포리포프로틴은 이 유형의 지질 방울 형성에 중요합니다(Liu et al., 2017a). MCT는 글리아가 젖산을 분비하도록 하며, 이는 신경세포에서 피루vate와 아세틸-CoA로 전환됩니다. 젖산 대사산물은 지방산 합성의 기질로 작용합니다. ROS 수준이 증가할 경우, 젖산 전달을 억제하거나 FATPs 또는 아포지단백질 수준을 감소시키는 것이 글리아 지질 방울 축적을 감소시키는 것으로 나타났습니다(Liu et al., 2017a).

Dysregulation of lipids has recently emerged as a key factor in neurodegenerative diseases including Alzheimer’s disease (AD). Many lipid species have been used as markers for early diagnosis of AD and identified as playing a role in neurotoxicity. The most validated genetic risk factor for late-onset Alzheimer’s disease is the 4 allele of the APOE gene (APOE4). The presence of APOE4 lowers the age of AD onset. Apolipoprotein E (APOE) is a component of many lipoprotein particles and acts as a ligand for membrane receptors that mediate lipoprotein uptake. Recent efforts to shed light on how APOE4 alters the composition of lipids have demonstrated that human iPSC-derived APOE4 astrocytes accumulate unsaturated triacylglycerols stored in lipid droplets to a greater extent than isogenic APOE3 counterparts. Using liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS), the authors compared the lipid composition of APOE3- and APOE4-expressing human iPSC-derived astrocytes and observed that the degree of unsaturation of the fatty acids attached to triacylglycerides in APOE4-expressing astrocytes was higher (Sienski et al., 2021). To determine if the iPSC-derived human astrocyte cultures reflected APOE4-related dysfunction in human brains, the authors examined transcriptomic data from postmortem human brain samples using the Genotype-Tissue Expression‎ (GTEx) project. Genes that emerged as significantly differentially expressed and of relevance to lipid metabolism included up-regulated genes involved in the metabolism of neutral lipids (FA2H, ACSL1, SQLE, HMCGR, and MVK) and downregulated genes involved in the metabolism of fatty acids and neutral lipids (OLAH, CNEP1R1, and GPAM). It remains to be seen whether a clinical intervention that takes advantage of genotype-specific dietary supplementation might mitigate disease progression.

지질 대사 장애는 알츠하이머 병(AD)을 포함한 신경퇴행성 질환의 핵심 요인으로 최근 주목받고 있습니다. 많은 지질 종이 AD의 조기 진단 지표로 사용되었으며 신경독성에 관여하는 것으로 확인되었습니다. 후기 발병 알츠하이머 병의 가장 잘 검증된 유전적 위험 요소는 APOE 유전자의 4 알레일(APOE4)입니다. APOE4의 존재는 AD 발병 연령을 낮춥니다. 아포지단백질 E(APOE)는 많은 지단백질 입자의 구성 요소로, 지단백질 흡수를 매개하는 막 수용체의 리간드로 작용합니다. APOE4가 지질 구성에 미치는 영향을 규명하기 위한 최근 연구는 인간 유도 다능성 줄기세포(iPSC)에서 유래한 APOE4 발현 아스트로사이트가 동형 APOE3 발현 아스트로사이트보다 지질 방울에 저장된 불포화 트리아실글리세롤을 더 많이 축적한다는 사실을 보여주었습니다. 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS)을 사용하여 연구진은 APOE3 및 APOE4를 발현하는 인간 iPSC 유래 아스트로사이트의 지질 구성을 비교했으며, APOE4 발현 아스트로사이트에서 트리아실글리세롤에 결합된 지방산의 불포화도가 더 높다는 것을 관찰했습니다(Sienski et al., 2021). 인간 뇌에서의 APOE4 관련 기능 장애를 인간 iPSC 유래 아스트로사이트 배양물이 반영하는지 확인하기 위해, 저자들은 Genotype-Tissue Expression‎ (GTEx) 프로젝트를 통해 사후 인간 뇌 샘플의 전사체 데이터를 분석했습니다. 지방 대사 관련 유전자 중 유의미하게 차등 발현된 유전자에는 중성 지방 대사 관련 유전자(FA2H, ACSL1, SQLE, HMCGR, MVK)의 발현이 증가한 유전자와 지방산 및 중성 지방 대사 관련 유전자(OLAH, CNEP1R1, GPAM)의 발현이 감소한 유전자가 포함되었습니다. 유전자형 특이적 식이 보충을 활용한 임상적 개입이 질병 진행을 완화할 수 있는지 여부는 추가 연구가 필요합니다.

LIPID SIGNALING AND THE IMMUNE SYSTEMLipid-Immune Interactions

Different fatty acids and lipids differentially influence immune cell subsets. Omega-3 PUFAs possess potent immunomodulatory activities and play a role in regulating inflammatory and autoimmune diseases including arthritis, Crohn’s disease, ulcerative colitis and lupus erythematosus (Simopoulos, 2002). PUFAs suppress the production of interleukin 1 (IL-1) and the expression‎ of Cyclooxygenase (COX) 2 mRNA that is induced by IL-1. Moreover, α-linolenic acid (ALA), the precursor to the omega-3 family compounds, increases pro-inflammatory cytokine secretion (IL-1, IL-2, and tumor necrosis factor α). In addition to these mediators with pro-inflammatory effects, ALA has been known to suppress prostaglandins and leukotrienes and induce anti-inflammatory and resolvin functions (Marton et al., 2019; Simopoulos, 2002). PUFAs and related FAs represent a potential target for diseases of inflammation.

지질 신호전달과 면역 체계지질-면역 상호작용

다양한 지방산과 지질은 면역 세포 하위 집합에 차등적으로 영향을 미칩니다. 오메가-3 다불포화지방산(PUFAs)은 강력한 면역 조절 활동을 가지고 있으며, 관절염, 크론병, 궤양성 대장염 및 루푸스 홍반과 같은 염증성 및 자가면역 질환의 조절에 역할을 합니다(Simopoulos, 2002). PUFA는 인터루킨 1(IL-1)의 생산과 IL-1에 의해 유도되는 사이클로옥시게나제(COX) 2 mRNA의 발현을 억제합니다. 또한 오메가-3 계열 화합물의 전구체인 알파-리놀렌산(ALA)은 염증성 사이토킨 분비(IL-1, IL-2, 및 종양 괴사 인자 α)를 증가시킵니다. 이러한 염증 유발 매개체 외에도 ALA는 프로스타글란딘과 류코트리엔을 억제하고 항염증 및 해결 인자 기능을 유도하는 것으로 알려져 있습니다(Marton et al., 2019; Simopoulos, 2002). PUFAs와 관련된 지방산은 염증성 질환의 잠재적 표적으로 제시되고 있습니다.

The immune system plays a critical role in removing cancerous cells. The cross-talk between immune cells and cancer is demonstrated by the ways in which tumor-infiltrating T lymphocytes (TILs) adapt to the metabolic constraints within the tumor microenvironment (TME) introducing a route to combat tumor progression. T cells can exhibit some degree of metabolic flexibility. Since CD36, in the plasma membrane, is essential for facilitating exogenous FA uptake, the upregulation of CD36 in intratumoral Treg cells has an important role in tumor progression and T cell function (Wang et al., 2020). In TMEs with low levels of glucose, CD8+ T cells enhance PPAR-alpha signaling and fatty acid catabolism under hypoglycemic and hypoxic conditions to partially preserve effector functions. Importantly, metabolic reprogramming of T cells using a PPAR-alpha agonist inhibits tumor growth, an effect that is enhanced in combination with PD-1 inhibition (Zhang et al., 2017). As FAO is important for the differentiation of Tregs, FAO inhibition could prevent the accumulation of this immunosuppressive T cell population (Bader et al., 2020). These studies suggest that lipid metabolism provides intriguing opportunities to modulate the TME and specific immune cell populations.

면역 체계는 암세포 제거에 결정적인 역할을 합니다. 면역 세포와 암 사이의 상호작용은 종양 침윤 T 림프구(TILs)가 종양 미세환경(TME) 내 대사 제약에 적응하는 방식으로 종양 진행을 억제하는 경로를 도입한다는 점에서 입증됩니다. T 세포는 일정 수준의 대사 유연성을 나타낼 수 있습니다. 세포막에 위치한 CD36은 외인성 지방산 흡수를 촉진하는 데 필수적이며, 종양 내 Treg 세포에서의 CD36 발현 증가가 종양 진행과 T 세포 기능에 중요한 역할을 합니다(Wang et al., 2020). TME에서 포도당 수준이 낮은 환경에서 CD8+ T 세포는 저혈당 및 저산소 조건 하에서 PPAR-알파 신호전달과 지방산 분해를 강화하여 효과기 기능을 부분적으로 유지합니다. 중요하게도, PPAR-알파 작용제를 사용한 T 세포의 대사 재프로그래밍은 종양 성장 억제를 유발하며, 이 효과는 PD-1 억제와 결합 시 강화됩니다(Zhang et al., 2017). Treg의 분화에 중요한 FAO를 억제하면 이 면역 억제성 T 세포 집단의 축적을 방지할 수 있습니다 (Bader et al., 2020). 이러한 연구는 지질 대사가 TME 및 특정 면역 세포 집단을 조절하는 흥미로운 기회를 제공함을 시사합니다.

Beyond T cells, metabolic rewiring has been linked to a protumoural phenotype in tumor associated macrophages. Alternative (M2) activation of macrophages is dependent on fat oxidation. The triacylglycerol substrates are taken up through the scavenger receptor CD36, and their lipolysis by lysosomal acid lipase (LAL) leads to prolonged survival and M2 activation in ovarian cancer, suggesting that CD36 inhibition is an important strategy for combating cancer (Huang et al., 2014). Moreover, the production of a-ketoglutarate from glutaminolysis promotes fatty acid oxidation and epigenetic activation in alternative (M2) activation of macrophages (Liu et al., 2017b). This study suggests that macrophage responses are fine-tuned through FA metabolism and epigenetic reprogramming. Metabolic adaptations in tumor and immune cells within the tumor microenvironment likely occur in response to changes in local nutrient levels, and we will discuss how this lipid metabolism affects cancer biology.

T 세포를 넘어, 대사 재편은 종양 연관 대식세포의 종양 촉진형 표현형과 연관되어 있습니다. 대식세포의 대안적(M2) 활성화는 지방 산화에 의존합니다. 트리아실글리세롤 기질은 scavenger 수용체 CD36을 통해 흡수되며, 리소좀 산성 리파아제(LAL)에 의한 이들의 지질 분해는 난소암에서 대식세포의 생존 기간 연장 및 M2 활성화로 이어지며, 이는 CD36 억제가 암 치료 전략으로 중요함을 시사합니다(Huang et al., 2014). 또한, 글루타민 분해로부터 생성된 a-케토글루타레이트는 대식세포의 대안적(M2) 활성화 과정에서 지방산 산화와 에피제네틱 활성화를 촉진합니다(Liu et al., 2017b). 이 연구는 대식세포 반응이 지방산 대사 및 에피제네틱 재프로그래밍을 통해 정교하게 조절된다는 것을 시사합니다. 종양 및 면역 세포의 대사적 적응은 종양 미세환경 내의 국소 영양소 수준 변화에 반응하여 발생하며, 이 지방 대사 과정이 암 생물학에 미치는 영향을 논의할 것입니다.

Fat Metabolism in Cancer

Different lipid species have opposing effects on cancer proliferation and death requiring careful mechanistic interrogation. Cellular proliferation is a common feature of all cancers which require fatty acids in order to synthesize membranes and signaling molecules. Tumor cells acquire abundant lipids for rapid cell growth, but despite this seeming overload of FAs, tumors avoid toxicity. Indeed, highly proliferative cancer cells have been found to upregulate enzymes involved in lipid and cholesterol biosynthesis leading to increased aggressiveness in certain cancers (Bader et al., 2020). How cancers metabolize fat is an emerging area of investigation. Numerous tumors forgo the use of glucose and glutamine in favor of fatty acid oxidation. In many tissues, fatty acids are not the predominant fuel choice, rather, fatty acid metabolism is reserved for conditions of stress or nutrient depletion as a means to restore metabolic homeostasis. Metabolic rewiring in fatty acid metabolism occurs in mouse hepatocellular carcinomas, primary human liver, and in lung carcinomas. Cancer cells desaturate palmitate to the unusual fatty acid sapienate to support membrane biosynthesis (Vriens et al., 2019). Moreover, plasma membrane remodeling is a necessary component of oncogenic signaling. Lipids are the main component of cellular membranes and play a crucial role in creating a barrier between subcellular compartments. Subtle changes in the structure, composition, and interactions of lipids in cellular membranes can dramatically alter biological functions. Advances in lipidomics have identified the lipid species that make up mammalian membranes. The major membrane lipids are glycerophospholipids (GPL), sphingolipids, and sterols (Harayama and Riezman, 2018). Membrane lipid composition, levels of saturation and cellular distribution of lipids are underexplored aspects that are crucial for organelle homeostasis, cell signaling, and the management of nutrient and oxidative stress (Röhrig and Schulze, 2016; Rysman et al 2010; Young et al. 2013). Lysophosphatidylcholine acyltransferase (LPCAT1) enhances saturated phosphatidylycholine content in the composition of the plasma membrane and also drives tumor growth by activating oncogenic signals (Bi et al., 2019).

암에서의 지방 대사

다양한 지방산 종은 암 증식 및 사멸에 반대되는 효과를 나타내며, 이는 세심한 메커니즘적 분석이 필요합니다. 세포 증식은 모든 암의 공통된 특징으로, 세포막과 신호 전달 분자를 합성하기 위해 지방산이 필요합니다. 종양 세포는 빠른 세포 성장 위해 풍부한 지방을 획득하지만, 이처럼 지방산 과부하에도 불구하고 종양은 독성을 피합니다. 실제로, 고도로 증식하는 암 세포는 지방 및 콜레스테롤 생합성에 관여하는 효소를 과발현하여 특정 암에서 공격성을 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다(Bader et al., 2020). 암이 지방을 대사하는 방식은 새로운 연구 분야입니다. 많은 종양은 포도당과 글루타민 대신 지방산 산화를 선호합니다. 많은 조직에서 지방산은 주요 연료 선택이 아니며, 스트레스나 영양소 결핍 상태에서 대사 균형을 회복하기 위해 지방산 대사가 활성화됩니다. 지방산 대사 재편은 마우스 간세포 암종, 인간 간 조직, 폐 암종에서 관찰되었습니다. 암 세포는 팔미테이트를 비정상적인 지방산인 사피에네이트로 불포화시켜 세포막 생합성을 지원합니다 (Vriens et al., 2019). 또한, 세포막 재편성은 종양 유발 신호전달의 필수 구성 요소입니다. 지질은 세포막의 주요 구성 요소로, 세포 내 부위 간 장벽을 형성하는 데 중요한 역할을 합니다. 세포막 내 지질의 구조, 구성, 상호작용의 미묘한 변화는 생물학적 기능을 극적으로 변화시킬 수 있습니다. 지질체학의 발전은 포유류 막을 구성하는 지질 종을 식별했습니다. 주요 막 지질은 글리세로포스파티드(GPL), 스핑고지질, 스테롤입니다(Harayama and Riezman, 2018). 막 지질의 구성, 포화도 수준, 세포 내 분포는 세포 소기관 균형, 세포 신호전달, 영양소 및 산화 스트레스 관리에 중요한 역할을 하지만 아직 충분히 연구되지 않은 분야입니다(Röhrig and Schulze, 2016; Rysman et al 2010; Young et al. 2013). 리소포스파티딜콜린 아실트랜스퍼레이스(LPCAT1)는 세포막 구성에서 포화 포스파티딜콜린 함량을 증가시키며, 종양 성장 촉진 신호를 활성화하여 종양 성장에 기여합니다(Bi et al., 2019).

Interestingly, high levels of MUFAs suppress ferroptosis by competing with PUFAs for insertion into the membrane (Magtanong et al, 2019). This membrane lipid composition is related to suppression of ROS at the plasma membrane and decreased levels of phospholipids containing oxidizable polyunsaturated fatty acids. This effect requires MUFA activation by acyl-coenzyme A synthetase long-chain family member (ACSL) 3 (Magtanong et al, 2019). Like ACSL3, lysophosphatidylcholine acyltransferase 3 (LPCAT3) has an important role in PUFA incorporation into phospholipids. Lack of LPCAT3 leads to modulation of membrane phospholipid composition by drastic reductions of AA, which is a polyunsaturated fatty acid present in phospholipids (Hashidate-Yoshida et al., 2015). ACSL4 is also implicated in the localized release of AA in the mitochondria by catalyzing the conversion of long-chain fatty acids to their active form, acyl-CoA, for synthesis of cellular lipids (Kuwata and Hara, 2019). ACSL4 limits the cytotoxicity associated with elevated cellular pools of unesterified AA by producing arachidonoyl-CoA, thereby increasing the apoptotic threshold and survival of castration-resistant prostate cancer (Kuwata and Hara, 2019). This suggests that the localized accumulation of PUFAs in the mitochondria can contribute to membrane depolarization and electron transport chain uncoupling, leading to increased ROS production. Therefore, specific fatty acids trigger ROS generation, ER stress and ferroptosis, suggesting the need for studies that define the function of lipid properties in cancer (Figure 4).

흥미롭게도, MUFA의 높은 수준은 PUFA와 세포막 내 삽입을 경쟁함으로써 페로프토시스를 억제합니다(Magtanong et al, 2019). 이 막 지질 구성은 세포막에서의 ROS 억제 및 산화 가능한 다불포화 지방산을 함유한 인산지질의 감소와 관련이 있습니다. 이 효과는 아실-코엔자임 A 합성효소 장쇄 가족 구성원(ACSL) 3에 의한 MUFA 활성화에 의존합니다(Magtanong et al, 2019). ACSL3와 마찬가지로 리소포스파티딜콜린 아실트랜스퍼레이즈 3(LPCAT3)는 PUFA가 인산지질에 포함되는 데 중요한 역할을 합니다. LPCAT3의 결핍은 인산지질에 존재하는 다불포화 지방산인 AA의 급격한 감소로 인해 막 인산지질 구성 조절을 유발합니다(Hashidate-Yoshida et al., 2015). ACSL4는 미토콘드리아에서 AA의 국소적 방출을 촉진하여 세포 지질 합성에 필요한 활성 형태인 아실-코엔자임 A로 장쇄 지방산을 전환하는 역할을 합니다(Kuwata and Hara, 2019). ACSL4는 비에스테르화 AA의 세포 내 농도 증가와 관련된 세포 독성을 제한하기 위해 아라키도노일-코엔자임 A를 생성하여 사멸 저항성 전립선 암의 사멸 임계값을 증가시키고 생존율을 향상시킵니다(Kuwata and Hara, 2019). 이는 미토콘드리아 내 PUFA의 국소적 축적이 막 탈분극화와 전자 전달 사슬의 분리로 이어져 ROS 생산 증가를 유발할 수 있음을 시사합니다. 따라서 특정 지방산은 ROS 생성, ER 스트레스 및 페로프토시스를 유발하며, 이는 암에서 지질 특성의 기능을 규명하는 연구의 필요성을 시사합니다 (그림 4).

Figure 4. Lipid signaling in cancer.

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Lipid metabolism directly affects cancer signaling. AKT phosphorylation, the major cancer signaling pathway, activates de novo lipid biosynthesis through ACLY. This phosphorylation cascade coordinates with PA, amino acids, mTOR signaling to boost tumorigenesis, and increase SREBP transcription, resulting in fatty acid synthesis. Phospholipids and TAGs from de novo lipid biosynthesis activate proliferation and rewire membrane lipid composition by increasing saturated phospholipids. Fatty acid uptake into the nucleus directly activates cancer metastasis by nuclear receptor and the transcription factor PPAR. PUFAs induce ROS-dependent ferroptosis. Different lipid signaling employs different adaptive responses in cancer -- either survival or death. ACC2, acetyl-CoA carboxylase 2; ACLY, ATP-citrate lyase; ACSL3, acyl-CoA synthetase long-chain family member 3/4; AKT, RAC-alpha serine/threonine-protein kinase; AMPK, AMP-activated protein kinase; DAG, Diacylglycerol; DGAT1, diacylglycerol O-acyltransferase 1; FAs fatty acids; FABP5, fatty-acid binding proteins 5; FASN, fatty acid synthase; LPC, Lysophosphatidylcholine; RTK, Receptor tyrosine kinase.

Lipid Toxicity in Cancer and Immune Cells

Tumors hijack pathways that protect normal cells from lipotoxicity as a mechanism to circumvent the harsh tumor microenvironment. Cancer cells prevent the accumulation of toxic cellular lipids and waste products using autophagy, which targets intracellular products and organelles to the lysosomal compartment for degradation (Poillet-Perez and White, 2019). Palmitate and other saturated FAs induce apoptosis in breast cancer, while unsaturated FAs, such as oleate, are non-toxic for cancer cells (Hardy et al. 2003; Yang et al. 2018). Cancer cells also protect against lipid toxicity by converting potentially toxic lipids, including fatty acids, DAG, cholesterol and ceramide to triglycerides, cholesterol esters and acylceramides that can be stored in lipid droplets (Senkal et al., 2017). Moreover, DGAT1 converts excess fatty acids into triglycerides and lipid droplets to protect glioblastoma cells from oxidative damage (Cheng et al. 2020). Therefore, inhibiting DGAT1 results in an excess of fatty acids moving into the mitochondria for oxidation, leading to the generation of high levels of ROS, mitochondrial damage, cytochrome c release, and apoptosis. Moreover, blocking DGAT1 can also channel fatty acids into phospholipids and increase ferroptosis (Dierge et al., 2021).

Ferroptosis (Stockwell et al. 2017), also operative in cancer cells, is the result of lipid peroxidation of PUFAs present in phospholipids to generate various lipid hydroperoxides (Kuhn et al. 2015). The expression‎ of ELOVL5 and fatty acid desaturase 1 (FADS1) is upregulated in gastric cancer cells, leading to ferroptosis sensitization. AA supplementation restores sensitivity to ferroptosis in gastric cancer cells (Lee et al. 2020). The enzyme GPX4 is a central regulator of ferroptosis, and protects cells by neutralizing lipid peroxides. Ferroptosis suppression by ferroptosis suppressor protein 1 (FSP1) reduces CoQ, which acts as a lipophilic radical-trapping antioxidant that inhibits the propagation of lipid peroxides in several cancer cells (Bersuker et al., 2019; Doll et al., 2019). A recent study showed that immunotherapy-activated CD8+ T cells enhance ferroptosis-specific lipid peroxidation in tumour cells, and that increased ferroptosis contributes to the anti-tumour efficacy of immunotherapy (Wang et al. 2019). Therefore, modulation of biosynthetic and peroxisomal oxidation pathways may offer new opportunities for ferroptosis-mediated cancer therapy.

LIPID METABOLISM AND THE MICROBIOME

Interactions between the gut microbiome and host lipid homeostasis are highly relevant to metabolic disease susceptibility. Microbiota generate monounsaturated fatty acids by stearoyl-CoA desaturase 1 and polyunsaturated fatty acids via elongation by fatty acid elongase 5, leading to significant alterations in glycerophospholipid acyl-chain profiles. Interestingly, gut microbiota also generate acetate from dietary fiber, which serves as a precursor for hepatic long-chain fatty acids and their related glycerophospholipid species (Kindt et al., 2018). Also, Streptococcus pneumoniae, Gram-positive spherical bacteria, respond to exogenous fatty acids by suppressing de novo biosynthetic pathways and exclusively utilizing extracellular fatty acids for membrane phospholipid synthesis. This suggests that Streptococcus pneumoniae permits the utilization of the entire spectrum of mammalian fatty acid structures to construct its membrane (Gullett et al., 2019). For a more detailed discussion of lipids and the microbiome, we refer the reader to the following comprehensive review on the subject (Schoeler and Caesar, 2019).

TARGETING LIPID METABOLISM: DRUG DISCOVERY

Fatty acid biology may illuminate new targets for the treatment of metabolic diseases. While there are currently no direct fatty acid targets, there are drugs that inhibit long-chain acyl carnitine import into mitochondria, including fatty acid oxidation inhibitors such as Etomoxir (German et al., 2016; Pike et al., 2011), Ranolazine (Samudio et al., 2010), Soraphen-A (Beckers et al., 2007), TOFA (5-(tetradecyloxy)-2-furoic acid) (Guo et al., 2009; Pizer et al., 2000), and A-769662 (Göransson et al., 2007). Ranolazine is FDA approved as an anticancer drug, based on its targeting of FAO. While the inhibition of de novo fatty acid synthesis may cause a multitude of side effects, TVB-2640, a FASN-antagonist, is currently studied in Phase II trials as another putative cancer therapy (Brenner et al., 2015). Metformin (Pollak, 2012) and AICAR are AMPK activators that increase both FAO and FAS with anti-diabetic properties (Jose et al., 2011; Swinnen et al., 2005). Drugs that target the FAS pathway include SB-204990 (Hatzivassiliou et al., 2005; Ros et al., 2012) and LY294002 (Migita et al., 2008) modulators of the PI3K signaling pathway. A more comprehensive list of FAS inhibitors is included in Table 1.

Table 1. Fatty acid targeting drug development.

Summary of drugs developed to target fatty acid oxidation, fatty acid synthesis, and fatty acid uptake.

Mechanism of ActionTargetInhibitorSelected ReferenceTarget Disease or ConditionClinical trials (https://clinicaltrials.gov)

Fatty acid oxidation
Inhibition of fatty acid β-oxidation and activation of pyruvate dehydrogenase	ACC	Ranolazine	Zacharowski et al., 2001; Samudio et al., 2010	Chronic angina (FDA approval); acute myocardial infarction; leukemia	FDA approved (NDA #021526)
ACC (acetyl-CoA carboxylase) inhibitor, a PPAR-α agonist	ACC, PPARα	TOFA (5-(tetradecyloxy)-2-furoic acid)	Ottemann Abbamonte et al., 2021; Pizer et al., 2000; Guo et al., 2009	Cutaneous lupus; systemic lupus erythematosus, glioblastoma; breast cancer	Phase 2 clinical trials (NCT03288324)
FAO activator	AMPK	A-769662	Kemmerer et al., 2015; Goransson et al., 2007	Type 2 diabetes (T2D); macrophages	NA
Inhibition of long-chain fatty acid import into mitochondria	CPT1	Etomoxir	German et al., 2016; Pike et al., 2011	Leukemia; glioblastoma	NA
Blocking FAO	Long-chain 3-ketoacyl-CoA thiolase (LCTH)	Trimetazidine	Gatta et al., 2017	Precapillary pulmonary hypertension; muscle wasting (cachexia)	Phase 2 clinical trials (NCT03273387)
Fatty acid synthesis
Fatty acid elongation	ACC	Soraphen-A	Beckers et al., 2007	Prostate cancer; high fat diet-induced insulin resistance; hepatic steatosis	NA
Block lipigenesis	ACC	Firsocostat (GS-0976, NDI-010976, ND-630	Alkhouri et al., 2020	Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH)	Phase 1 clinical trials (NCT02891408)
Inhibit TAG accumulation into lipid droplets	Acyl-CoA synthetases (ACS)	Triacscin C	Mashima et al., 2005	Lung cancer; colon cancer; stomach cancer; brain cancer; and breast cancer	NA
FAS inhibitor	Acylglycerolphosphate acyltransferase (AGPAT)	CT-32501	Takeuchi and Reue, 2009	Prostate cancer	NA
ACLY inhibitor and AMPK activator in liver	ATP-citrate lyase (ACLY) and AMPK	ETC-1002	Chen et al., 2020	Hyperlipidemia	Phase 2 clinical trials (NCT02659397)
FAS activator	AMPK	Metformin	Bhansali et al., 2020	Type 2 diabetes; solid cancer	FDA approved, Phase 4 clinical trials
FAS activator	AMPK	Aminoimidazole Carboxamide Riboside (AICAR)	Jose et al., 2011; Swinnen et al., 2005	Lesch-Nyhan Syndrome; cancer	Phase 2 clinical trials (NCT00004314)
Blocking generation of acetyl-CoA for cholesterol and de novo fatty acid synthesis	ATP citrate lyase (ACLY)	SB-204990	Hatzivassili ou et al., 2005; Ros et al., 2012	Non-small cell lung cancer; solid cancer	NA
Blocking phosphatidylcholine (PC) biosynthesis	Choline kinase alpha (CKα)	TCD-717	Glunde et al., 2011	Solid cancer	Phase 1 clinical trials (NCT01215864)
Blocking fatty acid synthase and glutamate dehydrogenase activity	DNA methyltransferase, EGF receptors, HER-2 receptors, FASN	Epigallocatechin-3-gallate (EGCG)	Humbert et al., 2021	Lung neoplasms; esophagitis	Phase 2 clinical trials (NCT02577393)
Blocking triglyceride (TG) synthesis	Diacylglycerol acyltransferase 1 (DGAT1)	A922500	Zhao et al., 2008	Obesity; dyslipidemia	NA
Suppressing triacylglyceride (TAG) plasma excursion and adipose tissue TAG synthesis	DGAT	AZD3988	McCoull et al., 2012	Type 2 diabetes (T2D); obesity	NA
Blocking TG synthesis	DGAT	AZD7687	Morentin et al., 2019	Obesity; overweight	Phase 1 clinical trials (NCT01119352)
Blocking TG synthesis	DGAT	JNJ DGAT2-A	Irshad et al., 2016	Type 2 diabetes (T2D); solid cancer	NA
Blocking hydrolysis of triglycerides and the absorption of FFA	FASN	Orlistat	Schcolnik-Cabrera et al, 2018; Zhi et al., 1995	Obesity; overweight	FDA approved
FASN antagonistic drug	FASN	TVB-2640	Lolkema et al., 2015	Non-alcoholic fatty liver disease	Phase 2 clinical trials (NCT049064210)
FAS inhibitor	Fatty acid synthase (FASN) and HMG-CoA reductase (HMGR)	Cerulenin	Currie et al., 2013; Lupu and Menendez, 2006; Ros et al., 2012	Hepatic steatosis; solid cancer	NA
FAS inhibitor	Mitochondrial citrate transporter (CIC)	Benzene-tricarboxylate analog (BTA)	Catalina-Rodriguez et al., 2012	Solid cancer	NA
Fatty acid amide hydrolase inhibitor	Monoacylglycerol lipase (MAGL)	JZL184	Walenna et al., 2020; Taïb et al., 2019	Type 2 diabetes (T2D); glioblastoma	NA
Blocking biosynthesis of monounsaturated fatty acids	Stearoyl-coA desaturase (SCD)	A939572	von Roemeling et al., 2013	Renal cell carcinoma	NA
Alters membrane fatty acid composition	SCD	BZ36	Fritz et al., 2010	Prostate cancer	NA
Blocking the conversion of saturated, long-chain fatty acyl-CoAs to monounsaturated	SCD	CAY10566	Liu et al., 2007	Breast cancer; lung cancer; colorectal cancer	NA
FAS inhibitor in liver	SCD	MK-8245	Oballa et al., 2011	Type 2 diabetes (T2D)	Phase 1 clinical trials (NCT00790556)
Inhibits the ER-Golgi translocation of SREBPs	SREBP1/2	Fatostatin	Williams et al., 2013	Prostate cancer	NA
Blocks biosynthesis and accumulation of fat	SREBP1/2	FGH10019	Williams et al., 2013, Kamisuki et al., 2011	Prostate cancer	NA
Blocking SREBP activity	PI3Kα/β/δ	LY294002	Migita et al., 2008	Neuroblastoma; solid cancer	Phase 1 clinical trials
PPAR agonists drug for T2DM	PPARδ	Thiazolidinediones (TZDs)	Kim et al., 2001	Type 2 diabetes (T2D)	FDA approved
Fat uptake
Peptide mimetics of thrombospondin-1 (TSP-1)	CD36	ABT-510	Markovic et al., 2007	Melanoma, renal cell carcinoma, lymphoma	Phase 2 clinical trials (NCT00602199)

Open in a new tab

Emerging evidence suggests that lipid transporters may represent a new therapeutic target in cancer and metabolic disorders. CD36 is one such transporter that plays an important role in facilitating intracellular FFA uptake and trafficking (Coburn et al., 2001). Importantly, CD36 membrane levels and turnover rates are disrupted in diabetes leading to dysfunctional FA utilization, and variants in the CD36 gene influence susceptibility for metabolic syndrome (Love-Gregory et al., 2008). In the context of cancer, neutralizing antibodies used to block CD36 cause complete inhibition of metastasis in mouse models of human oral cancers and encouragingly impair metastasis in human melanoma- and breast cancer derived-tumors. Palmitic acid or a high-fat diet specifically enhance the metastatic potential of CD36+ metastasis-initiating cells suggesting that metastasis-initiating cells respond to dietary lipids (Pascual et al., 2017). The therapeutic relevance of CD36 is not restricted to oral cancers since CD36 is upregulated in intratumoral Treg cells where it acts as a central metabolic modulator. Furthermore, genetic ablation of CD36 in Treg cells suppresses tumor growth and enhances antitumor reactivity in tumor-infiltrating lymphocytes while preserving immune homeostasis (Wang et al., 2020). Selectively disrupting intratumoral Treg cells is a sought-after approach for cancer immunotherapy.

TECHNICAL ADVANCES

Historically, cellular lipids were detected based on their biochemical and morphologic features using BODIPY and oil red O staining (French et al., 1993; Mehlem et al., 2013). Moreover, certain FFAs have been used as markers of diabetes (Boden, 2008; Reaven et al., 1988). With advances in technology, our ability to identify lipid species with greater granularity grows, directly contributing to a greater understanding of lipid homeostasis in physiology as well as in metabolic diseases. Analytical chemistry methods applied to understanding the entire lipid content of a cell have illuminated the lipidome and have revealed exciting new roles for lipids in cell biology and physiology (Han, 2016). Advances in mass spectrometry have expanded analytical sensitivity and specificity in lipidomic analyses, including (1) the characterization of lipids in relevant cellular compartments and structures by cellular fractionation, (2) the measurement of the physical properties of lipids, and (3) the description of the phenotypic and functional consequences of specific lipid perturbations. Chemical imaging, including coherent Raman scattering (CRS) microscopy, enables label-free visualization of lipid molecules in live cells allowing unprecedented visualization of the distribution and heterogeneity of lipids (Chen et al., 2020b). Addressing the challenge of tracing metabolic reactions within the complex network of cellular lipid metabolism, click-chemistry mass spectrometry reporter strategies now enable parallel quantitative monitoring of as many as 120 distinct, labeled lipid species to trace alkyne-labeled lipids (Thiele et al., 2019). Advances in metabolic tracing continue to enable a deeper investigation into how fatty acids are incorporated into membrane lipids. Applying this method to follow de novo fatty acid synthesis or degradation by beta oxidation will be an interesting future application.

A substantial number of drug targets are lipid-binding proteins and a map of lipid-protein interactions could uncover new modes of signaling of relevance to pharmacological perturbation (Niphakis et al., 2015). Lipid-based chemical proteomic probes identify the proteins that participate in lipid pathways in cells (Niphakis et al., 2015). Ligand-receptor, substrate-enzyme, and client-carrier relationships are just some of the interactions regulated by lipid-protein interactions. To identify proteins that interact with fatty acid-derived lipids, a set of probes containing binding groups that resembled common fatty acids, including arachidonic (C20:4), oleic (C18:1), palmitic (C16:0), and stearic (C18:0) was used to demonstrate that arachidonoyl lipids preferentially interact with proteins. In situ drug profiling with arachidonoyl lipid probes revealed that the lipid-interaction proteome is enriched in known drug targets. Combining a lipid probe approach with high-throughput drug screening identified NUCB1 as a previously unknown protein involved in facilitating the intracellular transfer of FA-derived lipid messengers, fatty acyl ethanolamides (NAEs)/NATs, for delivery to metabolic enzymes, such as FAAH and PTGS2 (Niphakis et al., 2015). Applying this approach to structurally distinct drugs has the potential to uncover additional ligand-protein interactions. The current gold standard for visualizing lipids in complex with membrane proteins is to use cryo-electron microscopy and X-ray crystallography. In the past, extraction-analysis coupled with LC-MS-based quantitative lipidomics was used to compare the lipid profile that co-purifies with a protein of interest with that of the native membrane to provide indirect evidence of interaction. The limitation of this approach is that it reports on lipids that are co-purified with a particular protein complex without differentiating regulatory lipids that are linked to a specific biological function. A recently published approach combines high-energy native mass spectrometry (HE-nMS) and solution-phase lipid profiling to determine the identity of lipids that directly interact with a protein of interest (Gupta et al., 2018). This approach offers a way to identify lipids that interact with a membrane protein and has been applied to understand how specific lipids maintain oligomeric states.

Studies combining CRISPR-based genetic screens, unbiased lipidomics, and transcriptomics have the potential to identify novel regulators of lipotoxicity (Piccolis et al., 2019; Zhu et al., 2019). Recent investigations using the known toxic saturated fatty acid, palmitate (C16:0), identified genetic modifiers of lipotoxicity in a cellular model using human leukemia cells. The authors nominated two novel targets for follow-up studies: a putative E3 ligase and ER-localized glycerol-3-phosphate acyltransferase (GPAT) enzymes (Piccolis et al., 2019). In the context of this study, one lipid class emerged as central to lipotoxicity: di-saturated glycerolipids (Piccolis et al., 2019). Palmitic acid exposure increases the relative amounts and saturation levels of glycerolipids including TG, DAG, phosphatidic acid, and lysophospholipids. A parallel study used a combination of a CRISPR-based genetic screen using palmitate and unbiased lipidomics to identify calcineurin B homologous protein 1 (CHP1) as a major regulator of ER glycerolipid synthesis (Zhu et al., 2019). CHP1 binds and activates GPAT4, which catalyzes the initial rate-limiting step in glycerolipid synthesis. Knockout of CHP1 in Jurkat cells, a human leukemic T-cell line, surprisingly resulted in cell proliferation due to partial compensation for this CHP1-knockout-mediated loss of ER lipid synthesis by GNPAT, a peroxisomal enzyme (Zhu et al., 2019). This compensation indicates a degree of plasticity and dynamic regulation of glycerolipid metabolism and lipid synthesis of proliferating cells. Furthermore, ongoing efforts to use systematic and unbiased approaches to identify alterations in lipid droplets include the Lipid Droplet Knowledge Portal (LD-Portal, lipiddroplet.org), a platform that integrates transcriptional profiles of lipid storage, organelle proteomics, genome-wide screens, and human genetics to characterize determinants of lipid storage (Mejhert et al.). Systematic studies of lipid biology utilizing new technologies will help identify targets for therapeutic intervention for diseases related to disrupted lipid metabolism.

A compelling future direction for the field of lipid biology is the use of spatial information to investigate changes in metabolites using advanced imaging techniques. Mass spectrometry imaging (MSI) is a technique used to simultaneously visualize the spatial distribution of molecules in a biological sample with implications for pharmacological target screening. For example, in the aftermath of drug treatment, lipid disturbance analysis can be performed using liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) based lipidomics combined with matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry imaging (MALDI-MSI) to map the location of biomolecules within tissue (Djambazova et al., 2020). Fully characterizing the structural diversity of lipids is an ongoing challenge, but recent efforts showed separation and imaging of lipid isomers with distinct spatial distributions from a whole-body mouse pup using MALDI trapped ion mobility separation (TIMS) MS (Djambazova et al., 2020). Spatial information can have profound implications for understanding biological function. In the mouse liver, investigators analyzed lipid composition in the nucleus and mitochondria as well as the temporal changes in lipid composition throughout the day and in response to time restricted feeding. Applying shotgun lipidomics (Han et al., 2012) revealed a total of 222 individual lipid species of which 147 were present in both organelles, 5 were exclusive to the nucleus, and 70 were unique to the mitochondria (Aviram et al., 2016). Of interest, restricting food availability and intake to nighttime induced dramatic changes in the lipid composition of different organelles.

Conclusions and Future Perspectives

In this review, we investigate the role of lipids as mediators of the progression of metabolic disorders. Increasing evidence suggests that the fatty acid composition of fats and the individual concentrations of FAs (i.e. monounsaturated vs. polyunsaturated, ratio of saturated to unsaturated, odd or even chain saturated FAs, omega position, etc.) have distinct effects on metabolism at the cellular level. Currently, high-throughput methods that take advantage of transcriptomics and functional genomics can nominate genes that are most relevant for metabolic disorders; however, in the future, there is a need to develop comprehensive platforms that can probe the biological effects of a diversity of lipid species in an effort to tease out the mechanisms by which structurally distinct lipids contribute to disease progression. Future work to understand lipid metabolism will rely on advances in chemical imaging, functional genomics, and biochemical characterization of the spatiotemporal dynamics of lipids. Emerging efforts to understand lipid-protein interactions and spatial transcriptomics in metabolic disorders and cancer will identify drug targets with the potential to promote beneficial lipid regulatory mechanisms. Advances in lipidomics have enabled the identification and characterization of lipid species; however, in comparison to gene expression‎ or protein interaction networks, the subcellular distribution of lipids is an ongoing challenge. Spatiotemporal analyses provide an opportunity to move beyond snapshots of lipids within the whole cell or tissue at a single time point.

Acknowledgments

We regret that we were unable to cite all the primary literature relevant to this topic due to space limitations. This work was made possible by support from NIH grants DK095045 and DK099465, the Cure Alzheimer’s Fund, and the Slim Initiative for Genomic Medicine in the Americas (SIGMA), a collaboration of the Broad Institute with the Carlos Slim Foundation (A.G.). M.C.H. is supported by the Ludwig Center at Harvard Medical School, the Paul F. Glenn Foundation for Medical Research, and NIH grants RO1CA213062 and U54CA224088.

Footnotes

Publisher's Disclaimer: This is a PDF file of an unedited manuscript that has been accepted for publication. As a service to our customers we are providing this early version of the manuscript. The manuscript will undergo copyediting, typesetting, and review of the resulting proof before it is published in its final form. Please note that during the production process errors may be discovered which could affect the content, and all legal disclaimers that apply to the journal pertain.

Declaration of Interests

A.G. has a financial interest in Goldfinch Biopharma, which was reviewed and is managed by Brigham and Women’s Hospital, Mass General Brigham (MGB) and the Broad Institute of MIT and Harvard in accordance with their conflict of interest policies.

References

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2. Alkhouri N, Lawitz E, Noureddin M, DeFronzo R, and Shulman GI (2020). GS-0976 (Firsocostat): an investigational liver-directed acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitor for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Expert Opin. Investig. Drugs 29, 135–141. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]