뎅기열 백신 출시 예정이지만 안전 문제는 여전

[이매진]

뎅기열 백신 출시 예정이지만 안전 문제는 여전

https://www.nature.com/articles/d41586-022-03546-2

인도네시아는 내년부터 잽을 사용할 예정이지만 일부 과학자들은 잽이 일부 사람들에게 감염을 악화시킬 수 있다는 것을 배제하기에는 데이터가 충분하지 않다고 말합니다.

• 스므리티 말라파티

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모기장은 현재 뎅기열의 확산을 방지하는 주요 방법 중 하나입니다. 출처: 에릭 데 카스트로/로이터

매년 20,000명을 죽이는 모기 매개 질병인 뎅기열 감염을 예방하는 백신이 내년 인도네시아에서 출시될 예정입니다. 그러나 잽은 논쟁을 불러일으키고 있습니다. 일부 연구자들은 중요한 안전 문제가 간과되었다고 말합니다.

도쿄에 본사를 둔 제약회사 다케다가 개발한 Qdenga라는 백신은 뎅기열에 노출된 적이 없는 사람들을 위한 최초의 백신이라는 점에서 특히 의미가 큽니다. 이 바이러스는 연간 최대 4억 명의 사람들을 감염시킵니다. 인도네시아 약물 규제 기관은 8월에 이전 노출에 대한 테스트 없이 백신 사용을 승인했습니다. 유럽의 의약품 규제당국도 테스트 없이 백신 승인을 검토하고 있다.

사노피가 파리에서 개발한 유일한 다른 승인된 백신인 뎅그박시아는 이미 감염된 사람들에게만 접종할 수 있다. 감염 이력이 없는 개인에서 Dengvaxia는 출혈열을 포함한 심각한 질병의 위험을 증가시키며, 이는 예방접종이 후속 감염을 악화시키는 항체를 유도하는 항체 의존성 증진(ADE)이라는 드물지만 심각한 상태로 인해 발생할 수 있습니다. .

지금까지 수집된 임상 데이터를 기반으로 이를 배제할 수 없다는 일부 과학자들 사이에서 새로운 백신에 대한 우려를 부채질하고 있는 것은 ADE의 가능성입니다. 다케다 및 기타 뎅기열 백신 개발자들과 협력한 채플 힐 노스캐롤라이나 대학의 바이러스학자 아라빈다 데 실바는 "인도네시아 정부가 제한 없이 백신을 승인했다는 사실에 정말 실망하고 놀랐다"고 말했다.

다케다 대변인은 4.5년 동안 28,000명 이상의 사람들로부터 임상 시험 데이터를 수집했으며 이는 세계 보건 기구의 권장 사항과 일치한다고 말합니다. 데이터에 따르면 Qdenga는 과거 뎅기열 노출과 상관없이 안전하다고 대변인은 말했습니다. 그리고 유럽 의약청은 이전에 감염되지 않은 사람들이 심각한 질병에 걸릴 위험이 더 높다는 명확한 증거가 없다고 말합니다.

다른 연구자들은 Qdenga가 증가하는 뎅기열의 부담을 줄이는 데 도움이 될 것이라고 말합니다. 이 바이러스는 100개 이상의 국가, 주로 아시아에서 풍토병입니다. 치료법이 없고 모기의 확산을 통제할 수 있는 방법이 제한되어 있어 백신이 절실히 필요합니다. 자카르타에 있는 Eijkman Research Center for Molecular Biology의 바이러스학자인 Tedjo Sasmono는 “인도네시아에서 백신 허가를 지지합니다.”라고 말했습니다. 인도네시아는 매년 세계에서 가장 많은 뎅기열 감염 국가 중 하나입니다.

첫 번째 승인

뎅기열에는 4가지 뚜렷한 '혈청형'(DENV-1, DENV-2, DENV-3 및 DENV-4)이 있으며 심각한 질병의 가능성을 줄이기 위해서는 이 중 두 가지에 대한 보호가 필요합니다. 두 번째 감염 또는 백신 접종 후 돌발성 감염이 발생하면 일반적으로 4가지 모두에 대해 보호됩니다.

Qdenga는 DENV-2를 백본으로 사용하는 2회 접종 불활화 바이러스 백신입니다. 다른 세 가지 혈청형의 주요 단백질에 대한 유전자가 이 백본에 조작됩니다.

다케다는 2019년 4~16세 어린이 약 19,000명을 대상으로 8개국에서 실시한 실험 결과 2 를 발표했습니다. 예방 접종 1년 후 백신의 효능은 증상이 있는 뎅기열에 대해 80%, 입원에 대해 95%였습니다. 다케다는 올해 6월에 발표한 보도자료에서 예방접종 후 4.5년이 지난 시점에서 증상이 있는 감염의 경우 61%, 입원의 경우 84%로 그 효능이 떨어졌다고 보고했다.

인도네시아의 약물 규제 기관은 6세에서 45세 사이의 사람들을 위한 백신을 승인했습니다. 과거 뎅기열 노출에 대한 테스트를 중단하면 백신이 더 실용적이고 출시하기가 더 쉬워진다고 인도네시아 족자카르타에 있는 Gadjah Mada 대학의 소아과 의사인 Eggi Arguni가 말했습니다. 그리고 6세 아동용 Qdenga를 승인하면 어린 아이들도 예방 접종을 받을 수 있습니다. 인도네시아에서 Dengvaxia는 9세 이상의 사람들에게만 사용이 허가되었다고 그녀는 말합니다. Arguni는 인도네시아 어린이의 절반 이상이 6세까지 적어도 한 번은 뎅기열에 노출되어 새로운 백신에 의해 유발되는 ADE의 잠재적 위험을 줄일 수 있다고 말합니다.

10월 중순 유럽의약청(European Medicines Agency) 위원회는 유럽과 유럽연합(EU) 이외의 뎅기열 발병 국가에서 4세 이상인 사람들에게 백신을 승인할 것을 권고했습니다. 유럽연합 집행위원회는 아직 결정을 발표하지 않았습니다.

과거의 교훈

그러나 일부 연구자들은 지금까지 알려진 바를 감안할 때 백신이 모든 사람에게 승인되는 것에 대해 걱정하고 있습니다. 연구에 따르면 뎅기열 감염 후 면역 체계는 1~2년 동안 모든 혈청형에 대한 두 번째 감염을 예방할 수 있을 만큼 충분히 활성화되어 있습니다. 이는 백신으로 모방되는 현상이라고 de Silva는 말합니다. 그러나 그 기간이 지나면 사람들은 처음 노출된 혈청형에서만 보호되고 다른 혈청형에 감염되면 ADE의 위험이 증가합니다. 메릴랜드주 베데스다에 있는 미국 국립보건원의 전염병학자 리아 캐첼닉은 한 번도 감염되지 않은 사람들의 4가지 혈청형 모두에 대해 보호하지 못하는 백신이 유사한 현상을 유발할 수 있다고 말했습니다.

아마도 뎅그박시아에게 일어난 일입니다. 임상 시험에서 백신이 2016년 필리핀 전역에 배포되기 전에는 안전하다고 제안했지만 과학자들은 어린 아이들의 입원에 대한 데이터를 검토한 후 우려를 제기했습니다 1 . 예방 접종 후 5년까지 수집된 임상 시험 데이터에 대한 추가 분석 및 모델링에서 Sanofi는 백신이 이전에 감염 경험이 없는 2세에서 16세 사이의 어린이가 입원할 위험을 거의 두 배로 늘렸으며 그 중 일부는 뎅기열을 비롯한 심각한 질병에 걸렸다는 사실을 발견했습니다. 출혈열 3 . 증가된 위험은 ADE로 인한 것일 수 있지만 확실하게 확인되지는 않았습니다.

이 에피소드는 일반적으로 백신에 대해 필리핀에서 엄청난 반발을 불러 일으켰다고 Katzelnick은 말합니다. 이에 대해 조심하지 않으면 뎅기열을 넘어 부정적인 영향을 미치게 된다”고 말했다.

지금까지 Qdenga의 임상 시험에서 ADE 사례가 보고되지 않았습니다. 그러나 임상 데이터를 검토한 일부 과학자들은 잽이 4가지 혈청형 모두에 대해 보호하는 것으로 보이지 않기 때문에 이전에 감염되지 않은 사람들의 상태 위험을 증가시킬 수 있다고 말합니다.

작년 10월 4 일 온라인에 발표된 한 논문에 기술된 데이터에 따르면 이전에 감염되지 않은 예방 접종을 받은 개인은 접종 후 3년 차에도 DENV-2에 대해 여전히 보호를 받았지만 DENV-1 또는 DENV-3에 대해서는 보호를 받지 못한 것으로 제한되었습니다. DENV-4 감염 사례가 충분하지 않아 이전에 감염된 적이 없는 사람들에게 백신이 해당 혈청형에 대한 보호를 제공하는지 여부를 판단할 수 없었습니다.

데이터는 하나의 혈청형에 대해 지속적인 보호 기능을 가진 백신에 대한 증거를 제공할 뿐이라고 de Silva는 말합니다. 이는 혈청형 1, 3 또는 4에 대한 획기적인 감염이 ADE를 유발할 수 있음을 의미합니다.

병원 데이터

연구원들은 또한 시험 데이터에 따르면 뎅기열을 접종하기 전에 뎅기열을 앓은 적이 없지만 2년 후에 DENV-3에 감염된 사람들이 백신을 접종받지 않은 사람들보다 병원에 입원할 가능성이 더 높기 때문에 우려하고 있습니다. 케이스 수는 적고 통계적으로 유의미하지 않지만 "매우 잘못된 방향으로 가고 있습니다"라고 Katzelnick은 말합니다. 이 수치가 시간이 지남에 따라 증가하는지 확인하는 것이 중요할 것이라고 그녀는 말합니다. "이러한 관찰은 경고 신호입니다."라고 de Silva는 말합니다. 그들은 백신이 DENV-2 감염처럼 작용할 수 있으며, 따라서 DENV-3에 감염된 이전에 순진한 사람들의 입원 위험이 증가할 수 있음을 시사합니다.

코네티컷주 뉴헤이븐에 있는 예일대학교의 바이러스 백신 학자인 알레한드로 마린 로페즈(Alejandro Marín López)는 DENV-3가 인도네시아 일부를 포함한 많은 지역에 널리 퍼져 있기 때문에 이것이 우려된다고 말했습니다.

이전에 Bethesda에 있는 Uniformed Services University of Health Sciences에서 은퇴한 바이러스 학자이자 백신 학자인 Scott Halstead는 백신이 대규모 인구에게 배포되기 전에 이전에 감염되지 않은 더 많은 사람들에게 테스트해야 한다고 말했습니다.

적절한 안전 데이터

EMA는 그들의 위원회가 안전성과 효능에 관한 4년 이상의 데이터를 기반으로 Qdenga를 추천 했다고 Nature 에 말했습니다. 이 축적된 데이터는 DENV-1 및 DENV-2에 대한 효능을 나타내며 이전에 감염이 없는 사람에서도 나타납니다. 함께, DENV-1과 DENV-2는 전 세계적으로 뎅기열 부담의 대부분을 담당하며, 이러한 혈청형에 대한 효능은 DENV-3 및 DENV-4에 대한 "효능 부족에 대한 나머지 불확실성보다 더 중요합니다"라고 EMA는 말합니다.

인도네시아의 약물 규제 기관은 논평 요청에 응답하지 않았습니다.

다케다 아시아 퍼시픽의 고추 벵거 의료국장은 네이처 와의 인터뷰 에서 회사가 백신의 장기 분석에서 중요한 안전 위험을 확인하지 않았다고 말했다. 세계보건기구(WHO)는 뎅기열 백신 접종 후 안전성과 유효성을 정확하게 평가하기 위해 3~5년 추시 데이터를 확보할 것을 ​​권고하고 있다. 이것은 어린이를 대상으로 한 Takeda의 3상 시험과 일치한다고 Goh는 말합니다.

그는 이전에 뎅기열에 노출된 적이 없는 사람들에게 장기 백신 데이터가 DENV-3에 대한 효능을 보여주지 않았고 DENV-4에 대한 효능을 평가할 데이터가 충분하지 않다는 데 동의합니다. 그러나 그는 백신과 관련된 ADE에 대한 증거가 없으며 전반적으로 네 가지 혈청형을 모두 결합한 데이터를 볼 때 백신이 감염 경험이 없는 개인에게 효능을 입증했다고 말했습니다. Goh는 회사가 인도네시아에서 Qdenga가 출시되는 동안 데이터를 계속 수집할 계획이라고 말했습니다.