부작용 모니터링과 정의

[NICK]

부작용 모니터링

의약품 부작용 모니터링 제도란 시판 후 의약품 사용경험에 의한 새로운 정보 등을 효율적으로 수집, 평가, 전파함으로써 의약품을 바르게 알고 올바르게 사용하는 합리적인 의약품 사용관행을 정착시키기 위한 것으로서 주로 부작용 정보를 수집, 평가하고 이에 대한 적절한 조치를 취함으로써 그러한 정보를 인지하지 못하고 의약품을 사용하여 나타날 수 있는 피해발생을 사전에 예방하기 위한 제도이다. 

부작용의 정의

WHO

질병의 예방, 진단, 치료 또는 생리기능의 조정을 위하여 의약품을 인체에 상용량 으로 투여했을 때 발생하는 유해하고 의도하지 아니한 반응 

FDA

인체에 사용된 약물로 인해 생기는 유해반응으로 상용량에서 생긴 유해반응 뿐만 아니라 고의 또는 실수로 약물을 과용량 사용했을 때와 약물을 남용했을 때 발생하는 부작용과 금단증상, 기대했던 약리작용이 나타나지 않는 경우도 포함한다.  

ASHP

기대하지 않았던, 의도하지 않았던, 원하지 않았던 약물에 대한 과잉반응으로
1. 약물투여를 중단해야 하는 경우
2. 약물요법을 변경해야 하는 경우
3. 투여량을 조정해야 하는 경우
4. 입원치료가 필요한 경우
5. 입원기간이 연장된 경우
6. 보조적인 치료가 필요했던 경우
7. 유의하게 진단이 복잡했던 경우
8. 예후에 부정적인 영향을 미친 경우
9. 잠정적이거나 영구적인 손상, 지체부자유 또는 사망을 초래한 경우

일반적으로 부작용은 약물로 인한 오심에서부터 사망에 이르기까지 약물로 인해 발생한 모든 문제를 의미하며
1. 과잉의 치료효과
2. 바라지 않은 약리효과(예: 설사, 변비)
3. 병리학적 반응(예: 발암성, 변이성, 최기성)
4. 중복감염(superinfection)
5. 약물 상호작용 등이 포함된다. 

부작용(Adverse Drug Reaction)과 혼용하는 용어  

Adverse Drug Event

약물 사용과 관련된 상해를 말하는 것으로 skin rash 같은 사소한 것에서부터 사망에 이르는 치명적인 것까지 포함된다.

Side Effect

예상가능하고 잘 알려진 반응으로 환자관리에 변화를 조금 초래하거나 변화시키지 않아도 되는 경우를 말한다. 넓은 의미의 ADR로 볼 수 있다.

Drug misadventure (약물피해)

의약품 제조 과정이나 라벨표시, 운반 및 투여과정에서 발생하는 오류로 인한 환자의 손해

부작용 보고방법

자발적 모니터링 제도

부작용 등이 인지되었을 때 의사나 약사, 간호사 등이 자발적으로 보고하는 제도로서 우리나라를 비롯, 외국에서 흔히 시행하는 방법으로 현장에서 발견하기 쉬운 쇽 등의 과민증상, 환자자신도 자각할 수 있는 발진, 위장장애 등 급성증상이 대부분이며 만성독성은 모니터 요원의 세심한 관심에 따라 우연히 발견될 때 드물게 보고된다.
이 체계의 결함은 조기경고 판정이 곤란하고 관계자들의 인식과 협조가 필요하다.

강제 모니터링 제도

의사 또는 병원으로 하여금 부작용 발현시 보고하도록 법제화하는 것으로 노르웨이의 경우 사망사례에 대한 부작용을 의무화하였고 스웨덴은 모든 부작용에 대한 강제 보고제도를 도입하고 있다.
이 제도는 정보량은 많으나 의사의 의료행위에 압박감을 줌으로써 협조가 잘 이루어지지 않고 보고내용에 편견이나 선입관이 포함되기 쉽다.

규제적 모니터링 제도

법에 의하여 의약품 제조업자가 자사제품에 관한 부작용 정보 등을 수집하고 보고하는 제도로 WHO 소속 국제의학기구 평의회(CIOMS)에서 주관하는 모니터링 제도가 대표적인 예이며 우리나라의 경우 신약에 대하여 적용하고 있다.
이 경우 의사나 약사가 직접 제조업소에 통보하고 제조업소가 이를 취합하여 보건기관에 보고하게 된다.

집중 모니터링 제도

훈련된 의사, 약사, 간호사 등으로 모니터링 팀을 구성하며 약물상호 경험자를 분모로 하고 부작용이 확인된 환자를 분자로 하여 조사하는 방법으로 자발적, 강제 및 규제적 모니터링 방식의 공통적인 결점인 정보의 신뢰성과 정량적 검토문제의 해결을 위하여 개발된 방법이다.
부작용의 발생빈도, 예기치 않았던 반응, 약물 상호작용 등에 대한 총체적인 평가가 가능한 한정된 기간의 제한된 입원환자에 국한되어 만성 내지 아급성 부작용이 누락될 수 있고 전체 환자에 적용하기 곤란하며 고도의 훈련된 전문요원이 요청되어 비용이 많이 소비된다.

기록 모니터링 제도

개별 환자에 관련되는 모든 의무기록을 수집, 검토하는 방법으로 환자에 대한 가정의, 입원기록, 외래기록, 접종기록 및 사망기록 등 모든 기록이 포함된다. 종합적인 의료시설을 갖춘 안정된 지역에서 가능하며 스코틀랜드, 스웨덴, 노르웨이 등에서 실시하고 있다.
단점은 방대한 자료를 검토하여야 하고 환자 자신이 임의로 복용한 약물에 대한 경고와 기록이 누락되며 기록상의 용어와 표현의 통일성이 결여될 수 있다는 점이다.

문헌정보 모니터링 제도

문헌 등을 통하여 부작용 사례를 수집하는 방법으로 전문학회의 보고, 임상소견 발표를 포함하여 WHO 자료, 각국 정부의 의약품 안전성 정보지, 약학 전문서적, 잡지 등 모든 문헌을 대상으로 한다.
이미 스크리닝된 정보가 대부분이므로 신뢰성은 인정되나 조기경고 및 신속성이 결여되어 적극적인 방법이라기 보다는 포괄적인 정보관리이다. 

부작용 관련 인자

나이

어린이는 간에서의 약물대사 속도가 늦고 신장에서의 배설이 좋지 않은 반면, 흡수가 너무 잘되고 뇌내에 약물이 들어가기 쉬우며 작용점에서 약물에 대한 감수성이 높아 성인에 비해 독성이 강하게 나타난다. 노인의 경우에는 생리적 쇠퇴현상으로 부작용 발현 가능성이 증가한다.

성별

일반적으로 여성의 부작용 발생율이 남성의 경우보다 두배에 가까운 것으로 보고되는데 예로 클로람페니콜 에 의한 과립세포감소증, 설파제에 의한 약진, 메시꺼움, 구토, 청색증 등이 여성에서 훨씬 많이 발생한다.

혈액형

혈액형에 따른 부작용 발생기전은 명확하지 않으나 경구피임제에 의한 혈전증의 경우 A형이 O형보다 발생 빈도가 높다.

인종차

백인과 유색인종간의 약물에 대한 감수성의 차이가 일반적으로 인정되고 있으며 예로 퀴놀론계 항균제 복용에 따른 광과민성 부작용은 대부분 백인에서만 나타나는 것으로 알려짐

식이조건

식이의 불균형이 약물의 작용에 영향을 초래하는 경우가 있는데 예로 이소니아지드에 의한 장애는 비타민 B6 결핍상태에서 정상의 경우보다 강하게 나타난다. 또 니코틴산 결핍식으로 사육한 동물에서 치오펜탈의 마취작용이 강하게 나타난다.

상호작용

병용약의 종류가 증가함에 따라 부작용의 발생율이 높아지는 것으로 알려져 있는데 예를 들면 아스피린과 설포닐우레아와의 병용에 의한 저혈당, 비사코딜과 제산제와의 병용에 의한 구토 등이 알려져 있다.

품질의 차

동일한 조성의 약품이라 해도 제제기술의 차이에 의하여 부작용 발생율에 영향을 미치는 수가 있는데 이 경우 불순물의 혼합이 원인인 경우가 많다. 예를들면 암피실린중의 단백 불순물질이 피부발진의 원인으로 알려진 바 있다.

기타

제형, 용법(복용시간), 용량(과용량), 정신, 심리적인자 등 여러 가지 요인이 있을 수 있다.

부작용의 분류  

원인에 따른 분류

Definite 

이미 알려진 부작용, 약물투여로 반응이 즉각 나타나고 약물을 끊었을 때 반응이 없어지고 재투여시 다시 나타남

Probable 

definite와 같으나 재투여하지 않은 경우

Possible 

이미 알려진 부작용, 약물의 투여로 반응이 즉각 나타나고 질병자체나 다른 의약품에 의할 수도 있음

Conditional 

투여 후 즉시 일어나고 알려진 반응의 형태가 있지는 않으나 환자상태나 그 약물의 특성으로 설명될 수 있음 

Doubtful 

위의 어느 범위에도 속하지 않음 

반응정도에 따른 분류

경증(mild/minor)

증상 또는 증후를 지각할 수는 있으나, 쉽게 참을 수 있는 정도 부작용에 대한 치료가 필요없고 의심되는 약물의 투여를 중지해도 되고 하지 않아도 됨

중등증(moderate)

증상이 현저하기는 하나 생체 중요기관에 대한 영향은 경미한 정도 의식상실이나 심기능부전 등은 나타나지 않았으나 병원치료가 필요한 정도

중증(severe)

치명적인 위험이 있고 생체 중요 기관에 심각한 영향을 주는 정도, 고도의 처치 필요

발생빈도에 따른 분류

흔한(common)

10% 이상

가끔(occasional)

1-10% 

드문(rare)

0.1-1% 

발생기전에 따른 분류

  Allergic reactions

  Pseudoallergic reactions

  Coincidental reactions

  Idiosyncratic reactions

  Intolerance Secondary effects

  Drug-drug interaction

  Phobic drug reaction

 

약물학적인 분류

Type A 

일반적인 부작용으로서 투여된 약물의 약리학적 영향에 따라 발생하는 부작용 발생기전은 약물의 물리, 화학적 특성에 의한 발생과 투여용량에 따른 발생이 있고 병리학적 특징은 신혈류량 감소로 인한 신장질환, 간혈류량 변화로 인한 약물성 간염, 심혈류량 감소로 인한 부정맥, 심근경색 등이다. 예로 Beta-blocker에 의한 기관지 천식, ACE 저해제에 의한 염증반응, 급격한 혈압강하, thiazide계 이뇨제 투여시 당뇨환자의 무반 응, 항콜린약 투여시 치매악화 등이다.

Type B 

치명적인 부작용으로써 투여된 약물과 환자 상호간의 면역학적으로 발생되는 알레르기 반응을 말한다.

Type I (아나필락시성 쇽)

항원은 약물 또는 고분자로 구성된 약물로 투약 후 5일 이내 발생하며 발생기전은 항원, 항체반응이다.

Type II (세포독성 반응)

항원은 약물과 세포표면(림프구, 백혈구)의 결합체로 항원, 항체반응으로 발생하며 주요 증상으로 적혈구, 백혈구 용혈현상이다.

Type III (면역 복합반응)

항원은 약물이며 항원, 항체반응으로 발생하며 주요 증상으로 근육내벽의 괴사, 신장조직 조직의 괴사가 나타난다.

Type IV (세포중개반응)

항원은 약물에 의해 감작된 림프구, 항원, 항체반응으로 발생하며 주요 증상은 간염이다. 

심각성에 따른 분류

Rare/not serious

임상적으로 중요하지 않음 

Rare/serious

일반적으로 의약품 시판 후 확인됨

Common/not serious  

Common/serious  

임 상 증 상 

Anaphylaxis

약물에 노출된지 수분안에 발생하며 두드러기, 혈관부종, 후두경련, 기관지경련, 저혈압, 부정맥, 실신, 설사 등이 나타난다.
Epinephrine 300 mcg을 피하주사하고 증상이 계속되면 10분 후 다시 반복한다. Diphenhydramine 50-100 mg 을 서서히 정주하고 H₂길항제인 cimetidine 300 mg을 5분에 걸쳐 IV로 주입한다. 심박출량이 감소되었으면 epinephrine이나 isoproterenol을 함께 투여하고 기관지 경련이 epinephrine으로 조절되지 않을 경우 aminophylline을 투여한다. Second phase가 4-10시간 후에 나타나는데 이를 예방하기 위해 corticosteroid를 IV로 투여하고 다음에 경구로 methylprednisolone 60-80 mg을 투여한 후 생물학적 동등량의 prednisolone 을 투여한다.

Serum sickness

약물투여 7-14일 후에 발생하며 열, 권태감, lymphadenopathy, 관절통, 두드러기, 홍반성 피부발진 등이 나타난다. Atypical lymphocytosis, 혈청 크레아티닌치의 상승, 혈뇨, 단백뇨, ESR상승 등이 나타날 수도 있다. 유발약물은 immune globuline preparation, sulfonamide, hydantoin, penicillin, cephalosporine 등이다.
경한 경우 항히스타민제 경구복용으로 1-2일 후에 회복된다. 심한 경우 prednisolone 60 mg/day을 경구로 투여하여 5-10일간 서서히 감량한다. 소아의 경우 1 mg/kg로 투여하고 5-10일간 서서히 감량한다.

Drug fever

온도유형은 low grade이면서 지속적일 수 있고, 간헐적이면서 심할 수도 있다. 약을 중단하면 사라지고 재투여시 다시 열이 나는데 의심되는 약물중단 후 72시간 이내에 열이 사라지면 drug fever로 확진한다. 관련약물은 piperacilline, isoniazid, phenytoin, quinidine, sulfonamides, vancomycin, alprostadil 등이다.

Malignant hyperpyrexia

드물게 발생하나 10%가 사망한다. 갑자기 체온이 상승하고 산혈증, 경직이 나타난다. 마취제나 탈분극성 이완제가 원인인 경우가 많다.

Drug induced autoimmunity

약에 의한 자가면역질환으로 procainamide, hydralazine, isoniazid에 의해 유발되는 전신성 홍반성 루프스가 대표적이며 증상은 관절통, 근육통, 다발성 관절염, 안면피진, 궤양, 탈모 등이다. 약물투여 수개월 후에 나타나며 투여 중단시 사라지는데 methyldopa에 의한 용혈성 빈혈, methicilline에 의한 renal interstitial nephritis, phenytoin에 의한 간염 등이 예이다.

Vasculitis

혈관 염증과 괴사가 특징이며 자반성 병변, 구진, 소결절, 궤양, 대소수포성 병변 등이 발생한다. 원인 약물은 allopurinol, sulfonamide, thiazide계 이뇨제, phenytoin 등이다.

Cutaneous reactions

두드러기, 홍반, 구진 등의 경한 증상부터 다형성 홍반, Steven-johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis등의 심한 증상까지 나타내며 관련 약물은 phenytoin, carba-mazepine, allopurinol, sulfonamide 등이 있다. 

SMC 부작용 모니터링 제도 

부작용 모니터링 기대효과

1. 환자의 치료과정에서 발생되는 약물에 의한 부작용 사례를 수집, 식별, 평가함으로써 약물 부작용의 빈도, 현황파악 및 
    원인을 분석한다.
2. 또한 이를 바탕으로 마련된 지식기반을 환자관련 전산정보와 연계하여 예방을 위한 약물 부작용에 중점을 둔 프로그램 
    개발 및 운영을 통해 부작용의 발현 가능성을 사전에 모니터링하여 의료진에게 정보를 제공함으로써 환자에게 위해 가
    발생하기 전에 intervention하여 부작용을 최소화하고 약물사용의 안전성을 도모하여 약물치료효과를 극대화한다.
3. 환자 치료의 질을 향상시키고 의료비를 감소시키며 의료인들에게 부작용 관리에 대한 교육을 실시하여 안전관리 의식
    수준을 높인다.
4. 병원의 사후처리 업무와 책임을 최소화하고 병원 이미지와 위상확립에 도움이 되도록 한다.
5. 본 제도 실시에 있어서 약사의 책임과 영향을 인지시키고 약물정보 제공의 기본 과정으로 정착시킨다.

사례보고 및 접수                                                                                  

 자발적 보고

1) 보고서 작성 : 의사, 간호사, 약사 등(eFormulary 약물이상반응 평가보고서)
2) 보고방법 : Fax 전송(#3399), Autotrack (#41), 전화(3371)
3) 보고 접수처 : 약물정보파트(본관 지하 2층 약제부내)
4) 원외 부작용보고는 지역약물감시센터(www.medalert.co.kr)에 인터넷으로 접속하여 온라인 보고하거나
　약제부 홈페이지 인근약국 게시판에서 보고서식을 다운받아 작성한 후 fax로 보고한다.

시그널을 이용한 실시간 약물 부작용 모니터링 시스템(Computerized ADR Surveillance System, CSS) 운영

사전에 전산 프로그램된 시그널과 매칭되는 약물 부작용발현 예상 환자를 매일 체크하여 SMIS내「ADR환자관리」메뉴에 ADR가능환자리스트가 생성되면 환자의 정보를 검토하여 부작용 여부를 판단, 사전에 정보를 제공함으로써 심각한 약물 부작용 발생을 사전에 예방하기 위한 프로그램으로, 생성된 환자정보를 확인하고 각종 문헌 등을 참조하여 약물 부작용 발현여부를 다음의 분류에 따라 평가한다.

1) ADR : 부작용이 발생한 경우
2) Potential ADR : 부작용 발생 가능성이 높아 의료진에게 사전에 부작용 정보를 제공해야 할 경우
3) Admission d/t ADR : 부작용으로 인한 입원
4) Admission with ADR : 입원당시 부작용이 발현된 경우
5) Exclude : 부작용이 아니거나 의료진이 부작용 가능성을 사전에 인지하여 적절한 조치를 시행한 경우

원인 분석 및 평가(약물정보실)                                                                        

분석

환자에 대한 정보검색 : 직접 문진 또는 기록 조사, 질병상태, 타약물 파악
의심되는 부작용과 관련된 문헌 및 환자의 반응 조사
참고문헌 : CCIS, AHFS, Martindale, Meyler’s side effects of drugs, 제약회사 자료 등
부작용 발생원인 조사
1) 약물자체에 의한 부작용
2) 환자의 특이체질
3) 약물 상호작용
4) 환자의 기능이상에 의한 축적작용 : 간 또는 신기능 이상
5) 원인불명

평가

1) 부작용의 원인, 반응의 심각성, 발생기전 등으로 분류
2) 원인 약물의 확인
　약물 투여와 부작용발현의 시간적 연관성, 투여 중지 후의 부작용 증후의 존재여부,
　증상과 연관된 임상결과, 재투여시 증상발현  여부 등

대응조치법 제시

1) 대체약물을 추천한다.
2) 감량하도록 제안한다.
3) 투여 간격을 조절하도록 제안한다
4) 부작용이 일과성일 때 재투여를 제안한다. 

Feedback

1) 자발적 보고의 경우 약물부작용 평가보고서를 작성하여 부작용에 대한 평가와 참고자료를 보고자에게 회신한다.
2) 시그널이 발생한 환자의 경우 ADR, Potential ADR인 경우 작성된 ADR 보고서가 해당환자의 주치의/지정의에게 원내   
    SMIS내 CVR (Critical Value Report) 시스템을 통해 실시간으로 보고되며, 응급 상황으로 판단되는 경우 전화연락 등
    을 통하여 즉각적인 조치가 가능하도록 한다.
3) 인과관계가 평가된 부작용 사례는 식품의약품안전청에 해당 양식에 따라 fax로 보고한다.
4) 환자별 부작용 원인약물과 유형을 dB화하여 이후의 투약시 참고할 수 있도록 한다.

자료통계

1) 기간별, 약물별, 시그널별, 환자별로 분류하여 통계화한다.
2) 반응관련 부서별 분류(피부과, 신경과, 소화기내과 등)
3) 부작용 형태별 분류(allergic, side effect, intolerance 등)
4) CVR로 보고된 부작용의 의료진 조치현황 등 최종평가된 보고서를 출력하여 보관한다.

결과활용                                                                                          

1. 부작용의 발생사례 및 예방 프로그램 운영에 대한 통계는 P&T 산하 약물이상반응 모니터링 위원회에서 규칙적으로 검
   토한 후 대책을 수립한다(보고내용 : 진료과별 보고건수, 약품별 부작용 유형 및 빈도, 예방률 및 case 등).
2. 필요시 해당 진료과에 통보한다 : P&T에서 검토되고 평가된 내용을 통보한다. 
3. 보건복지부 식품의약품 안전청에 소정양식에 따라 fax로 보고한다.
4. Newsletter, single 등을 통해 정기적으로 공지한다. 
5. 약제부 임상교육 자료로 활용한다.
6. 약물 부작용을 예방하는 프로그램의 기존 시그널의 민감도와 특이도를 높이며 새로운 시그널을 추가 개발 활용하여 부
   작용 예방률을 향상시킨다.