Re: Treg cell 미토콘드리아 기능 장애 --＞ 자가면역질환

[문형철]

배경: 왜 골격근에서 미토파지가 중요한가

골격근은 전신 대사·삶의 질을 좌우하고, ATP 수요가 크게 변합니다.

미토콘드리아는 근섬유 부피의 약 2–8%로,

• 근막하(SS, ~15%): 막·핵 에너지
• 근원섬유 사이(IMF, ~85%): 수축 에너지
  로 나뉩니다. Type I이 II보다 미토콘드리아가 많고, SS 풀이 운동에 더 잘 적응합니다.

MQC = 생합성(PGC-1α 등) + 융합/분열 + 선택적 제거(미토파지). 손상 미토콘드리아가 쌓이면 ROS·막전위 저하·호흡 저하·근기능 악화로 이어집니다.

미토파지 경로 (논문 Figure 1 요약)

개시(잘 알려짐)

• PINK1–Parkin: ΔΨm 저하 → PINK1이 외막에 축적 → Parkin(E3 ligase) 모집 → OMM 유비퀴틴화 → p62가 ubiquitin과 LC3-II를 연결 → 자가포식소체. Prkn KO 근에서 미토파지 신호 감소.
• 수용체 경로: BNIP3(동종이량체)–LC3-II, FUNDC1–LC3-II.

종말(이 리뷰의 강조점, 아직 약함)
자가포식소체와 리소좀이 미세소관을 따라 LAMP2·SNARE로 융합 → autophagolysosome.
리소좀: 산성 pH(v-ATPase), Cathepsin B/D, LAMP1/2.
TFEB/TFE3가 CLEAR 프로모터로 리소좀 생합성을 킴. MCOLN1(TRPML1) Ca²⁺ → calcineurin → TFEB/TFE3 탈인산화·핵 이동. 영양 풍부 시 mTORC1이 TFEB를 가두고, 운동/에너지 부족 시 AMPK가 mTORC1을 억제합니다.

저자들은 마커(LC3-II, p62, PINK1, Parkin) ≠ 실제 flux라고 반복합니다. colchicine 등으로 유출을 막아 flux를 재야 하고, 리소좀 단백분해 활성을 같이 봐야 “기능적 미토파지”입니다.

세 조건의 적응 (Figure 2)

                                노화                                비사용(고정/탈신경)                                      지구력 운동/훈련

근량	감소(sarcopenia)	위축(특히 속근)	유지·향상
미토콘드리아	양·기능 ↓, 분절↑, ROS↑	양·기능 ↓, 분절↑	양·기능 ↑, 그물 개선
미토파지 마커	대체로 ↑ (PINK1/Parkin/LC3-II/p62 등; 연령·모델에 따라 불일치)	↑ (Beclin1, PINK1, Parkin, LC3-II, p62)	급성: 신호·flux ↑ (Parkin 의존). 만성: 기초 flux는 오히려 ↓ (품질이 좋아져 신호가 줄어듦)
리소좀	단백질·lipofuscin 축적, 단백분해능 저하 → turnover 둔화	초기 flux↑ 후 장기에는 분해 기구 손상 가능	TFEB/TFE3 발현·핵 이동 ↑, cathepsin 등 분해능 ↑ → turnover ↑
해석	“제거하려고 시도하지만 리소좀이 못 따라감” + 생합성(PGC-1α)도 감소 → 순손실	손상 소기관 제거 요구 ↑. 최근 자료는 미토파지가 과도 위축을 제한하기도 함	생합성 + 청소 + 리소좀 용량이 같이 올라가 그물이 건강해짐

노화 근에서는 급성 운동으로 켜지는 미토파지가 둔화되고, 만성 훈련은 젊은 근보다 반응 폭은 작지만 미토콘드리아 양·기능을 부분 회복시키며 올라가 있던 기초 미토파지를 낮춥니다(좋은 소기관이 늘어 신호가 줄어듦).

각 줄은 같은 순서로 갑니다.

1. 근섬유
2. 미토콘드리아 그물
3. 미토파지(자가포식소체가 미토콘드리아를 삼킴)
4. 리소좀에서 실제로 분해되는가

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위줄: Age / Disuse (창백한 근)

• 근: 가늘고 색이 옅음 → 근량 감소, 위축.
• 미토콘드리아: 둥글고 분절되고, 내부 cristae가 흐트러진 손상 소기관이 많음. 그물이 아니라 조각난 알갱이.
• 가운데: 자가포식소체(투명한 주머니) 안에 미토콘드리아가 여러 개 들어 있음. 표지(미토파지 마커)는 올라가 “치우려고 시도”하는 모습.
• 오른쪽 리소좀: 큰 소기관 안에 파편·색 다른 알갱이·제대로 안 녹은 내용물이 쌓임. 산성 분해 효소(파란 조각)가 있어도 단백분해가 약함.
  → 신호는 켜졌는데 종말 단계가 막혀 turnover가 둔화. 손상 미토콘드리아가 남고 근 품질이 떨어집니다.

캡션 그대로: Ageing and disuse lead to a loss of muscle mass accompanied by increases in mitophagy markers and dysfunctional lysosomes with poorly functioning proteolytic activity, impacting and attenuating turnover.

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아래줄: Exercise Training (붉은 근)

• 근: 굵고 선명한 적색 → 사용·훈련된 섬유.
• 미토콘드리아: 길쭉하고 서로 이어진 그물(reticulum). cristae가 뚜렷하고 밀도가 높음. 양도 증가.
• 가운데: 자가포식소체가 있지만 위줄보다 정돈됨. 기초 미토파지는 유지·적절히 작동(필요한 것만 제거).
• 오른쪽 리소좀: 어두운 산성 공간에서 파란 효소가 활발히 미토콘드리아 조각을 실제로 분해. 잔해가 쌓이지 않음.
  → 생합성 ↑ + 기초 미토파지 ↑ + 리소좀 분해능 ↑ → turnover ↑ → 그물이 건강해짐.