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암의 특징은 인간 종양의 다단계 발달 동안 획득한 여섯 가지 생물학적 능력으로 구성된다. 그 특징들은 종양성 질병의 복잡성을 합리화하기 위한 조직적인 원칙을 구성한다. 증식 신호 유지, 성장 억제제 회피, 세포 사망 저항, 복제 불멸성 활성화, 혈관 신생 유도, 침입 및 전이 활성화 등이 포함된다. 이러한 특징의 근저에는 유전적 다양성을 만들어 내는 게놈 불안정성과 여러 특징적 기능을 촉진하는 염증이 있다. 지난 10년간의 개념적 진보는 에너지 대사의 재프로그래밍과 면역 파괴 회피라는 두 가지 잠재적 일반성의 새로운 특징을 이 목록에 추가했다. 암세포 외에도, 종양은 다른 차원의 복잡성을 보여준다: 그들은 "종양 미세 환경"을 만들어 특징의 획득에 기여하는 표면적으로 정상적인 세포의 레퍼토리를 포함한다. 이러한 개념의 광범위한 적용 가능성에 대한 인식은 인간 암을 치료하는 새로운 방법의 개발에 점점 더 영향을 미칠 것이다.
서론
우리는 암의 여섯 가지 특징이 함께 종양 질병의 현저한 다양성을 이해하기 위한 논리적 프레임워크를 제공하는 조직 원칙을 구성한다고 제안했다.
우리의 논의에서 암시적으로, 정상 세포가 점진적으로 신생 상태로 진화함에 따라, 그들은 이러한 특징적인 능력의 연속을 획득하고, 인간 종양 병인의 다단계 과정은 그들이 종양 유전자, 종국에는 악성이 될 수 있는 특성을 획득할 수 있는 초기 암세포의 필요성에 의해 합리화될 수 있다는 생각이 있었다.
우리는 종양이 증식하는 암세포의 섬 덩어리 이상이라는 것을 보조 명제로 언급했다. 대신, 그것들은 서로 이형 상호작용에 참여하는 여러 개의 별개의 세포 유형으로 구성된 복잡한 조직이다. 우리는 종양과 관련된 기질을 형성하기 위해 모집된 정상 세포를 수동적 방관자가 아닌 종양 발생의 능동적 참여자로 묘사했다. 따라서 이러한 기질세포는 특징적 기능의 개발과 발현에 기여한다. 이후 10년 동안 이 개념은 굳어지고 확장되었으며, 종양의 생물학은 더 이상 암세포의 특성을 열거하는 것만으로 이해될 수 없으며, 종양 발생에 대한 "종양 미세 환경"의 기여를 포함해야 한다는 것을 보여주었다.
본 간행물 이후 암 연구에서 주목할 만한 진전이 있는 동안, 새로운 관찰은 특징적인 능력의 원래 공식화를 명확히 하고 수정하는 데 모두 도움이 되었다. 게다가, 다른 관찰들은 의문을 제기하고 특징적인 특징에 대한 우리의 원래 정교함에 필수적인 것이 아닌 기계론적 개념을 강조하였다. 이러한 개발로 인해 우리는 이제 원래의 특징을 다시 살펴보고, 이 목록에 포함될 수 있는 새로운 특징들을 고려하고, 종양 생물학에 관련된 기질세포의 기능적 역할과 기여에 대해 확장한다.
특징적 기능—개념적 진보
암의 6가지 특징(종양 성장과 전이 확산을 가능하게 하는 독특하고 보완적인 능력)은 암의 생물학을 이해하기 위한 견고한 기초를 계속 제공한다. 이 검토의 첫 번째 섹션에서는 2000년 원본 프레젠테이션에 설명된 대로 각 특성의 본질을 요약한 다음, 지난 10년 동안 기계적 기초를 이해하는 데 있어 이루어진 개념적 진전의 선택된 그림을 요약한다. 후속 섹션에서는 개념화의 범위를 넓히는 새로운 개발을 다루며, 6가지 특징의 획득에 중요한 두 가지 활성화 특성, 두 가지 새로운 특징, 암 표현형에 중요한 종양 미세 환경의 구성 및 신호 상호 작용을 차례로 설명한다. 그리고 마침내 우리는 이러한 개념의 치료적 적용의 새로운 영역을 논의한다.
지속적 증식 신호 전달
암세포의 가장 근본적인 특성은 만성적인 증식을 지속하는 능력을 포함한다. 정상 조직은 세포 성장과 분열 주기에 진입과 진행을 지시하는 성장 촉진 신호의 생성과 방출을 조심스럽게 제어하여 세포 수의 항상성을 보장하고 따라서 정상 조직 구조와 기능을 유지한다.
암세포는, 이러한 신호들을 조절하지 않음으로써, 그들 자신의 운명의 주인이 된다.
활성화 신호는 일반적으로 세포 내 티로신 키나제 도메인을 포함하는 세포 표면 수용체에 결합하는 성장 인자에 의해 대부분 전달된다. 성장자극은 세포 성장(즉, 세포 크기 증가)뿐만 아니라 세포 주기의 진행을 조절하는 분지된 세포 내 신호 경로를 통해 신호를 전달한다.
놀랍게도, 정상 조직 내에서 작동하는 증식 신호의 정확한 정체성과 출처는 10년 전에 제대로 이해되지 않았으며, 일반적으로 그렇게 남아있다. 게다가, 우리는 여전히 이러한 유사분열 신호의 방출을 제어하는 메커니즘에 대해 상대적으로 거의 알지 못한다. 부분적으로, 이러한 메커니즘에 대한 이해는 조직 내의 세포 수와 위치를 제어하는 성장 인자 신호가 한 세포에서 이웃 세포로 시간적, 공간적으로 조절된 방식으로 전달되는 것으로 생각되기 때문에 복잡하다. 또한 성장 인자의 생물학적 가용성은 세포 외 공간에서의 격리, 단백질 분해 효소, 황산 분해 효소, 그리고 그것들을 방출하고 활성화하는 다른 효소들의 복잡한 네트워크의 작용에 의해 조절된다.
이와는 대조적으로 암세포의 유사분열 신호전달은 더 잘 이해된다.
암세포는 다양한 방법으로 증식 신호를 유지하는 능력을 획득할 수 있다. 이들은 성장인자 리간드를 생성할 수 있으며, 리간드는 동종 수용체의 발현을 통해 반응하여 자가분비 증식 자극을 일으킬 수 있다. 또는, 암세포는 종양과 관련된 기질 내에서 정상 세포를 자극하기 위해 신호를 보낼 수 있으며, 이는 암세포에 다양한 성장 인자를 공급함으로써 응답한다.
수용체 신호 전달은 암세포 표면에 표시된 수용체 단백질의 수를 높임으로써 조절을 할 수 있으며, 그렇지 않으면 제한된 양의 성장인자 리간드에 대해 과민 반응을 일으킬 수 있다.
성장인자 독립성은 또한 이러한 수용체의 하류에서 작동하는 신호전달경로의 구성적 활성화로부터 유도될 수 있으며, 리간드 매개 수용체 활성화에 의해 이러한 경로를 자극할 필요가 없다. 다수의 구별되는 다운스트림 신호 경로가 리간드 자극 수용체에서 방사된다는 점을 고려할 때, 이러한 다운스트림 경로 중 하나 또는 다른 경로의 활성화, 예를 들어 Ras 신호 변환기에 반응하는 경로의 활성화는 활성화된 수용체에 의해 전달되는 조절 명령의 하위 집합만 재구성할 수 있다.
체세포 돌연변이는 추가적인 하류 경로를 활성화한다.
암세포 게놈의 높은 처리량 DNA 염기서열 분석은 보통 활성화된 성장인자 수용체에 의해 유발되는 신호 회로의 구성적 활성화를 예측하는 특정 인간 종양의 체세포 돌연변이를 밝혀냈다. 따라서, 우리는 인간 흑색종의 최대 40%가 B-Raf 단백질의 구조에 영향을 미치는 활성화 돌연변이를 포함하고 있으며, 결과적으로 Raf에서 MAP로의 미토겐 활성화 단백질(Metogen-activated proteinase)-키나아제 경로를 통한 구성 신호 전달을 초래한다는 것을 알고 있다.
마찬가지로, 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3-키나아제) 동형 촉매 소단위체의 돌연변이가 주요 Akt/PKB 신호 변환기를 포함하여 PI3-키나아제 신호 회로를 과활성화시키는 역할을 하는 종양 유형의 배열에서 감지되고 있다.
성장인자 수용체에서 방사되는 다중 경로 사이의 교차 대화와 마찬가지로, 상류(수용체) 대 하류(변환기) 신호 활성화의 종양 세포에 대한 이점은 명확하지 않다.
증식신호를 감쇠시키는 음의 피드백 메커니즘의 파괴
최근의 결과는 다양한 유형의 신호를 억제하고 따라서 세포 내 회로를 통과하는 신호의 흐름의 항상성 조절을 보장하기 위해 정상적으로 작동하는 음의 피드백 루프의 중요성을 강조하였다.
이러한 피드백 메커니즘의 결함은 증식 신호를 향상시킬 수 있다. 이러한 유형의 조절의 원형은 Ras oncoprotein을 포함한다: Ras의 발암성 효과는 그것의 신호력의 과잉 활성화로부터 오는 것이 아니다; 대신에 ras 유전자에 영향을 미치는 발암성 돌연변이는 Ras GTPase 활성을 손상시킨다.
유사한 음성 피드백 메커니즘은 증식 신호 회로 내의 여러 노드에서 작동한다. PTEN 포스파타아제는 PI3-키네이스의 생성물인 포스파티딜이노시톨 삼인산(PIP3)을 분해하여 PI3-키네이스에 대항한다. PTEN의 기능 상실은 PI3K 신호를 증폭시키고 다양한 암 실험 모델에서 종양 발생을 촉진한다.
또 다른 예는 PI3K 경로의 상류와 하류 모두에 있는 세포 성장과 대사의 조정자인 mTOR 키네이스와 관련이 있다. 일부 암세포의 회로에서 mTOR 활성화는 음성 피드백을 통해 PI3K 신호 전달을 억제한다. 따라서, mTOR가 그러한 암세포에서 약리학적으로 억제될 때(예: 약제 라파마이신) 관련 음성 피드백 상실은 PI3K와 그 효과자 Akt/PKB의 활성을 증가시켜 mTOR 억제의 항증식 효과를 무색하게 한다.
이 경로와 다른 신호 경로에서 손상된 음의 피드백 루프는 인간 암 세포 사이에 널리 퍼져 있으며 이러한 세포가 증식 독립성을 달성할 수 있는 중요한 수단으로 작용할 가능성이 있다. 더욱이, 이러한 자체 감쇠 신호 교란은 유사분열 신호를 목표로 하는 약물에 대한 적응성 내성을 개발하는 데 기여할 수 있다.
과도한 증식 신호 전달은 세포 노화를 촉발할 수 있다
암유전자 작용에 대한 초기 연구는 그러한 유전자와 단백질 생성물에서 나타나는 신호의 발현이 암세포 증식을 증가시켜 종양 성장을 증가시킨다는 개념을 장려했다. 보다 최근의 연구는 RAS, MYC, RAF와 같은 단백질에 의한 과도한 상승된 신호 전달이 세포로부터 반응 , 특히 세포 노화 및/또는 세포자멸을 유도할 수 있다는 점에서 이 개념을 약화시켰다.
예를 들어, 높은 수준의 라손단백질을 발현하는 배양 세포는 노화라고 불리는 비증식적이지만 실행 가능한 상태로 들어갈 수 있다.
세포질 확대, 증식 표시의 부재, 노화 유발 β-갈락토시데이스 효소 발현을 포함한 노화의 형태학적 특징을 가진 세포는 특정 종양 유전자를 과도하게 발현하도록 설계된 생쥐의 조직에 풍부하다.
이러한 표면적으로 역설적인 반응은 특정 유형의 과도한 수준의 신호를 경험하는 세포를 제거하기 위해 고안된 본질적인 세포 방어 메커니즘을 반영하는 것으로 보인다. 따라서, 암세포에서 발암 신호 전달의 상대적인 강도는 최대 유사분열 자극과 이러한 항증식 방어의 회피 사이의 절충을 나타낼 수 있다. 또는 일부 암세포는 노화 또는 세포자멸 유도 회로를 비활성화함으로써 높은 수준의 발암 신호 전달에 적응할 수 있다.
성장 억제 장치 회피
암세포는 성장 자극 신호를 적극적으로 유도하고 유지하는 특징적인 능력 외에도 세포 증식을 부정적으로 조절하는 강력한 프로그램을 우회해야 한다. 세포 성장과 증식을 제한하기 위해 다양한 방식으로 작동하는 수십 개의 종양 억제제가 동물이나 인간 암의 특징적인 불활성화를 통해 발견되었다. 두 개의 원형 종양 억제기는 RB(망막아세포종 관련)와 TP53 단백질을 암호화한다.
RB 단백질은 다양한 세포 외 및 세포 내 공급원의 신호를 통합하고, 이에 대응하여 세포가 성장과 분열 주기를 통해 진행되어야 하는지 여부를 결정한다.
따라서 RB 경로 기능에 결함이 있는 암세포는 지속적인 세포 증식을 허용하는 세포 주기 진행의 중요한 게이트키퍼의 서비스를 놓치고 있다. RB는 주로 세포 밖에서 발생하는 성장 억제 신호를 전달하는 반면, TP53은 게놈의 손상 정도가 과도하거나 뉴클레오타이드 풀, 성장 촉진 신호, 포도당 또는 산소의 수준과 같은 세포 내 운영 체제 내에서 기능하는 스트레스 및 이상 센서로부터 입력을 받는다. TP53은 이러한 조건이 정규화될 때까지 추가 셀 사이클 진행을 중지할 수 있다. 또는 이러한 셀룰러 서브시스템에 대한 과도한 또는 복구할 수 없는 손상을 나타내는 경보 신호 앞에서 TP53은 자멸을 트리거할 수 있다. 특히, 활성화된 TP53의 다양한 효과는 복잡하고, 세포 유형뿐만 아니라 세포 스트레스와 게놈 손상의 조건의 심각성과 지속성에 따라 다르다.
두 가지 표준적인 증식 억제제는TP53과 RB—세포 증식을 규제하는 데 있어 매우 중요하며, 다양한 증거들은 각각 기능 중복을 위해 배선된 더 큰 네트워크의 일부로 작동한다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 기능성 Rb 유전자가 없는 개별 세포를 가진 키메라 생쥐는 RB 기능의 상실이 이러한 세포와 그 직계 후손에서 세포 분열 주기의 지속적인 발화를 허용한다는 기대에도 불구하고, 놀랍게도 증식 이상에서 자유롭다. Rb null cells는 당연히 종양으로 진행되어야 한다. 대신, 이러한 키메라 생쥐의 Rb null 세포는 신체 전체에서 비교적 정상적인 조직 형태 형성에 관여하는 것으로 밝혀졌다.
마찬가지로 TP53 null 마우스는 정상적으로 발달하고, 대체로 적절한 세포와 조직의 항상성을 보여주며, 이후 백혈병과 육종의 형태로 다시 이상 증세를 보인다.
두 가지 예 모두 이러한 핵심 증식 억제제가 없는 세포의 부적절한 복제를 제한하는 역할을 하는 중복 작용 메커니즘의 작동을 반영해야 한다.
접촉억제의 메커니즘과 회피
40년간의 연구는 2차원 배양에서 전파된 정상 세포의 밀집된 집단에 의해 형성된 세포간 접촉이 추가적인 세포 증식을 억제하기 위해 작동하여 융합 세포 단분자를 생성한다는 것을 입증했다. 중요한 것은, 그러한 접촉 억제(접촉 억제)가 배양에서 다양한 종류의 암세포에서 폐지되어, 접촉 억제(접촉 억제)가 정상적인 조직 항상성을 보장하기 위해 생체 내에서 작동하는 메커니즘의 시험관내 대리모(in vitro sercator)라는 것을 암시한다. 최근까지, 이러한 성장 통제 모드에 대한 기계적 근거는 불명확했다. 그러나 이제 접촉 억제 메커니즘이 나타나기 시작하고 있다.
하나의 메커니즘은 NF2 유전자의 생성물을 포함하는데, NF2 유전자의 손실이 인간 신경섬유종증의 한 형태를 유발하기 때문에 종양 억제제로 오랫동안 연관되어 있다. 세포질 NF2 유전자 생성물인 멀린은 세포 표면 접착 분자(예: E-캐드헤린)를 막간 수용체 티로신 키네이스(예: EGF 수용체)에 결합시킴으로써 접촉 억제를 조정한다. 그렇게 함으로써 멀린은 캐드헤린 매개 세포 대 세포 부착물의 접착성을 강화한다. 또한 성장인자 수용체를 격리시킴으로써, 멀린은 유사분열 신호를 효율적으로 방출하는 능력을 제한한다.
접촉 저지의 두 번째 메커니즘은 LKB1 상피 극성 단백질을 포함하며, 상피 구조를 구성하고 조직의 무결성을 유지하는데 도움을 준다. 예를 들어, LKB1은 강력한 마이코겐이 조직적이고 조용한 상피 구조에서 상향 조절될 때 강력한 마이코겐의 유사분열 효과를 무시할 수 있다.
LKB1은 또한 특정 인간 악성종양에서 손실되는 종양 억제 유전자로 확인되었다.
부적절한 증식 억제제로서의 정상적인 기능을 반영하는 것일 수 있다. 접촉 매개 성장 억제의 이 두 가지 메커니즘이 인간 암에서 얼마나 자주 손상되는지는 두고 봐야 한다. 세포가 구조적으로 복잡한 조직을 구성하고 유지할 수 있게 하는 이와 같은 메커니즘은 부적절한 증식 신호를 억제하고 균형을 잡는 중요한 수단을 나타낸다.
TGF-β 경로의 손상은 악성종양을 촉진
TGF-β 는 항증식 효과로 가장 잘 알려져 있으며, 이러한 효과의 암세포에 의한 회피는 신호 회로의 단순한 정지보다 훨씬 더 정교한 것으로 알려져 있다.
많은 말기 종양에서, TGF-β 신호는 세포 증식을 억제하는 것으로부터 방향을 바꾸고 대신 상피에서 중간엽으로의 전이(EMT)라고 불리는 세포 프로그램을 활성화하는 것으로 밝혀진다.
세포사망 저항
아포토시스(Apotosis)에 의한 프로그램된 세포 죽음이 암 발생에 대한 자연적인 장벽 역할을 한다는 개념은 지난 20년 동안 수행된 기능적 연구를 통해 확립되었다.
아포토시스 프로그램을 지배하는 신호 회로에 대한 설명은 암세포가 종양 발생 과정 동안 또는 항암 치료의 결과로 경험하는 다양한 생리적 스트레스에 반응하여 아포토시스가 어떻게 촉발되는지를 밝혀냈다. 아포토시스를 유도하는 스트레스 중 주목할 만한 것은 앞서 언급한 바와 같이 암유전자 신호 수준의 상승으로 인한 신호 불균형과 과증식과 관련된 DNA 손상이다. 그러나 다른 연구에서는 높은 수준의 악성종양과 치료에 대한 저항성으로 성공적으로 진행되는 종양에서 아포토시스가 어떻게 약화되는지를 밝혀냈다.
아포토시스 기계는 업스트림 조절기와 다운스트림 이펙터로 구성되어있다.
조절기는 두 개의 주요 회로로 나뉘는데, 하나는 세포외 사망 유도 신호(예: 파슬리간드/Fas 수용체를 포함하는 외인성 아포토시스 프로그램)를 수신하고 처리하는 것이고, 다른 하나는 세포내 기원의 다양한 신호를 감지하고 통합하는 것이다. 각각은 세포자멸의 실행 단계를 담당하는 이펙터 카스파이스를 포함하는 단백질 분해를 연속적으로 개시하는 정상 잠재 단백질분해효소의 활성화로 절정에 달하며, 세포는 이웃 및 전문 식세포에 의해 점진적으로 분해되고 소비된다.. 현재, 본질적인 아포토시스 프로그램은 암 발생에 대한 장벽으로 더 널리 연관되어 있다.
조절자와 효과자 사이에 신호를 전달하는 "아포토시스 트리거"는 조절 단백질의 Bcl-2 계열의 친아포토시스 및 반아포토시스 구성원의 균형을 유지함으로써 제어된다.
원형인 Bcl-2는 근연종(Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1, A1)과 함께 아포토시스의 저해제이며, 두 개의 프로아포토시스 유발 단백질(Bax, Bak)과 결합하여 억제함으로써 크게 작용한다. 박스와 박은 항아포토시스 친척에 의한 억제를 제거하면 외부 미토콘드리아 막의 완전성을 방해하여 프로아포토시스 신호 단백질의 방출을 유발하며, 가장 중요한 것은 사이토크롬 c이다. 방출된 사이토크롬 c는 차례로 아포토시스 프로그램과 관련된 다중 세포 변화를 유도하기 위해 단백질 분해 활동을 통해 작용하는 일련의 카스파아제를 활성화한다. Bax와 Bak은 BH3 모티브라고 불리는 단백질-단백질 상호작용 도메인을 항아포토시스 Bcl-2 유사 단백질과 공유하며 다양한 물리적 상호작용을 매개한다. 이러한 "BH3 전용" 단백질은 항아포토시스 Bcl-2 단백질에 간섭하거나 이 과의 프로아포토시스 구성원을 직접 자극함으로써 작용한다.
가장 주목할 만한 것은 TP53 종양 억제기를 통해 작동하는 DNA 손상 센서이다.
TP53은 BH3 전용 단백질의 발현을 조절하여 상당한 수준의 DNA 파괴와 다른 염색체 이상에 반응하여 자멸을 유도한다. 대신에, 불충분한 생존 인자 신호(예를 들어 림프구의 인터루킨-3 또는 상피 세포의 인슐린 유사 성장 인자 1/2[Igf1/2]의 부적절한 수준)는 BH3 전용 단백질인 빔을 통해 세포자멸을 유도할 수 있다. 그러나 세포사망으로 이어지는 또 다른 조건은 항아포토시스 인자에 의해 균형이 맞지 않는 한 (부분적으로는 Bim과 다른 BH3 전용 단백질을 통해) 아포토시스를 촉발하는 Myc와 같은 특정 단백질에 의한 과활성 신호 전달을 포함한다.
종양 세포는 세포자멸을 제한하거나 회피하기 위해 다양한 전략을 발전시킨다. 가장 일반적인 것은 TP53 종양 억제기 기능의 손실로, 이 치명적인 손상 센서를 아포토시스 유도 회로에서 제거한다. 또는, 종양은 항아포토시스 조절제(Bcl-2, Bcl-xL) 또는 생존 신호(Igf1/2)의 발현을 증가시키거나, 프로아포토시스 인자(Bax, Bim, Puma)를 낮추거나, 외인성 리간드 유도 사망 경로를 단락시킴으로써 유사한 결과를 얻을 수 있다. 아포토시스 회피 메커니즘의 다양성은 암세포가 악성 상태로 진화하는 동안 마주치는 아포토시스 유도 신호의 다양성을 반영하는 것으로 추정된다.
아포토시스 기계와 프로그램의 구조와 암세포가 그 행동을 회피하기 위해 사용하는 전략은 지난 10년 초까지 널리 인정받았다. 그 이후 가장 주목할 만한 개념적 발전은 암의 장벽으로서 "프로그램된 세포사"의 범위를 넓히는 다른 형태의 세포사(cell death)를 포함했다.
종양세포의 생존과 죽음을 매개하는 자가식세포
자가식세포는 세포 생리학적으로 중요한 반응을 나타내는데, 세포자멸과 마찬가지로 일반적으로 세포 내 낮은 기저 수준에서 작동하지만 특정 세포 스트레스 상태에서는 강하게 유도될 수 있다.
세포는 리보솜과 미토콘드리아와 같은 세포기관을 분해할 수 있으며, 이로 인해 생성된 이화작용을 재활용하여 생합성 및 에너지 대사에 사용할 수 있다. 이 프로그램의 일부로, 오토파고솜이라고 불리는 세포 내 소포는 세포 내 기관을 감싸고 분해되는 리소좀과 융합한다. 이러한 방식으로 많은 암세포가 경험하는 스트레스 받고 영양분이 제한된 환경에서 생존을 지원하는 저분자량 대사물이 생성된다.
세포자멸과 마찬가지로, 자동 파지 기계에는 조절 장치와 이펙터 구성 요소가 모두 있다.
후자 중에는 자가 파지 형성 및 리소좀으로의 전달을 매개하는 단백질이 있다. 주목할 만한 것은, 최근의 연구는 자가파지, 아포토시스, 세포 항상성을 지배하는 조절 회로 사이의 교차점을 밝혀냈다. 예를 들어, 생존 신호에 의해 자극되어 아포토시스를 차단하는 PI3-키네이스, AKT 및 mTOR 키네이스와 관련된 신호 경로는 유사하게 자가파지를 억제한다.
이 두 프로그램 사이의 또 다른 상호 연결은 베클린-1 단백질에 존재하며, 이는 유전자 연구에 의해 자가파지 유도에 필요한 것으로 나타났다.
베클린-1은 BH3만의 아족으로, BH3 도메인은 Bcl-2/Bcl-xL 단백질과 결합할 수 있다. 스트레스 센서와 결합된 BH3 단백질은 Bclin-1을 Bcl-2/Bcl-xL과의 연관으로부터 치환할 수 있으며, 해방된 Beclin-1은 프로아포토시스 Bax와 Bak를 방출하여 자포토스를 촉발할 수 있다. 따라서 스트레스를 전달하는 BH3 단백질(예: Bid, Bad, Puma 등)은 세포의 생리적 상태에 따라 세포자멸 및/또는 자가분열을 유도할 수 있다.
베클린-1 유전자 또는 자가식 기계의 특정 다른 구성 요소의 비활성 대립 유전자를 가진 생쥐는 암에 대한 감수성이 증가한다.
이러한 결과는 자가파지 유도가 세포자멸과 독립적으로 또는 세포자멸과 함께 작동할 수 있는 종양 발생에 대한 장벽으로 작용할 수 있음을 시사한다. 따라서, 자가영양증은 종양 발생 동안 우회되어야 하는 또 다른 장벽을 나타내는 것으로 보인다.
아마도 역설적으로, 영양소 결핍, 방사선 치료, 그리고 특정 세포독성 약물은 암세포에 대한 명백한 세포 보호의 높은 수준의 자가파지를 유도할 수 있으며, 이러한 스트레스를 유발하는 상황의 살상 작용을 강조하기 보다는 손상시킬 수 있다.
또한, 심한 스트레스를 받은 암세포는 자가파지를 통해 가역적인 휴면 상태로 수축하는 것으로 나타났다.
이러한 생존 반응은 강력한 항암제를 사용한 치료 후 일부 말기 종양의 지속과 궁극적인 재생을 가능하게 할 수 있다. 따라서 TGF-β 신호와 유사하게, 종양 발생의 초기 단계에서 종양 억제가 될 수 있고, 나중에 촉진되는 종양에 대해 자가파지는 종양 세포에 상충되는 영향을 미치는 것으로 보인다.
향후 연구를 위한 중요한 의제는 언제 그리고 어떻게 자가항식세포가 암세포를 생존하게 하거나 암세포를 죽게 만드는지를 결정하는 유전과 세포생리학적 조건을 명확히 하는 것을 포함할 것이다
괴사는 염증을 촉진하고 종양을 촉진하는 잠재력을 가지고 있다.
죽어가는 세포가 이웃에 의해 곧 소비되는 거의 보이지 않는 시체로 수축하는 자멸과는 대조적으로 괴사 세포는 비대해지고 폭발하여 그 내용물을 국소 조직 미세 환경에 방출한다. 비록 괴사는 역사적으로 유기체의 죽음과 매우 비슷하다고 여겨져 왔지만, 시스템 전체의 고갈과 붕괴의 한 형태로 개념적인 지형이 변하고 있다: 괴사에 의한 세포 죽음은 무작위적이고 비방향적인 과정이 아니라, 어떤 상황에서는 분명히 유전적인 통제 하에 있다.
아마도 더 중요한 것은 괴사세포의 죽음은 그렇지 않은 세포자멸과 자가사멸과는 대조적으로 주변조직 미세환경에 염증성 신호를 방출한다는 것이다. 결과적으로 괴사 세포는 면역계의 염증 세포를 모집할 수 있다.
조직 손상 정도를 조사하여 관련 괴사성 이물질을 제거하는 것이 전용 기능이다. 그러나 종양 형성 과정에서는 면역 염증 세포가 혈관신생, 암세포 증식 및 침습성을 촉진할 수 있다는 것을 여러 가지 증거로 알 수 있다. 또한 괴사 세포는 IL-1α와 같은 생물 활성 조절 인자를 방출할 수 있으며, 이는 다시 한번 신생물의 진행을 촉진할 수 있는 가능성을 가지고 이웃의 생존 가능한 세포 증식을 직접적으로 자극할 수 있다.
결과적으로, 괴사 세포 죽음은 암과 관련된 과증식을 상쇄하는 데 있어 보기에 유익해 보이지만, 궁극적으로 득보다 실이 많을 수 있다. 따라서 초기 신생물과 잠재적으로 침습성 및 전이성 종양은 종양 촉진 염증 세포를 모집하기 위해 괴사 세포의 죽음을 어느 정도 용인함으로써 이러한 성장 내에서 생존하는 세포에 성장을 자극하는 인자를 가져오는 이점을 얻을 수 있다.
복제 불멸성
2000년까지, 암세포는 복제 불멸의 활성화가 필요하다는 것이 널리 받아들여졌다.
2000년까지 암세포가 거시적인 종양을 생성하기 위해 무한한 복제 잠재력을 필요로 한다는 것이 널리 받아들여졌다. 이러한 능력은 제한된 수의 연속적인 세포 성장과 분열 주기만 통과할 수 있는 신체 대부분의 정상 세포 계통에서 세포의 행동과 현저한 대조를 이룬다. 이러한 한계는 증식에 대한 두 가지 뚜렷한 장벽, 즉 노화, 비증식적이지만 실행 가능한 상태로의 전형적으로 돌이킬 수 없는 입구, 그리고 세포 죽음을 수반하는 위기와 관련이 있다. 따라서 세포가 배양될 때, 세포 분열의 반복적인 순환은 먼저 노화의 유도를 초래하고, 그 다음, 이 장벽을 회피하는 데 성공한 세포는 인구의 대부분 세포가 죽는 위기 단계로 이어진다. 드물게, 위기에 처한 집단에서 세포가 생겨나 무한한 복제 가능성을 보인다. 이러한 전환은 불멸화라고 불리며, 대부분의 확립된 세포주들은 노화나 위기의 증거 없이 배양에서 증식할 수 있는 능력으로 인해 가지고 있다.
여러 가지 증거는 염색체의 끝을 보호하는 텔로미어가 무한 증식능력에 중심적으로 관여한다는 것을 나타낸다.
헥사뉴클레오티드의 다중 반복으로 구성된 텔로미어는 배양에서 전파되는 불멸화되지 않은 세포에서 점진적으로 짧아지고, 결국 염색체 DNA의 끝을 단대단 융합으로부터 보호하는 능력을 상실한다. 따라서, 세포 내 말단소립 DNA의 길이는 말단소립이 크게 침식되고 결과적으로 그들의 보호 기능을 상실하기 전에 그것의 자손이 얼마나 많은 연속된 세포 세대를 통과할 수 있는지를 결정하며, 이로 인해 위기 진입을 촉발한다.
DNA의 말단에 텔로미어 반복 세그먼트를 추가하는 특수 DNA 중합효소인 텔로머레이스는 불멸의 세포에는 거의 존재하지 않지만 인간 암세포를 포함한 자연 불멸의 세포의 대부분(~90%)에서 기능적으로 유의한 수준으로 발현된다. 텔로머레이스는 텔로머릭 DNA를 확장함으로써 텔로머레이스가 없을 때 발생할 수 있는 진행성 텔로미어 침식에 대항할 수 있다. 텔로머레이스 활성의 존재는 자연적으로 불멸된 세포에서 또는 효소를 발현하도록 설계된 세포의 맥락에서 노화 및 위기/사멸의 유도에 대한 저항과 상관관계가 있다. 반대로 텔로머레이스 활성의 억제는 텔로미어 단축과 증식 장벽들 중 하나 또는 다른 것의 활성화로 이어진다.
증식에 대한 두 가지 장벽, 즉 노화, 위기/사멸은 우리 세포에 단단히 연결된 중요한 항암 방어책으로 합리화되었으며, 전형성 세포와 솔직히 신형성 세포의 클론의 성장을 방해하기 위해 배치되었다. 이 생각에 따르면, 대부분의 초기 신생아는 복제 이중화의 재능을 소진하고 이러한 장벽 중 하나 또는 다른 하나에 의해 그들의 궤도에서 멈춘다. 종양을 형성하는 희귀 변종 세포의 궁극적인 불멸화는 텔로머레이스의 발현을 조절하거나, 덜 자주, 대체 재조합 기반 텔로미어 유지를 통해 달성되는 노화 또는 세포자멸을 일으키지 않도록 충분히 텔로머릭 DNA를 유지하는 능력에 기인한다. 텔로미어 단축은 정상 세포의 제한된 복제 잠재력을 결정하는 계시 장치로 간주되어 암 세포에 의해 극복되어야 한다.
복제 노화 재평가
텔로미어 유지보수가 신생물 상태에 중요한 조건으로 점점 더 입증되고 있는 반면, 복제에 의한 노화의 개념은 일반적인 장벽으로서의 정제 및 재생을 필요로 한다. 최근의 실험은 세포 배양 조건의 개선에 의해 특정 배양 세포에서의 노화 유도가 지연되고 제거될 수 있다는 것을 밝혀냈고, 최근에 이식된 일차 세포는 위기 지점과 아포토시스 트리거의 관련 유도에 의해 배양에 방해받지 않고 증식할 수 있음을 시사한다.
대조적으로, 텔로머레이스가 부족하도록 설계된 쥐의 실험은 결과적으로 단축된 텔로미어가 전악성 세포를 노화 상태로 전환시킬 수 있다는 것을 보여준다.
고도로 침식된 텔로미어를 가진 텔로머레이스 널 마우스는 세포 배양에서 관찰된 노화 및 아포토시스(Apotosis)와 유사한 노화 및 아포토시스(Apotosis)에 대한 증거를 포함하는 다양한 이상을 나타낸다.
특히, 앞서 논의한 바와 같이, 과도한 또는 불균형한 종양 유전자 신호전달에 의해 유도된 형태학적으로 유사한 형태의 세포 노화가 신생물에 대한 보호 메커니즘으로 잘 문서화되어 있다. 따라서 세포 노화는 높은 수준의 발암 신호와 명백히 텔로미어의 임계 단축을 포함한 다양한 증식 관련 이상에 의해 촉발될 수 있는 신생물 팽창에 대한 보호 장벽으로 개념적으로 부상하고 있다.
텔로머레이스의 지연된 활성화는 신생물의 진행을 제한하고 촉진시킬 수 있다.
초기 암세포 복제는 상당한 수준의 텔로머레이스를 발현할 수 없기 때문에 다단계 종양 진행 과정에서 비교적 일찍 텔로미어 손실로 인한 위기를 경험한다는 증거가 있다. 따라서 광범위하게 침식된 텔로미어는 현장 잡종화(FISH)의 사용을 통해 악성 전 성장으로 기록되었으며, 이는 텔로미어 장애와 위기를 알리는 단대단 염색체 융합(end-to-end clomer fusion)도 밝혀냈다.
또한 이러한 결과는 이러한 세포가 완전히 정상적인 세포로부터 진화되는 동안 상당한 수의 연속적인 텔로미어 단축 세포 분열을 거쳤음을 시사한다. 따라서, 일부 인간 신생물의 개발은 그들이 거시적이고 솔직히 신생물이 되는 데 성공하기 훨씬 전에 텔로미어에 의해 유발된 위기로 인해 중단될 수 있다.
대조적으로, 게놈 무결성에 대한 TP53 매개 감시의 부재는 다른 초기 신생물이 초기 텔로미어 침식 및 수반 염색체 파괴-융합 교량(BFB) 사이클에서 살아남을 수 있다. 염색체 세그먼트의 삭제와 증폭을 포함한 이러한 BFB 사이클에서 발생하는 게놈 변화는 게놈의 변이성을 증가시켜 돌연변이 종양 유전자와 종양 억제 유전자의 획득을 가속화시키는 역할을 한다. 손상된 텔로미어 기능이 실제로 종양 진행을 촉진할 수 있다는 인식은 p53과 텔로미어레이스 기능이 모두 부족한 돌연변이 생쥐의 연구에서 비롯되었다.
이 두 가지 결함이 인간의 종양 발생을 협력적으로 향상시킬 수 있다는 명제는 아직 직접적으로 문서화되지 않았다.
악성 진행을 촉진하는 데 있어 일시적인 텔로미어 결핍의 중요성에 대한 상황적 뒷받침은 또한 인간 유방의 악성 및 악성 병변의 비교 분석에서 나왔다.
악성 전 병변은 텔로머레이스의 유의미한 수준을 나타내지 않았으며 텔로미어 단축과 비복제 염색체 이상에 의해 특징지어졌다. 대조적으로, 공공연한 암종은 텔로머레이스의 발현을 더 긴 텔로머의 재구성 및 텔로머의 실패 후, 텔로머레이스 활성을 획득하기 전에 획득된 것으로 보이는 (복제 외 성장을 통한) 이상 핵형의 고정과 일치하도록 보였다. 이러한 방식으로 묘사될 때, 텔로머라아제 기능의 지연된 획득은 종양을 촉진하는 돌연변이를 생성하는 역할을 하는 반면, 그것의 후속 활성화는 돌연변이 게놈을 안정화시키고 암 세포가 임상적으로 명백한 종양을 생성하기 위해 필요한 무제한 복제 능력을 제공한다.
텔로머레이스의 새로운 기능
텔로머레이스는 텔로머릭 DNA를 연장하고 유지하는 능력 때문에 발견되었으며, 거의 모든 텔로머레이스 연구는 텔로머레이스의 기능이 이 중요한 기능에 한정되어 있다는 개념에 입각하고 있다. 그러나 최근 몇 년 동안 텔로머레이스는 세포의 증식과 관련이 있지만 텔로머 유지와는 무관한 기능을 발휘한다는 것이 명백해졌다. 텔로머레이스의 비표준적 역할, 특히 그 단백질 서브유닛 TERT는 쥐와 배양된 세포에서 기능적 연구를 통해 밝혀졌으며, 어떤 경우에는 텔로머레이스 효소 활성이 제거된 조건에서 새로운 기능이 입증되었다.
TERT/텔로머레이스의 텔로미어 독립 함수의 증가하는 목록 중 하나는 TERT가 β-카테닌/LEF 전사인자 복합체의 보조 인자로 작용하여 Wnt 경로에 의해 신호를 증폭하는 능력이다.
텔로미어 독립적인 다른 효과로는 세포 증식 및/또는 아포토시스에 대한 내성이 입증 가능하다
이러한 광범위한 역할과 일관되게, TERT는 텔로미어 뿐만 아니라 염색체를 따라 있는 여러 부위에서 염색질과 관련된 것을 발견할 수 있다.
따라서 텔로미어 정비는 TERT가 기여하는 다양한 기능 중 가장 두드러진 것으로 입증되고 있다. 종양 발생에 대한 텔로머레이스의 이러한 추가 기능의 기여는 완전히 설명되어야 한다.
혈관신생 유발
정상적인 조직과 마찬가지로, 종양은 영양분과 산소의 형태뿐만 아니라 대사 노폐물과 이산화탄소를 배출하는 능력을 필요로 한다. 혈관신생 과정에 의해 생성된 종양 관련 신혈관조영술은 이러한 필요를 해결한다. 배아 발생 중 혈관 형성에는 새로운 내피세포가 태어나고, 그 세포들이 튜브로 조립되는 과정(혈관 형성)이 수반된다. 이러한 형태 형성에 따라 정상적인 혈관 구조는 대체로 조용해진다. 성인의 경우, 상처 치유와 여성 생식 순환과 같은 생리적 과정의 일부로서 혈관신생은 활성화되지만 일시적으로만 활성화된다. 반대로 종양이 진행되는 동안 혈관신생 스위치(angiogenic switch)는 거의 항상 활성화되고 계속 켜져 있으며, 일반적으로 정지된 혈관이 신생물의 성장을 지속하는 데 도움을 주는 새로운 혈관을 지속적으로 싹트게 한다.
강력한 증거는 혈관신생 스위치가 혈관신생을 유도하거나 반대하는 대항 인자에 의해 지배된다는 것을 나타낸다.
이러한 혈관 생성 조절제 중 일부는 혈관 내피 세포에 의해 표시되는 자극성 또는 억제성 세포 표면 수용체에 결합하는 신호 단백질이다. 혈관신생 유발 인자와 억제 인자의 잘 알려진 프로토타입은 각각 혈관 내피 성장인자-A(VEGF-A)와 트롬보스폰딘-1(TSP-1)이다.
VEGF-A 유전자는 성인의 생리적, 병리적 상황뿐만 아니라 배아 및 출생 후 발달 과정에서 새로운 혈관 성장을 조정하고 내피 세포의 항상성 생존에 관여하는 리간드를 암호화한다. 3개의 수용체 티로신 키네이스(VEGFR-1–3)를 통한 VEGF 신호는 목적의 복잡성을 반영하여 여러 수준에서 조절된다. 따라서 VEGF 유전자 발현은 저산소증과 암유전자 신호 전달에 의해 상향 조절될 수 있다.
또한, VEGF 리간드는 세포외 매트릭스 분해 단백질 분해 효소(예: MMP-9)에 의해 방출 및 활성화될 수 있는 잠재된 형태로 세포외 매트릭스에 격리될 수 있다.
또한 섬유아세포 성장인자(FGF) 계열의 구성원과 같은 다른 혈관신생 신호는 발현이 만성적으로 상향 조절될 때 종양 혈관신생을 유지하는 데 관여한다.
또한 혈관신생 스위치의 주요 균형인 TSP-1은 내피세포에 의해 표시되는 막간 수용체를 결합시켜 혈관신생 자극에 대항할 수 있는 억제 신호를 유발한다.
만성적으로 활성화된 혈관신생과 혈관신생신호들의 불균형한 혼합에 의해 종양 내에서 생성된 혈관은 전형적으로 이상하다: 종양 신생물은 조숙한 모세혈관 싹트기, 난형성 및 과도한 혈관 분지, 왜곡되고 확대된 혈관, 불규칙한 혈류, 미세 출혈, 누출 및 이상 등으로 특징지어진다.
혈관신생은 동물 모형과 사람 모두에서 침습성 암의 다단계 발달 동안 놀라울 정도로 일찍 유도된다. 다양한 장기에서 발생하는 이형성 및 현장암종을 포함한 전악성 비침습성 병변의 조직학적 분석은 혈관신생 스위치의 초기 트립(tripping)을 밝혀냈다.
역사적으로, 혈관신생은 빠르게 성장하는 거시적 종양이 형성되었을 때에만 중요할 것으로 예상되었지만, 최근의 자료는 혈관신생이 종양전 진행의 미세한 악성 단계에도 기여하여 암의 필수적인 특징으로서의 지위를 더욱 공고히 한다는 것을 보여준다.
지난 10년 동안 혈관신생에 대한 놀라운 연구들이 쏟아져 나왔다. 이러한 풍부한 새로운 지식 속에서, 우리는 종양 생리학에 대한 특별한 관련성의 몇 가지 발전을 강조한다.
혈관신생 스위치의 그라데이션
일단 혈관신생이 활성화되면, 종양은 다양한 신혈관신생 패턴을 보인다. 췌관선암종과 같은 매우 공격적인 유형을 포함한 일부 종양은 저혈관이 형성되어 있으며, 대부분 혈관성이고 실제로 항혈관성일 수도 있는 스트롬성 "사막"으로 가득 차 있다.
인간의 신장 및 췌장 신경내분비암종을 포함한 많은 다른 종양들은 혈관신생성이 매우 높으며 결과적으로 고밀도 혈관형성이다.
총체적으로, 그러한 관찰은 종양 발생 중 혈관 생성 스위치의 초기 트립을 시사하며, 이는 진행 중인 신생혈관화의 가변 강도에 이어지며, 후자는 암 세포와 관련 스트롬 미세 환경(stromal micro environment)을 모두 포함하는 복잡한 생물학적 히스타트에 의해 제어된다.
특히, 순 결과가 공통 유도 신호(예: VEGF)임에도 불구하고 스위칭 메커니즘은 그 형태가 다양할 수 있다. 일부 종양에서는 Ras나 Myc와 같은 종양 세포 내에서 작동하는 지배적인 종양 유전자가 혈관 생성 인자의 발현을 조절할 수 있지만, 다른 종양에서는 이러한 유도 신호가 면역 염증 세포에 의해 간접적으로 생성된다. 증식 신호 전달을 주도하는 종양 유전자에 의한 혈관 신생의 직접적인 유도는 뚜렷한 특징적 능력이 동일한 변환 물질에 의해 조정될 수 있다는 중요한 원리를 보여준다.
내인성 혈관신생 억제제 종양 혈관신생에 자연적 장벽 제시
1990년대 연구는 TSP-1뿐만 아니라 플라스민(안지오스타틴)과 18형 콜라겐(엔도스타틴)의 파편이 혈관신생의 내인성 억제제 역할을 할 수 있다는 것을 밝혀냈다.
지난 10년 동안 또 다른 십여 명의 그러한 요원들에 대한 보고가 있었다.
대부분은 단백질이며, 대부분은 혈관 생성 조절제가 아닌 구조 단백질의 단백질 분해에 의해 유도된다. 혈관신생의 이러한 내인성 억제제 중 많은 수가 정상 쥐와 사람의 순환에서 검출될 수 있다. 몇몇 내인성 혈관신생 억제제를 코드하는 유전자는 생리적 영향 없이 마우스 생식선에서 삭제되었다.
대조적으로, 내인성 억제제의 순환 수준이 유전적으로 증가하면(예: 유전자 변형 생쥐 또는 이종 이식 종양에서 과발현을 통해), 종양 성장이 손상된다.
흥미롭게도, 상처 치유와 지방 침착은 그러한 유전자의 상승 또는 감소된 발현에 의해 손상되거나 가속화된다.
데이터는 이러한 내인성 혈관신생 억제제가 조직 리모델링 및 상처 치유 동안 과도적 혈관신생을 조절하는 생리학적 조절제 역할을 한다는 것을 시사한다
혈관외피세포는 종양 신생혈관의 중요한 구성 요소이다.
혈관외피세포는 오랫동안 정상적인 조직 혈관 구조에서 내피 튜브의 바깥 표면에 밀착된 지지 세포로 알려져 왔으며, 여기서 내피 세포에 중요한 기계적, 생리학적 지원을 제공한다. 이와는 대조적으로, 종양 관련 혈관 구조는 이러한 보조 세포에 의해 눈에 띄는 커버리지가 부족한 것으로 묘사되었다. 그러나 최근 몇 년 동안 진행된 신중한 현미경 연구에 따르면 외피세포는 느슨하지만 대부분의 종양에서 신생혈관 구조와 관련이 있다.
더 중요한 것은, 아래에서 논의된 기계론적 연구들은 외피세포의 커버리지가 기능성 종양 신생혈관의 유지에 중요하다는 것을 밝혀냈다.
종양 혈관 형성에 기여하는 다양한 골수유래 세포
이제 골수에서 유래한 세포 유형의 레퍼토리가 병리학적 혈관신생에서 중요한 역할을 한다는 것이 명백해졌다.
여기에는 악성 전 병변과 진행성 종양에 침투하여 그러한 병변의 가장자리에 모이는 선천성 면역계의 세포(특히 대식세포, 호중구, 비만세포, 골수체 전구체)가 포함된다. 아래 언급된 바와 같이, 국소 침윤을 촉진할 뿐만 아니라 종양 성장과 관련된 혈관신생. 또한, 그들은 내피 세포 신호를 목표로 하는 약물의 영향으로부터 혈관을 보호하는 것을 도울 수 있다.
또한, 골수 유래의 "혈관 전구 세포"의 몇 가지 유형이 특정 사례에서 관찰되어 신생물 병변으로 이동했고, 외피세포 또는 내피세포로 신혈관 구조에 삽입되었다.
침입 및 전이 활성화
2000년, 침입과 전이의 기초가 되는 메커니즘은 대체로 수수께끼였다. 상피조직에서 발생하는 암종이 국소침입과 원거리 전이에 반영되어 더 높은 병리학적 악성 등급으로 진행됨에 따라, 관련 암세포는 일반적으로 다른 세포와 세포외 매트릭스(ECM)에 대한 부착뿐만 아니라 모양도 변화하였다. 가장 잘 특징지어지는 변화는 핵심 세포 대 세포 접착 분자인 E-캐드헤린의 암세포에 의한 손실이었다. E-캐드헤린은 인접한 상피 세포와 접착 접합부를 형성함으로써 상피 세포 시트를 조립하고 이러한 시트 내의 세포의 정지를 유지하는 데 도움을 준다. E-캐드헤린의 발현 증가는 침입과 전이의 길항제로서 잘 확립된 반면, 발현 감소는 이러한 표현형을 강하게 하는 것으로 알려져 있다. 인간 암종에서 자주 관찰되는 하향 조절과 때때로 E-캐드헤린의 돌연변이 불활성화는 이 특징적인 능력의 핵심 억제제로서의 역할에 대한 강력한 지지를 제공했다.
또한 세포 정화를 선호하는 사람들은 일반적으로 하향 조절되는 등 일부 매우 공격적인 암종에서 다른 세포 대 세포 및 세포 대 ECM 접착 분자를 암호화하는 유전자의 발현이 명백하게 변경된다. 반대로, 배아 발생과 염증 동안 발생하는 세포 이동과 관련된 접착 분자는 종종 상향 조절된다. 예를 들어, N-캐드헤린은 일반적으로 이동 뉴런과 장기 생성 중 간엽 세포에서 발현되며, 많은 침습성 암세포에서 상향 조절된다. 이러한 세포-세포/기질 부착 단백질의 득실을 넘어, 침입과 전이의 마스터 조절기는 대부분 알려지지 않았거나, 의심될 때, 기능적 검증이 부족했다.
침략과 전이의 다단계 과정은 종종 침략-메타시스 캐스케이드라고 불리는 구별되는 단계의 시퀀스로 도식화되었다.
이 묘사는 국소적 침투를 시작으로 암세포가 근처의 혈액과 림프관으로 침투하고, 림프계와 혈액을 통한 암세포의 통과, 그리고 그러한 혈관의 안쪽으로부터 멀리 있는 조직의 실질 조직으로의 암세포의 탈출과 같은 일련의 세포-생물학적 변화를 구상한다. 암세포의 작은 결절(암 모세포)의 형성, 그리고 마지막으로 미세정적 병변이 거시적인 종양으로 성장하는 것, 이 마지막 단계는 "침윤화"라고 불린다.
강력한 새로운 연구 도구와 정제된 실험 모델이 이용 가능하게 되고 중요한 조절 유전자가 확인됨에 따라 지난 10년 동안 침입과 전이 능력에 대한 연구는 급격히 가속화되었다. 여전히 주요 답변되지 않은 질문으로 가득 찬 신흥 분야이지만, 이 복잡한 특징 기능의 중요한 특징을 설명하는 데 상당한 진전이 있었다. 이러한 진보에 대한 불완전한 표현이 아래에 강조되어 있습니다.
EMT 프로그램은 광범위한 침입과 전이를 규제한다.
"상피-중간세포 전이"(EMT)라고 불리는 발달적 조절 프로그램은 변형된 상피 세포가 침입하고, 세포 자멸에 저항하고, 전파할 수 있는 능력을 획득할 수 있는 수단으로 크게 관련되다양한 단계의 배아 형태 형성 및 상처 치유와 관련된 과정을 공동 선택함으로써, 암종 세포는 침윤과 전이를 가능하게 하는 여러 가지 속성을 지속적으로 획득할 수 있다. 이 다면적인 EMT 프로그램은 침윤과 전이 과정에서 암세포에 의해 일시적으로 또는 안정적으로 활성화될 수 있으며, 다른 정도까지 활성화될 수 있다.
달팽이, 슬러그, 트위스트, Zeb1/2를 포함한 전사인자 집합은 배아 발생 동안 EMT와 관련된 과정을 조율한다. 이러한 전사 조절제는 다수의 악성 종양 유형에서 다양한 조합으로 발현되며, 암종 형성의 실험 모델에서 프로그램 침윤에 인과적으로 중요한 것으로 나타났다.
이러한 전사 인자에 의해 유발되는 세포-생물학적 특성에는 다각형/상피에서 스핀들/섬유아세포 형태로의 결합의 손실 및 관련 변환, 매트릭스 분해 효소의 발현, 운동성 증가, 세포자멸에 대한 저항성 강화 등이 포함된다. 이러한 전사인자 중 일부는 E-캐드헤린 유전자 발현을 직접적으로 억제할 수 있으며, 따라서 주요 억제제인 신가소성 상피세포의 운동성과 침입성을 박탈할 수 있다.
이용 가능한 증거는 이러한 전사 인자들이 서로 조절하고 표적 유전자의 중복된 집합도 조절한다는 것을 암시한다. 그들의 상호작용과 그들의 표현을 지배하는 조건을 기술하는 어떤 규칙도 아직 확립되지 않았다. 발달 유전학의 증거는 배아에서 이웃한 세포로부터 받은 문맥 신호가 EMT를 통과하도록 운명 지어진 세포에서 이러한 전사 인자의 발현을 촉발하는 데 관여한다는 것을 나타낸다.
유사한 방식으로, 암세포와 인접한 종양 관련 기질 세포와의 이형 상호작용이 하나 이상의 전사 조절기에 의해 안무되는 것으로 알려진 악성 세포 표현형의 발현을 유도할 수 있다는 증거가 증가하고 있다.
또한, 특정 암종의 침습적 여백에 있는 암세포는 EMT를 거친 것으로 볼 수 있으며, 이는 이러한 암세포가 이러한 병변의 중심부에 위치한 암세포가 받는 것과 구별되는 미세 환경 자극의 대상임을 시사한다.
증거는 아직 불완전하지만, EMT 유도 전사 인자는 암세포집단의 마지막 단계를 제외하고 침략-전정계 단계 중 대부분의 단계를 조정할 수 있는 것으로 보인다. 우리는 여전히 EMT에 의해 생성된 중간엽 상태의 다양한 표현과 시간적 안정성에 대해 거의 알지 못한다. 비록 EMT를 유도하는 전사 인자의 발현이 육종과 신경외배엽종양과 같은 특정한 비상피성 종양 유형에서 관찰되었지만, 이러한 종양에서 악성 형질을 프로그래밍하는 그들의 역할은 최근에 부실하게 기록되어 있다. 또한 침습적 암세포가 EMT 프로그램의 일부 활성화를 통해 자신의 능력을 획득해야 하는지 또는 대체 규제 프로그램이 이 기능을 활성화시킬 수 있는지 여부를 결정해야 한다.
기질세포가 침입과 전이에 미치는 다양한 기여
암세포와 종양기질세포 사이의 간섭이 침습적 성장과 전이를 위한 후천적 능력에 관여하는 것이 점점 더 명백해지고 있다.
이러한 신호는 암세포에 영향을 미칠 수 있으며 위에서 제시한 바와 같이 암세포의 특징적인 능력을 변화시키는 역할을 할 수 있다. 예를 들어, 종양에 존재하는 중간엽 줄기세포(MSC)는 암세포가 방출하는 신호에 반응하여 CCL5/RANTES를 분비하는 것으로 밝혀졌다.
종양 주변에 있는 대식세포는 기질 단백질 분해 효소와 시스테인 카테프신 단백질 분해 효소와 같은 매트릭스 분해 효소를 공급하여 국소 침투를 촉진할 수 있다.
한 모델 시스템에서 침투를 촉진하는 대식세포는 암세포에 의해 생성된 IL-4에 의해 활성화된다.
전이성 유방암의 실험 모델에서, 종양 관련 대식세포(TAM)는 유방암 세포에 표피성장인자(EGF)를 공급하는 반면, 암세포는 CSF-1과 대식세포를 상호 자극한다. 이들의 일치된 상호 작용은 암세포의 순환계로의 침입과 전이 확산을 촉진한다.
이와 같은 관찰은 높은 등급의 악성종양의 표현형이 엄밀하게 세포자율적인 방식으로는 발생하지 않으며, 종양세포 게놈의 분석만으로 그 발현을 이해할 수 없다는 것을 나타낸다. 아직 검증되지 않은 중요한 함축적 의미는 침윤-전위 단계 중 대부분의 단계를 협상할 수 있는 능력이 관련 암세포가 1차 종양 형성에 필요한 것보다 더 많은 돌연변이를 겪을 필요 없이 특정 종양에서 획득될 수 있다는 것이다.
침습적 성장 프로그램의 가소성
침습적 성장 능력(종종 EMT를 통해)을 유도하는 상황별 신호의 역할은 가역성의 가능성을 암시한다. 1차 종양에서 더 먼 조직 부위로 확산된 암세포는 더 이상 거주 중에 경험한 활성화된 스트로마 및 침입/EMT 유도 신호로부터 이익을 얻지 못할 수 있다. 이러한 신호에 지속적으로 노출되지 않으면, 암종 세포는 새로운 집에서 비침습 상태로 되돌아갈 수 있다. 따라서 초기 침윤과 전이성 전파 동안 EMT를 거친 암세포는 중간엽-상피 전이(MET)라고 불리는 역과정을 통과할 수 있다. 이러한 가소성으로 인해 암종 세포의 새로운 종양 집단이 형성될 수 있으며, EMT를 받지 않은 1차 종양에서 암종 세포와 유사한 조직병리학을 보인다.
또한, 암세포가 완전한 EMT 프로그램을 일상적으로 통과한다는 개념은 단순할 가능성이 높다. 대신에, 많은 경우에, 암세포는 부분적으로만 EMT 프로그램에 들어갈 수 있고, 따라서 남아있는 상피적 특성을 계속 발현하면서 새로운 중간엽적 특성을 획득할 수 있다.
분명히 다른 형태의 침입이 다른 암의 근저에 있을 수 있다
EMT 프로그램은 기질이라고 불리는 특정 유형의 침입을 조절한다. 또한, 암세포 침입에 관여하는 두 가지 다른 침입 방식이 확인되었다.
"집단침입"은 암세포의 결절이 인접 조직으로 대량으로 진행되는 것을 포함하며, 예를 들어 편평상피세포암종의 특징이며, 이러한 암은 전이되는 경우가 드물며, 이러한 형태의 침입은 전이를 촉진하는 특정 기능적 특성이 없음을 시사한다. "아메바이드" 형태의 침략이 만연하다는 것은 덜 명확하다.
암세포는 형태학적 가소성을 보여주며, 중간엽과 집단적 형태의 침입에서 발생하는 것처럼 스스로 길을 뚫기 보다는 세포 외 기질에서 기존의 틈새를 미끄러져 나갈 수 있다. 집단 및 아메바 형태의 침입에 참여하는 암세포가 EMT 프로그램의 구성 요소를 사용하는지, 또는 완전히 다른 세포-생물학적 프로그램이 이러한 대안적인 침입 프로그램을 안무하는 것을 책임지는지는 현재 확인되지 않았다.
위에서 언급한 또 다른 새로운 개념은 종양 경계에 모여드는 염증성 세포에 의한 암세포 침투를 촉진하고, 세포 외 매트릭스 분해 효소와 침습적 성장을 가능하게 하는 다른 요소들을 생산하는 것이다.
이러한 기능들은 EMT 프로그램의 활성화를 통해 이러한 단백질을 생성하기 위한 암세포의 필요성을 없앨 수 있다. 따라서 암세포는 기질을 분해하는 효소를 스스로 생산하는 대신 침습성 염증세포를 모집하는 화학유인제를 분비할 수 있다.
전이성 세포집단화의 위압적인 복잡성
전이는 두 가지 주요 단계로 나눌 수 있다: 암세포가 1차 종양에서 먼 조직으로 물리적으로 전파되고, 이 세포들이 이질적인 조직 미세 환경에 적응하여 성공적인 집단화를 초래하는 것, 즉 미세 전이가 거시적인 종양으로 성장한다. 전파의 여러 단계는 EMT와 비슷하게 행동하는 철새 프로그램의 범위에 있는 것처럼 보일 것이다. 그러나 세포집단화는 성공적으로 전파되었지만 결코 거시적 전이 종양으로 진행되지 않는 무수한 미세 전이의 많은 환자들의 존재에서 입증되었듯이 물리적 전파와 엄격하게 결합되지 않는다.
일부 암의 경우, 1차 종양은 1차 성장 절제 직후 폭발적인 전이 성장에 의해 임상적으로 드러났듯이 그러한 미세 전이를 휴면 상태로 만드는 전신 억제 인자를 방출할 수 있다.
그러나 유방암이나 흑색종과 같은 다른 종에서는 1차 종양이 외과적으로 제거되거나 약리학적으로 파괴된 후 수십 년 후에 거시적 전이가 일어날 수 있다.
이러한 자연사로부터 마이크로스테이지가 혈관신생을 활성화하는 능력과 같이 활발한 성장에 필요한 다른 특징적인 능력이 부족할 수 있다는 것을 추론할 수 있다. 실제로 실험적으로 생성된 휴면 마이크로스테이지가 거시적인 종양을 형성하지 못하는 것은 종양 혈관신생을 활성화하지 못한 데 기인한다.
또한, 최근의 실험은 영양소 기아가 암세포를 수축시키고 가역적인 휴면 상태를 채택하게 하는 강력한 자가식을 유도할 수 있다는 것을 보여주었다; 그러한 세포는 더 많은 영양소에 대한 접근과 같은 조직 미세 환경의 변화가 허용될 때 이 상태를 벗어나 활발한 성장과 증식을 재개할 수 있다.
미세정적 휴면상태의 다른 메커니즘은 정상적인 조직 외 기질에 내장된 반성장 신호를 포함대부분의 확산된 암세포는 적어도 초기에는 그들이 착지한 조직의 미세 환경에 제대로 적응하지 못할 가능성이 높다. 따라서, 각 유형의 파종된 암세포는 하나 또는 다른 이물질 조직의 미세 환경에서 번성하는 문제에 대한 자체적인 임시 해결책 세트를 개발해야 할 수 있다.
이러한 적응에는 각각 암세포의 종류와 콜로니화가 진행되는 조직 미세 환경의 특성에 따라 결정되는 수백 개의 별개의 콜로니화 프로그램이 필요할 수 있다. 그러나 아래에서 추가로 논의한 바와 같이, 특정 조직 미세 환경은 본질적으로 확산된 암 세포에 대해 수용될 수 있도록 미리 정해져 있을 수 있다.
전이성 전파는 췌장관 선암이 전이(transference)로 복제 진화하는 유전학적 증거를 제시하는 최근의 게놈 배열 연구에서 보여지듯이, 다단계 1차 종양 진행의 마지막 단계로 오랫동안 묘사되어 왔다.
한편, 최근 세포들이 생쥐와 인간 모두에서 표면적으로 비침습성 악성 병변으로부터 분산되어 현저하게 일찍 퍼질 수 있다는 증거가 나타났다.
또한 미세전형효소는 분명히 침습적이지는 않지만 내강 건전성이 결여된 신생혈관 구조를 가진 1차 종양에서 생성될 수 있다.
비록 암세포가 그러한 신생물 이전의 병변으로부터 분명히 퍼지고 골수와 다른 조직에 씨를 뿌릴 수 있지만, 이러한 부위에서 콜로니를 형성하고 병적으로 유의한 매크로스테이스로 발전하는 그들의 능력은 증명되지 않았다. 현재, 우리는 이러한 초기 전이 확산을 임상적 중요성이 아직 확립되지 않은 쥐와 인간에서 입증 가능한 현상으로 본다.
암세포가 언제, 어디서 이물질을 거시적 종양으로 콜로니화 하는 능력을 발달시키는지도 불분명하다. 이러한 능력은 종양이 퍼지기 전에 종양의 특정 발달 경로의 결과로 1차 종양이 형성되는 동안 발생할 수 있으며, 따라서 순환으로 들어가는 1차 종양 세포는 운 좋게도 먼 곳의 특정 조직 부위를 콜로니화할 수 있는 능력을 부여받는다.
또는 특정 조직을 콜로니화 하는 능력은 이물질 조직 미세 환경의 성장에 적응하기 위해 이미 전파된 암세포에 대한 선택적 압력에 대응하여 발전할 수 있다.
이러한 조직 특이적 콜로니 형성 능력을 개발하면 전이성 콜로니의 세포는 신체의 새로운 부위뿐만 아니라 조상이 생겨난 1차 종양으로 더 확산될 수 있다. 따라서 1차 종양 내의 세포들 사이에서 명백한 조직 특이적 콜로니화 프로그램은 1차 병변 내에서 발생하는 고전적인 종양 진행에서가 아니라 집으로 돌아온 이민에서 비롯될 수 있다.
달리 말하면, 1차 종양 내 암세포(그리고 아래에서 설명하는 암줄기세포) 집단의 표현형 및 기본 유전자 발현 프로그램은 먼 전이 후대의 역이동에 의해 크게 수정될 수 있다.
이러한 자가 파종 과정에 내재된 또 다른 개념은 1차 종양에서 발생하며 악성 형질의 획득에 기여하는 지지성 스트로마(supportive stroma)가 전이 병변에서 나오는 암세포를 순환시킴으로써 본질적으로 재파종과 콜로니화를 위한 적절한 장소를 제공할 수 있다는 것이다.
전이적 콜로니화를 가능하게 하는 규제 프로그램을 명확히 하는 것은 향후 연구의 중요한 의제이다. 예를 들어, 특정 조직에서 거시적 전이의 확립을 촉진하는 것으로 보이는 유전자 세트("메타스테틱 시그니처")를 정의하는 데 상당한 진전이 이루어지고 있다.
위에서 언급한 뚜렷한 콜로니화 프로그램의 수를 감안할 때, 이 과제는 상당한 것이다. 게다가, 콜로니화는 세포자율적 과정에 전적으로 의존할 것 같지 않다. 대신에, 그것은 거의 확실히 중요한 기질 지지 세포로 구성된 허용 종양 미세 환경의 확립을 필요로 한다. 이러한 이유로, 콜로니화 과정은 전이성 전파의 이전 단계보다 전체적으로 상당히 복잡하고 다양한 많은 수의 세포-생물학적 프로그램을 포함할 가능성이 있다.
세포내 회로에 의한 특성기능의 프로그래밍
2000년에, 우리는 암 세포에 영향을 미치는 수많은 신호 분자가 정상 세포에서 작동하는 회로의 재프로그래밍된 정교한 집적 회로의 노드와 분기로서 작동하는 은유를 제시했다. 이후 10년 동안 이러한 회로에 대한 원래 묘사가 굳어졌고 신호 카탈로그와 신호 경로의 상호 연결도 확장되었다. 2000년에 이미 그랬던 것처럼 이 회로를 포괄적이고 일관성 있게 그래픽으로 묘사하는 것은 불가능하지 않다면 어렵다.
우리는 이제 암의 개별적인 특징과 일치하는 이 회로를 묘사할 것을 제안한다. 따라서, 세포 내 집적회로는 각각 정상 세포에서 각각 세포 생물학적 특성을 지원하는 데 특화되어 암세포에서 특징적인 기능을 구현하기 위해 다시 프로그래밍되는 별개의 하위 회로로 분할될 수 있다. 기본 제어 회로가 제대로 이해되지 않거나 여기에 설명된 것과 광범위하게 겹치기 때문에 이 그림에서 특징적인 기능의 하위 집합만 다루어진다.
복잡성의 추가 차원은 상당한 상호 연결과 개별 하위 회로 간의 상호 대화를 포함한다. 예를 들어, 돌연변이 RAS 및 상향 조정된 MYC와 같은 두드러진 종양 유전자가 다중 특징적 능력(예: 증식 신호, 에너지 대사, 혈관 신생, 침입 및 생존)에 미치는 다양한 영향에 의해 보여지듯이 특정 종양 발생 사건은 다중 기능에 영향을 미칠 수 있다. 우리는 이 집적회로의 미래 버전이 여전히 여기서 다루지 않는 하위 회로 및 관련 특성 기능을 포함할 것으로 예상한다.
특성 및 신흥 특징 활성화
우리는 암의 특징을 암세포가 생존하고, 증식하고, 전파할 수 있도록 하는 후천적인 기능적 능력으로 정의했다. 이들의 획득은 두 가지 활성화 특성에 의해 가능해진다. 가장 두드러진 것은 염색체 재배열을 포함한 무작위 돌연변이를 생성하는 암세포의 게놈 불안정성의 발전이다. 두 번째 활성화 특성은 면역체계의 세포에 의해 구동되는 전악성 및 솔직히 악성 병변의 염증 상태를 포함하며, 그 중 일부는 다양한 수단을 통해 종양 진행을 촉진하는 역할을 한다.
그러나 암세포의 다른 뚜렷한 속성은 암의 발달에 기능적으로 중요한 것으로 제안되었으며, 따라서 핵심 특징 목록에 추가될 수 있다.
두 가지 특성이 특히 매력적이다.
첫 번째는 세포의 지속적인 성장과 증식을 지원하기 위해 세포 에너지 대사의 주요 재프로그래밍을 포함하며, 대부분의 정상 조직에서 작동하고 관련 세포의 생리적 작동을 부채질하는 대사 프로그램을 대체한다. 두 번째는 암세포에 의한 공격과 면역세포의 제거에 의한 적극적인 회피가 포함된다. 이 두 가지 능력 모두 많은 형태의 인간 암의 발전과 진행을 촉진하는 것으로 입증될 수 있으며, 따라서 암의 새로운 특징이라고 간주될 수 있다. 그림 3에 표시된 이러한 활성화 특성과 새로운 특징에 대해 아래에서 개별적으로 설명합니다.
활성화 특성: 게놈 불안정성과 돌연변이
위에 열거된 여러 특징의 획득은 대부분 신생물 세포의 게놈의 연속적인 변화에 달려 있다. 간단히 설명하면, 특정 돌연변이 유전자형은 세포의 서브클론에서 선택적인 이점을 제공하여, 국소 조직 환경에서 그들의 성장을 가능하게 하고 궁극적으로 지배를 가능하게 한다. 따라서, 다단계 종양 진행은 클론 팽창의 연속으로 묘사될 수 있으며, 각각의 클론 팽창은 활성화 돌연변이 유전자형의 우연한 획득에 의해 촉발된다. 유전성 표현형, 예를 들어 종양 억제 유전자의 불활성화도 DNA 메틸화 및 히스톤 변형과 같은 후생유전학적 메커니즘을 통해 획득될 수 있기 때문이다.
일부 클론 확장은 유전자 발현 조절에 영향을 미치는 비 돌연변이적 변화에 의해 유발될 수 있다.
DNA의 결함을 감지하고 해결하는 게놈 유지 시스템의 비범한 능력은 각 세포 생성 동안 자연 돌연변이의 비율이 보통 매우 낮음을 보장한다. 종양 발생을 조정하는 데 필요한 돌연이 변이성은 돌연변이 원인에 대한 감도 증가, 하나 이상의 게놈 유지보수 기계 구성 요소 또는 둘 다의 고장을 통해 달성된다. 또한, 일반적으로 유전체 건전성을 모니터링하고 유전적으로 손상된 세포를 노화 또는 세포자멸로 강제하는 감시 시스템을 손상시킴으로써 돌연변이의 축적을 가속화할 수 있다.
TP53의 역할은 여기서 중심적이며, "게놈의 수호자"로 불린다.
DNA 유지 장치의 다양한 구성 요소에 영향을 미치는 다양한 결함 배열 - 종종 게놈의 "관리자"로 언급된다.
이러한 관리 유전자의 결함 목록에는 (1) DNA 손상 감지 및 복구 기계 활성화, (2) 손상된 DNA를 직접 복구하는 것, (3) DNA 손상 전에 돌연변이 원자를 비활성화 또는 차단하는 것 등이 포함된다.
유전적 관점에서, 이러한 관리 유전자는 종양 진행 과정에서 기능을 잃을 수 있으며, 이러한 손실은 불활성화 돌연변이나 후생 유전자 억제를 통해 달성될 수 있다. 이러한 관리 유전자의 많은 돌연변이 복제가 생쥐의 생식선에 도입되었고, 그 결과 예상대로 암 발생률이 증가하여 인간 암 발생에 대한 그들의 잠재적 관여를 뒷받침한다.
암 특징을 처음 열거한 이후 10년 동안, 종양과 관련된 게놈 불안정의 또 다른 주요 원인이 밝혀졌다: 앞에서 설명한 바와 같이, 많은 종양에서 텔로머 DNA의 손실은 핵형 불안정과 염색체 세그먼트의 관련 증폭 및 삭제와 관련이 있다.
이러한 관점에서 볼 때 텔로머레이스는 무한 복제 잠재력에 대한 특징적인 능력을 가능하게 하는 것 이상이며 게놈 무결성을 유지하는 데 책임이 있는 중요한 관리인 목록에 추가되어야 한다.
암세포 게놈의 분자-유전자 분석의 발전은 기능 변화 돌연변이와 종양 진행 중 진행 중인 게놈 불안정에 대한 가장 설득력 있는 증거를 제공했다. 많은 종양에서 CGH에 의해 밝혀진 광범위한 게놈 이상은 게놈의 통제력 상실에 대한 명확한 증거를 제공한다. 중요한 것은 게놈의 특정 부위에서 특정 이상(확대 및 결실 모두)의 재발은 그러한 부위가 신생물 진행을 선호하는 유전자를 가지고 있을 가능성이 높다는 것을 나타낸다.
최근에는 효율적이고 경제적인 DNA 서열 기술의 등장으로 고해상도 분석이 가능해졌다. 초기 연구는 다양한 종양 유형에서 DNA 돌연변이의 독특한 패턴을 밝혀내고 있다. 멀지 않은 미래에, 전체 암세포 게놈의 서열화는 암세포 게놈에 흩어져 있는 표면적으로 무작위 돌연변이의 유병률을 명확히 할 것을 약속한다. 따라서 반복적인 유전자 변화는 종양 발생에서 특정 돌연변이의 인과적 역할을 가리킬 수 있다.
비록 게놈 변화의 구체적인 내용이 다른 종양 유형들 사이에 극적으로 다르지만, 유전자 복사 수와 뉴클레오티드 배열의 광범위한 불안정성의 많은 증거와 함께 인간의 종양에서 이미 문서화된 많은 수의 게놈 유지와 복구 결함은 게놈의 불안정성을 우리에게 설득시킨다.
이는 대부분의 인간 암세포에 내재되어 있다. 이는 결국 게놈 유지와 수리의 결점이 종양 진행에 선택적으로 유리하며, 이는 진화하는 악성 세포가 유리한 유전자형을 축적할 수 있는 속도를 가속화시키기 때문이라는 결론으로 이어진다. 이와 같이, 게놈 불안정성은 분명히 특징적인 능력의 획득과 인과적으로 관련된 활성화 특성이다.
활성화 특성: 종양을 촉진하는 염증
병리학자들은 오랫동안 일부 종양이 면역계의 선천적 및 적응적 세포에 의해 촘촘히 침투하여 비종양 조직에서 발생하는 염증 상태를 반영한다는 것을 인식해왔다.
면역체계의 뚜렷한 세포 유형을 정확하게 식별하기 위한 더 나은 표지자의 출현으로, 사실상 모든 종양성 병변은 조직 면역화학적 염색 기술로 세포 유형별 항체로만 감지 가능한 미묘한 침투에서부터 심지어 표준으로도 명백한 총량성 염증까지 다양한 밀도에 존재하는 면역세포를 포함하고 있다는 것이 명백해졌다.
역사적으로 이러한 면역반응은 주로 종양 근절을 위한 면역체계의 시도를 반영하는 것으로 생각되었으며, 실제로 아래에서 논의한 바와 같이 종양에 대한 항종양반응에 대한 증거가 증가하고 있다.
2000년까지 종양 관련 염증 반응이 종양 발생과 진행을 향상시키는 예상치 못한 역설적인 효과를 가지고 있다는 단서가 이미 있었고, 사실상 초기 신생아가 특징적인 능력을 획득하는 데 도움을 주었다. 이후 10년 동안, 염증과 암 발병 사이의 교차점에 대한 연구가 꽃을 피우며, 면역 세포(주로 선천성 면역 체계)가 신생물 진행에 미치는 기능적으로 중요한 종양 촉진 효과에 대한 풍부하고 설득력 있는 증거를 만들어냈다.
염증은 증식 신호를 유지하는 성장인자, 세포사망 제한 생존인자, 혈관신생 촉진인자, 혈관신생, 침입 및 전이를 촉진하는 세포외 매트릭스 수식효소, 및 EMT 및 기타 특징적 촉진 프로그램의 활성화를 유도하는 유도 신호를 불러일으킨다.
중요한 것은, 염증은 신생물의 진행의 초기 단계에서 명백하며, 초기 신생물을 완전한 암으로 발전시킬 수 있다는 것이다.
또한, 염증성 세포는 근처의 암세포에 능동적으로 돌연변이를 일으키는 화학 물질, 특히 반응성 산소 종을 방출할 수 있으며, 악성 종양의 고조 상태를 향해 유전적 진화를 가속화한다.
따라서 염증은 핵심 특징 능력의 획득에 기여하기 때문에 활성화 특성으로 간주될 수 있다. 이러한 활성화 특성을 담당하는 세포는 종양 미세 환경에 대한 아래 섹션에 설명되어 있다.
에너지 대사 재프로그래밍의 특징
신생물 질병의 본질을 나타내는 만성적이고 종종 통제되지 않는 세포 증식은 세포 증식의 조절을 해제할 뿐만 아니라 세포의 성장과 분열을 촉진하기 위한 에너지 대사의 상응하는 조절을 포함한다. 호기성 조건 하에서 정상 세포는 포도당을 세포질에서 해당과정을 거쳐 피루브산으로, 그 후 미토콘드리아에서 이산화탄소로 처리한다. 오토 바르부르크는 암세포 에너지 대사의 비정상적인 특성을 처음 관찰했다.
심지어 산소가 존재하더라도, 암세포는 에너지 대사를 해당과정으로 제한함으로써 포도당 대사를 재프로그래밍할 수 있으며, 따라서 에너지 생산을 해당과정으로 제한하여 해당과정이라고 불리는 상태로 이끌 수 있다.
암세포에서 이러한 대사 전환의 존재는 이후 수십 년 동안 입증되었다. 이러한 에너지 대사의 재프로그래밍은 암세포가 미토콘드리아 산화적 인산화에 비해 해당과정에 의해 제공되는 ATP 생성의 최대 18배 낮은 효율을 보상해야 한다는 점에서 반직관적으로 보인다. 이들은 부분적으로 포도당 운반체, 특히 GLUT1을 조절하여 세포질로의 포도당 수입을 크게 증가시킨다.
실제로 포도당의 현저하게 증가한 흡수 및 활용은 많은 인간 종양 유형에서 기록되었으며, 가장 쉽게 포도당의 방사선 라벨 아날로그(18F-플루오로데옥시글루코스, FDG)를 사용하여 양전자 방출 단층 촬영(PET)을 사용하여 포도당 흡수를 비침습적으로 시각화했다.
해당과정에서의 연료공급은 활성화된 종양유전자(예: RAS, MYC)와 돌연변이 종양억제제(예: TP53)와 관련이 있는 것으로 나타났다.
종양 세포의 변화는 주로 세포 증식, 세포 정역학적 조절의 회피, 그리고 세포자멸의 감쇠의 특징적인 능력을 제공하는데 있어서 그들의 이익을 위해 선택되었다. 저산소 반응 시스템은 포도당 운반체와 해당과정 경로의 여러 효소를 조절하기 위해 경엽적으로 작용한다.
따라서 라손단백질과 저산소증 모두 독립적으로 HIF1α 및 HIF2β 전사 인자의 수준을 증가시킬 수 있으며, 이는 해당과정을 조절한다.
미토콘드리아 산화적 인산화에 비해 해당과정에 의해 ATP를 생성하는 효율성이 상대적으로 낮기 때문에 암세포에서 해당과정의 전환에 대한 기능적 근거는 찾기 어려웠다.
해당과정의 증가로 인해 해당과정의 중간생성물이 뉴클레오사이드와 아미노산을 생성하는 경로를 포함한 다양한 생합성 경로로 전환될 수 있으며, 이는 새로운 세포를 조립하는 데 필요한 고분자와 기관의 생합성을 촉진한다. 게다가, 바르부르크와 같은 신진대사는 빠르게 분열하는 많은 배아 조직에 존재하는 것으로 보이며, 다시 한번 활발한 세포 증식에 필요한 대규모 생합성 프로그램을 지원하는 역할을 시사한다.
흥미롭게도, 일부 종양은 에너지를 생성하는 경로가 다른 암세포의 두 하위 집단을 포함하는 것으로 밝혀졌다. 한 아군은 젖산을 분비하는 포도당 의존성("Warburg-effect") 세포로 구성되어 있는 반면, 두 번째 아군의 세포는 주로 이웃에 의해 생성된 젖산을 수입하고 이를 위해 시트르산 회로의 일부를 사용한다.
저산소 암세포는 연료를 위해 포도당에 의존하고, 폐기물로 젖산을 분비하는데, 젖산은 수입되어 산소가 더 좋은 형제들에 의해 연료로 우선적으로 사용된다. 비록 이 자극적인 형태의 종양 공생은 아직 일반화되지 않았지만, 종양 성장을 촉진시키기 위해 젖산 분비 세포와 젖산 이용 세포 사이의 협력은 사실 종양의 발명이 아니라 근육에서 작동하는 정상적인 생리 메커니즘의 협력을 반영한다.
또한, 정상 산소에서 저산소증에 이르는 산소화가 종양에서 반드시 정적인 것은 아니며, 대신 시간적, 국소적으로 변동한다는 것이 명백해지고 있다.
이는 종양과 관련된 신경혈관 조직의 불안정성과 혼돈의 결과일 수 있다.
변화된 에너지 대사는 암의 특징으로 받아들여져 온 다른 많은 암 관련 특징들만큼이나 암세포에 널리 퍼져 있는 것으로 입증되고 있다. 이러한 깨달음은 세포 에너지 대사를 규제하는 것이 그러므로 잘 확립된 6개의 핵심 특징만큼 근본적인 암세포의 핵심 특징 능력인지에 대한 의문을 제기한다. 사실, 에너지 대사의 방향 전환은 주로 암의 핵심 특징을 프로그래밍하는 데 어떤 식으로든 관여하는 단백질에 의해 조정된다. 이렇게 볼 때, 호기성 해당과정은 단순히 증식을 유도하는 종양 유전자에 의해 프로그램된 또 다른 표현형이다.
흥미롭게도, 아이소시트레이트 탈수소효소 1/2(IDH) 효소의 활성화(기능 이득) 돌연변이는 교모종과 다른 인간 종양에서 보고되었다.
이러한 돌연변이는 에너지 대사를 변화시키는 능력 때문에 복제적으로 선택되었을 수 있지만, HIF-1 전사인자의 높은 산화 및 안정성과 관련된 교란 데이터가 있다.
이는 게놈 안정성과 혈관신생/생식에 각각 영향을 미쳐 표현형 분계선을 흐리게 할 수 있다. 따라서 현재, 핵심 특징으로부터 그것의 기능적 독립성을 둘러싼 해결되지 않은 문제뿐만 아니라 그것의 명백한 중요성을 강조하기 위해, 재프로그래밍된 에너지 대사를 새로운 특징으로 지정하는 것이 가장 적절해 보인다.
면역 파괴를 피하는 새로운 특징
종양 형성을 둘러싼 두 번째 아직 해결되지 않은 문제는 초기 신생물, 말기 종양, 미세 전위기의 형성과 진행에 저항하거나 근절하는 데 면역 체계가 수행하는 역할을 포함한다. 면역 감시의 오랜 이론은 세포와 조직이 항상 경계하는 면역 체계에 의해 지속적으로 감시되고, 그러한 면역 감시가 대부분의 초기 암 세포와 따라서 초기 종양을 인식하고 제거하는 데 책임이 있다고 제안한다. 이 논리에 따르면, 실제로 나타나는 고형 종양은 어떻게든 면역계의 다양한 팔에 의한 탐지를 피하거나 면역학적 살인의 범위를 제한할 수 있어서 박멸을 피할 수 있었다.
종양에 대한 결함 면역학적 모니터링의 역할은 면역력이 손상된 개인에서 특정 암의 현저한 증가에 의해 검증되는 것으로 보인다.
그러나, 이러한 종류의 암의 대부분은 바이러스에 의해 유발된 암으로, 이러한 종류의 암의 제어의 대부분은 일반적으로 바이러스에 감염된 세포를 제거함으로써 감염된 개인의 바이러스 부담을 줄이는 것에 달려 있다는 것을 암시한다. 따라서 이러한 관찰은 비바이러스성 병인학에서 >80%의 종양의 형성을 제한하는 데 있어 면역체계의 가능한 역할에 대해 거의 설명하지 못하는 것으로 보인다. 그러나 최근 몇 년 동안, 유전자 공학 쥐와 임상 역학 모두에서, 면역 체계가 최소한 어떤 형태의 비바이러스 유발 암에서 종양 형성 및 진행에 대한 중요한 장벽으로 작동한다는 증거가 증가하고 있다.
면역 시스템의 다양한 구성 요소에 대해 유전적으로 결함이 있도록 설계된 쥐를 발암물질 유도 종양 발생에 대해 평가했을 때, 면역 능력 조절에 비해 면역 결핍 쥐에서 종양이 더 자주 발생하거나 더 빠르게 성장하는 것이 관찰되었다. 특히 CD8+ 세포독성 T 림프구(CTL), CD4+T1 도우미 T 세포 또는 자연살해자(NK) 세포의 개발 또는 기능의 결핍은 각각 종양 발생률의 현저한 증가를 이끌었다. 결과는 적어도 특정 실험 모델에서, 면역 시스템의 선천적 및 적응적 세포 팔 모두 면역 감시와 그에 따른 종양 박멸에 크게 기여할 수 있음을 보여주었다.
또한, 이식 실험은 면역 결핍 생쥐에서 원래 발생했던 암세포가 종종 합성 면역 능력 숙주에서 2차 종양을 시작하는 데 비효율적인 반면, 면역 능력 생쥐에서 발생하는 종양의 암세포는 두 가지 유형의 숙주에서 이식된 종양을 시작하는 데 똑같이 효율적이라는 것을 보여주었다.
이러한 동작은 다음과 같이 해석된다. 면역력이 높은 암세포 복제는 면역력 있는 숙주에서 일상적으로 제거되며, 이는 "면역 편집"이라고 일컬어지며, 약한 면역력 있는 변종만 남기고 고형 종양을 생성한다. 반대로, 면역 결핍 숙주에서 발생할 때, 면역원성 암세포는 선택적으로 고갈되지 않고, 대신 약한 면역원성 암세포와 함께 번영할 수 있다. 이러한 편집되지 않은 종양에서 나온 세포가 합성 유전자 수용자에게 연속적으로 이식될 때, 면역원성 암세포는 처음으로 2차 숙주의 유능한 면역 체계에 직면할 때 거부된다.
(이러한 실험에서는 그러한 종양을 유도하는 데 사용되는 화학 발암물질이 특히 면역 유발성이 높은 암세포를 생성하기 쉬운지에 대한 의문이 제기되었다.)
또한 임상 역학에서는 인간 암의 일부 형태에서 항종양 면역 반응의 존재를 점점 더 지지한다.
예를 들어 CTL과 NK세포가 많이 침투한 대장종양과 난소종양 환자는 이처럼 풍부한 킬러 림프구가 없는 환자보다 예후가 좋다.
다른 암의 경우는 암시적이지만 설득력이 떨어지며 현재 진행 중인 조사 대상이다. 또한 일부 면역억제 장기이식 수혜자들은 기증자 유래 암을 발병하는 것이 관찰되었으며, 표면적으로는 종양이 없는 기증자에서는 암세포가 완전히 기능하는 면역체계에 의해 휴면상태에서 억제되었음을 시사한다.
그럼에도 불구하고, 만성 면역 억제 환자의 역학은 위에서 언급한 것처럼 비바이러스성 인간 암의 주요 형태의 발생률이 유의하게 증가했음을 나타내지 않는다. 이것은 종양 발생과 종양 진행에 대한 효과적인 장벽으로서 면역 감시의 중요성을 반대하는 주장으로 받아들여질 수 있다. 그러나, 우리는 HIV와 약리학적 면역억제 환자가 T와 B 세포 구획에서 주로 면역결핍증이며, 따라서 NK 세포와 CTL이 모두 결여된 유전공학 돌연변이 생쥐에서 생성된 다성분 면역결핍증과는 나타나지 않는다는 것을 주목한다. 그러한 환자들은 여전히 NK와 다른 선천성 면역 세포에 의해 장착된 암에 대한 면역학적 방어를 위한 잔여 능력을 가지고 있다.
사실, 암 면역학에 대한 위의 논의는 종양-숙주 면역학적 상호작용을 단순화하는데, 이는 높은 면역원성 암세포가 그것들을 제거하기 위해 파견된 면역체계의 요소들을 무력화시킴으로써 면역 파괴를 피할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 암세포는 TGF-α 또는 다른 면역억조절 T 세포(Tregs)와 골수유래 억제 세포(MDSCs)를 포함하여 면역억제 작용이 활발한 염증 세포의 모집을 통해 보다 미묘한 메커니즘이 작동한다. 둘 다 세포독성 림프구의 작용을 억제할 수 있다.
이러한 고려사항과 인간의 종양 형성 및 진행에 대한 중요한 장벽으로 항종양 면역의 여전히 초보적인 입증에 비추어, 우리는 면역 회피가 핵심 특징 능력으로서의 일반성이 확고히 확립되어야 하는 또 다른 새로운 특징으로 제시한다.
종양 미세 환경
지난 10년 동안, 종양은 점점 더 복잡성이 다가오는 기관으로 인식되어 왔고 심지어 정상적인 건강한 조직보다 더 클 수도 있다. 이러한 관점에서 볼 때, 종양의 생물학은 다단계 종양 발생 과정 동안 그들이 구성하는 "종양 미세 환경"뿐만 아니라 그 안에 있는 개별 전문 세포 유형을 연구해야만 이해할 수 있다. 이 묘사는 종양을 상대적으로 균질한 암세포의 집합체일 뿐이라는 이전의 환원주의적 견해와 극명하게 대비된다. 우리는 여기서 많은 종양의 생물학에 중요한 방식으로 기여하는 것으로 알려진 세포 유형의 집합을 열거하고 그들의 개인 및 집단 기능을 제어하는 규제 신호에 대해 논의한다. 이러한 관찰의 대부분은 종양과 관련된 스트로마(stroma)를 형성하는 중간엽 세포와는 명확하게 구별되는 구획(실질)을 구성하는 암종 연구에서 비롯된다.
암세포와 암줄기세포
암세포는 암의 근간이다. 암세포는 암을 유전적인 질병으로 정의하는 종양 발생 및 종양 억제 돌연변이를 운반하면서 종양을 시작하고 종양을 진행시킨다. 종양의 암세포는 종양의 진행 과정 중 비교적 늦게까지 상당히 균일한 세포 집단으로 묘사되어 왔으며, 이때는 증가된 유전적 불안정과 함께 과증식이 뚜렷한 클론 하위 집단을 생성한다. 이러한 클론 이질성을 반영하여, 많은 인간 종양은 다양한 분화, 증식, 혈관성, 염증 및/또는 침습성으로 구분되는 영역을 포함하는 조직병리학적으로 다양하다. 그러나 최근 몇 년 동안 암 줄기세포(CSCs)라고 불리는 종양 내 종양 또는 이질성의 새로운 차원의 존재와 지금까지 인정받지 못했던 종양 내 신생물 세포의 하위 부류의 존재를 지적하는 증거가 축적되어 왔다.
비록 그 증거는 여전히 단편적이지만, CSC는 매우 다양한 양의 종양이 존재하지만, 대부분의 종양이 아니더라도 많은 공통적인 구성 요소임이 입증될 수 있다. CSC는 수용체 생쥐에 접종할 때 새로운 종양을 효율적으로 파종할 수 있는 능력을 통해 운영상 정의된다.
이 기능적 정의는 종종 원산지 조직에서 정상 줄기세포에 의해 발현되는 마커의 CSC의 발현을 포함함으로써 보완된다.
CSC는 처음에 조혈성 악성종양의 병인에 관여했다.
그리고 몇 년 후에 고형 종양, 특히 유방암과 신경외배엽종양에서 확인되었다.
표시된 세포 표면 마커를 기반으로 한 암세포의 분획은 면역결핍 생쥐에 이식할 때 새로운 종양을 파종할 수 있는 능력이 상당 부분 향상된 종양세포의 하위 집단을 생성했다. 이 흔치 않은 종양 유발 세포는 특정 정상 조직 줄기세포 집단과 전사 프로파일을 공유한다는 것이 입증되어 줄기세포와 유사한 세포로 지정되었다.
고체 종양 내 CSC의 기원은 명확히 밝혀지지 않았으며 실제로 종양 유형마다 매우 다를 수 있다. 일부 종양에서는 정상 조직 줄기세포가 암 발생성 변환을 통해 CSCs를 생성하는 기원의 세포 역할을 할 수 있으며, 다른 종양에서는 전구 세포라고도 불리는 부분적으로 분화된 전이 증폭 세포가 초기 암 발생성 변환을 거친 후 더 많은 줄기 같은 특성을 가정할 수 있다. 일단 1차 종양이 형성되면, CSC는 일반적인 종양과 마찬가지로 스스로 재생될 수 있을 뿐만 아니라 더 분화된 유도체를 생성할 수 있다. 종양의 시작과 그 이후의 다단계 진행 동안 여러 개의 구별되는 분류의 신생물 줄기세포가 형성되어 궁극적으로 완전히 발달된 암에서 기술된 CSC를 생성하는지 여부는 여전히 규명되어야 한다.
최근의 연구는 CSC 특성의 획득과 위에서 논의된 EMT 전이 분화 프로그램을 상호 연관시켰다.
특정 모델 시스템에서 이 프로그램을 유도하면 자기 재생 능력과 정상 및 암 줄기세포와 관련된 항원 표현형을 포함한 줄기세포의 많은 정의적 특징을 유도할 수 있다. 이러한 일치성은 EMT 프로그램이 암세포가 1차 종양으로부터 물리적으로 전파될 수 있을 뿐만 아니라 그러한 세포에 전파 현장에서의 후속 복제 확장에 필수적인 자기 재생 능력을 부여할 수 있음을 시사한다.
이 연결이 일반화될 경우, 이 연결은 중요한 인과관계 가설을 제기한다. 활성화되고 염증성 기질에 의해 방출되는 신호와 같은 EMT를 촉발하는 이형 신호는 CSC를 생성하고 유지하는 데에도 중요할 수 있다.
점점 더 많은 수의 인간 종양이 생쥐에 이종이식 시 효율적인 종양 유발 능력을 통해 운영상 정의된 바와 같이 CSC의 특성을 가진 하위 집단을 포함하고 있는 것으로 보고되고 있다. 그럼에도 불구하고, 종양 내에서 종종 인용되는 희귀성처럼, 신생물 세포의 뚜렷한 표현형 하위 분류로서 CSCs의 중요성은 논쟁의 여지가 남아 있다.
실제로 종양 내에서 작동하는 표현형 가소성은 CSCs와 비 CSCs 사이에 양방향 상호 변환을 생성하여 CSCs의 상대적 풍부도에 동적 변화를 일으킬 수 있다. 그러한 가소성은 그들의 유병률에 대한 결정적인 측정을 복잡하게 만들 수 있다. 유사한 가소성은 이미 EMT 프로그램에 관련되어 있으며, 이는 가역적으로 사용될 수 있다.
이러한 복잡함에도 불구하고, 이 새로운 차원의 종양 이질성이 성공적인 암 치료에 중요한 영향을 미친다는 것은 명백하다. 다양한 종양 유형에서 증가하는 증거는 CSC의 특성을 가진 세포가 일반적으로 사용되는 다양한 화학 요법에 더 저항적이라는 것을 시사한다.
방사선과 다양한 형태의 화학요법에 의한 인간 고형종양의 탈골에 성공한 이후 거의 피할 수 없는 질병의 재발을 설명하는 데 도움이 될 수 있다. 실제로, CSCs는 수술적 절제나 방사선/화학 치료 후에 몇 년 또는 심지어 수십 년 동안 잠복한 암 세포가 갑자기 폭발하여 생명을 위협하는 질병을 일으키는 특정 형태의 종양 휴면 상태를 뒷받침하는 것으로 입증될 수 있다. 따라서, CSC는 치료적 살인에 더 저항력이 있고, 동시에 치료가 중단되면 종양을 재생하는 능력을 가지고 있다는 점에서 이중 위협을 나타낼 수 있다.
CSC 상태에 내재된 이러한 표현형 가소성은 또한 다양한 방법으로 전반적인 종양 성장을 지원하는 종양 내에서 기능적으로 구별되는 하위 집단을 형성할 수 있다. 예를 들어, EMT는 상피암세포를 일부 종양에서 암 관련 섬유아세포(CAF)의 역할을 맡을 수 있는 중간엽, 섬유아세포와 유사한 암세포로 변환할 수 있다. 놀랍게도, 최근의 몇몇 보고서들은 교모세포종 세포(또는 아마도 관련된 CSC 하위 집단)가 종양과 관련된 신경혈관 형성에서 진정한 숙주 유래 내피세포를 대체할 수 있는 내피 세포와 유사한 세포로 분화하는 능력을 기록하였다.
이와 같은 관찰은 특정 종양이 그들의 기능을 제공하기 위해 모집된 숙주 세포에 의존하기 보다는 그들의 암세포가 다양한 종류의 변형을 겪도록 유도함으로써 기질 지원을 얻을 수 있음을 나타낸다.
종양에서 CSCs와 생물학적 가소성의 발견은 종양 내의 단일 유전적으로 균일한 세포 집단이 그럼에도 불구하고 뚜렷한 분화 상태의 세포의 존재로 인해 표현형적으로 이질적일 수 있음을 나타낸다. 그러나 표현형 변이성의 똑같이 중요한 원천은 암의 진행에 따라 축적되는 종양 내의 유전적 이질성에서 파생될 수 있다. 따라서 종양 진행의 후반 단계에서 작동하는 높은 유전적 불안정성은 다윈적 선택 과정을 능가하는 만연한 유전적 다양화를 일으킬 수 있으며, 제거할 수 있는 것보다 유전적으로 구별되는 하위 집단을 훨씬 더 빠르게 생성할 수 있다.
이러한 생각은 최근 DNA(및 RNA) 서열 분석 기술의 주요 발전으로 실용화되고 있는 종양 세포 게놈의 심층 서열 분석에 의해 점점 더 지지를 받고 있다. 따라서 암세포의 게놈 배열은 같은 종양의 다른 부문으로부터 미세하게 해부되었다.
피부 내 유전적 이질성이 현저하게 드러났다. 이러한 유전적 다양성의 일부는 인간 종양에서 오랫동안 인정된 조직학적 이질성에 반영될 수 있다. 대안으로, 이러한 유전적 다양화는 기능적 전문화를 가능하게 하여 위에서 설명한 바와 같이 전체 종양 성장의 공통적인 이익에 기여하는 뚜렷하고 보완적인 기능을 제공하는 암세포의 하위 집단을 생성할 수 있다.
내피 세포
종양 내의 세포 이질성의 대부분은 그들의 기질 구획에서 발견된다. 기질구성 요소 중 눈에 띄는 것은 종양과 관련된 혈관 구조를 형성하는 세포들이다. 동맥, 정맥, 모세혈관을 구성하는 내피세포의 발달, 분화 및 항상성의 메커니즘은 2000년에 이미 잘 이해되었다. 조용한 내피세포를 활성화시켜 새로운 혈관을 만들 수 있는 세포 생물학 프로그램에 들어가게 하는 "혈관신생 스위치"의 개념도 그랬다. 지난 10년 동안 내피 세포(예: 노치, 뉴로필린, 로보 및 Ep-A/B)에 의해 표시되는 신호 전달 수용체의 리간드를 포함하는 상호 연결된 신호 경로의 네트워크가 이미 저명한 VEGF, 앤지포이에틴 및 FGF 신호에 추가되었다. 이러한 새롭게 특징지어진 경로는 발달 및 종양 관련 혈관신생에 기능적으로 관련되어 있으며, 내피세포 표현형의 복잡한 조절을 설명한다.
다른 연구 방법으로는 종양 관련 내피 세포의 독특한 유전자 발현 프로파일을 밝히고 정상 대 종양 내피 세포의 내강 표면에 표시되는 세포 표면 마커를 식별하는 것이다.
신호 전달, 전사체 프로파일 및 혈관 "ZIP 코드"의 차이는 정상 내피세포가 종양 관련 내피세포로 전환되는 것을 이해하는 데 중요한 것으로 입증될 수 있다. 이러한 지식은 종양 관련 내피세포를 선택적으로 목표로 하기 위해 이러한 차이를 이용하는 새로운 치료법을 개발할 수 있는 기회로 이어질 수 있다.
일반 순환의 내피 세포와 밀접한 관련이 있는 것은 림프관을 형성하는 세포이다.
종양 관련 기질, 특히 종양 성장을 지원하는 이들의 역할은 잘 알려져 있지 않다. 그러나 대조적으로 종양 주변과 암세포가 침입하는 인접한 정상 조직에는 기능적이고 활발하게 성장하는 림프관이 종종 존재한다. 이러한 관련 림프절은 여러 암 유형에서 흔히 관찰되는 배수 림프절의 전이를 파종하는 통로 역할을 할 가능성이 높다.
외피세포
앞에서 언급한 바와 같이, 외피세포는 혈관 내피관을 감싸는 손가락 모양의 돌기를 가진 특별한 중간엽 세포 유형을 나타낸다. 정상 조직에서 외피세포는 정상 정지 내피에 파라크린 지지 신호를 제공하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 외피세포에 의해 분비되는 Ang-1은 외피세포는 또한 내피세포와 협력하여 외피세포와 내피세포를 모두 고정시키고 혈관벽이 혈액의 정압을 견딜 수 있도록 돕는 혈관 기저막을 합성한다.
외피세포의 모집과 결합에 대한 유전적, 약리학적 동요는 종양 내피세포를 지원하는 데 이러한 세포의 기능적 중요성을 입증했다.
예를 들어, 종양 외피세포와 골수 유래 외피세포 전구체에 의해 발현되는 PDGF 수용체를 통한 신호 전달의 약리학적 억제는 종양 혈관의 외피세포 커버리지를 감소시켜 혈관 건전성과 기능을 불안정하게 만든다.
흥미롭게도, 이와는 대조적으로, 정상 혈관의 외피세포는 그러한 약리학적 파괴를 일으키기 쉬우며, 정상 정지 및 종양 혈관 조절의 차이를 보여주는 또 다른 예를 제공한다. 아직 완전히 입증되지 않은 흥미로운 가설은 혈관에 대한 외피세포의 커버리지가 좋지 않은 종양이 암세포가 순환계로 침투하는 것을 허용하여 이후의 혈액 순환을 가능하게 할 수 있다는 것이다.
면역 염증 세포
위에서 논의한 바와 같이, 면역체계의 침투 세포는 종양의 일반적인 구성 성분으로 점점 더 받아들여지고 있다. 이러한 염증성 세포는 서로 상반되는 방식으로 작동하는데, 종양-항작용과 종양을 촉진하는 백혈구는 모든 신생물 병변은 아니더라도 대부분 다양한 비율로 발견될 수 있다. 종양 항응고 CTL과 NK세포의 존재는 놀랍지 않지만, 기능적으로 특징적인 능력을 향상시키는 면역세포의 보급은 대부분 예상치 못했다. 1990년대 후반부터 면역체계의 세포에 의한 종양조직의 침윤이 종양 진행을 촉진하는 역할을 한다는 증거가 축적되기 시작했다. 그러한 연구는 그것의 개념적 뿌리를 종양 형성과 만성 염증 부위의 연관성, 그리고 종양이 결코 치유되지 않는 상처로 묘사될 수 있다는 관찰로 거슬러 올라간다.
정상적인 상처 치유 및 감염과 싸우는 과정에서 면역 염증 세포는 일시적으로 나타났다가 사라지는데, 이는 만성 염증 부위가 지속되면서 섬유증, 비정상적인 혈관신생, 신생물(neoplasia)을 포함한 다양한 조직 병리학과 관련이 있는 것과 대조적이다.
지난 10년간 다양한 면역세포 유형의 결정이나 이펙터 기능에 관여하는 유전자를 조작한 결과, 이러한 세포 또는 그 기능의 약리학적 억제제와 함께 종양 발생을 촉진하는 데 다양하고 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 종양을 촉진하는 염증성 세포의 명단은 T와 B 림프구뿐만 아니라 대식세포 아형, 비만세포, 호중구 등을 포함한다.
그러한 연구는 종양 촉진 작용의 효과자로 작용하는 염증 세포에 의해 방출되는 신호 분자의 목록을 증가시키고 있다. 여기에는 종양성장인자 EGF, 혈관신생성장인자 VEGF, 염증상태를 증폭시키는 FGF2, 케모카인, 사이토카인과 같은 다른 프로혈관신생인자가 포함된다.
종양침입 염증세포는 종양 혈관신생을 유도하고 유지하며, 암세포 증식을 촉진하고, 종양, 조직침입의 여백에 존재하며, 암세포의 전이적 전파와 파종을 지원하는 것으로 나타났다.
종양 기질에 존재하는 완전히 분화된 면역 세포 외에도 다양한 부분 분화된 골수체 전구체가 종양에서 확인되었다.
이러한 세포는 골수 유래의 순환 세포와 정상 및 염증 조직에서 일반적으로 발견되는 분화된 면역 세포 사이의 중간생성물을 나타낸다. 중요한 것은, 이러한 전구체들은 그들의 보다 분화된 유도체들과 마찬가지로, 종양 촉진 활동을 증명할 수 있다는 것이다. 특히, 종양을 침투시키는 골수세포의 종류(대식세포 마커 CD11b와 호중구 마커 Gr1)는 독립적으로 MDSCs로 확인되어 CTL과 NK 세포 활동을 억제하는 것으로 나타났다.
이 속성은 특정 골수세포의 모집이 혈관신생과 종양 진행을 직접적으로 촉진하는 동시에 면역 파괴를 피할 수 있는 수단을 제공함으로써 종양 발생에 두 배로 이로울 수 있는 가능성을 제기한다.
종양을 촉진하는 면역세포와 종양을 적대시하는 면역세포의 반직관적 존재는 면역체계의 다양한 역할을 호출함으로써 합리화할 수 있다. 한편, 면역체계는 선천적인 면역체계의 세포에 의해 뒷받침되는 적응 면역반응을 가진 감염물질을 특별히 감지하고 표적으로 삼는다. 다른 한편으로, 선천적인 면역체계는 상처를 치료하고 죽은 세포와 세포 부스러기를 제거하는 데 관여한다. 이러한 특수한 작업은 기존의 대식세포와 호중구(적응면역을 지원하는 데 관여함)의 부류, 그리고 상처 치유와 조직 청소에 관여하는 "대체로 활성화된" 대식세포, 호중구, 골수체 전구체의 부류, 즉 염증세포의 부류에 의해 수행된다.
후자의 면역 세포 아형은 상처 치료에 필요한 혈관 생성, 상피, 기질 성장 인자와 매트릭스 리모델링 효소의 주요 공급원 중 하나이며, 이러한 세포들이 모집되어 신생물의 진행을 지원하기 위해 전복된다. 마찬가지로, B 및 T 림프구의 하위 분류는 이러한 상처 치유 및 종양 촉진 대식세포와 호중구의 모집, 활성화 및 지속을 촉진할 수 있다.
물론, B와 T 림프구의 다른 하위 분류와 선천성 면역 세포 유형은 종양 사망에 대한 입증 가능한 반응을 일으킬 수 있다. 종양에서 상충되는 염증 반응 사이의 균형은 예후와 종양 파괴로 이 세포들을 리디렉션하도록 설계된 치료법에서 중요한 것으로 입증될 가능성이 높다.
암 관련 섬유아세포
섬유아세포는 암종 스펙트럼에 걸쳐 다양한 비율로 발견되며, 많은 경우 종양 기형의 우세한 세포군을 구성한다. "암 관련 섬유아세포"라는 용어는 (1)대부분의 정상적인 상피 조직을 지탱하는 구조적 기초를 형성하는 섬유아세포와 유사한 세포와 (2) 조직 유래 섬유아세포의 생물학적 역할과 특성이 현저하게 다른 근섬유아세포의 두 가지 구별되는 세포 유형을 포함한다. 근섬유아세포는 β-평활근액틴(SMA)의 발현으로 식별할 수 있다. 간이나 췌장과 같은 특정 조직은 상당한 수의 β-SMA를 발현하는 세포를 포함하고 있지만 대부분의 건강한 상피 조직에서는 드물다. 근섬유아세포는 상처의 양이 일시적으로 증가하며 만성 염증 부위에서도 발견된다. 근섬유아세포는 조직 수리에 이롭지만 만성 염증에는 문제가 있어 폐, 신장, 간 등 조직에서 관찰되는 병적 섬유화에 기여한다.
모집된 근섬유아세포와 정상조직 유래 섬유아세포의 재프로그램된 변형은 종양 표현형, 특히 암세포의 증식, 혈관신생, 침입과 전이를 향상시키는 것으로 입증되었다. 그들의 종양 촉진 활동은 주로 c와 혼합된 암 관련 섬유아세포의 이식에 의해 정의되었다.
암세포를 생쥐로 만들고, 최근에는 종양에 취약한 생쥐의 기능에 대한 유전적, 약리학적 섭동에 의해 암세포, 암과 관련된 섬유아세포는 다양한 세포외 매트릭스 성분을 분비하기 때문에 많은 발달된 암종을 특징짓는 데스모플라스틱 스트로마 형성에 관여한다. 암과 관련된 섬유아세포의 하위 유형에서 종양 병인에 기여하는 기능의 전체 스펙트럼은 여전히 설명되어야 한다.
종양 기질의 줄기세포와 전구세포
종양 미세 환경을 구성하는 다양한 기질 세포 유형은 인접한 정상 조직으로부터 모집될 수 있다. 그러나 최근 몇 년 동안 골수는 종양과 관련된 스트로마 세포의 주요 공급원으로 점점 더 많이 관련되고 있다.
중간엽 줄기세포와 전구세포는 골수에서 종양으로 전이되는 것으로 밝혀졌으며, 이들은 잘 특징지어지는 다양한 기질세포 유형으로 분화할 수 있다. 이러한 최근의 도착들 중 일부는 미분화 또는 부분적으로 분화된 상태로 지속될 수 있으며, 그들의 분화된 자손이 가지고 있지 않은 기능을 보여준다.
기질 세포 유형의 골수 기원은 골수 세포와 그들의 파종된 자손이 녹색 형광 단백질(GFP)과 같은 리포터로 선택적으로 라벨링된 종양을 가진 쥐를 사용하여 입증되었다. 면역염증세포가 골수에서 유래하는 것으로 오랫동안 알려져 있었지만, 최근에는 골수에서 유래한 외피세포와 다양한 종류의 암 관련 섬유아세포의 시조가 다양한 암의 쥐 모델에서 설명되었다.
종양 혈관신생을 위한 내피 전구체의 유병률과 기능적 중요성은 현재 해결되지 않았다.
이 다양한 증거들을 종합하면, 종양과 관련된 기질 세포는 기존의 기질 세포의 증식, 이웃한 정상 조직에서 유래한 국소 줄기/유전자 세포의 위치에서의 분화 또는 골수 유래 줄기세포/유전자 세포의 모집을 통해 성장하는 종양에 공급될 수 있다는 것을 나타낸다.
종양 미세 환경의 세포를 조정하는 이형 신호 전달
암세포 생물학을 지배하는 세포내 회로에 대한 묘사는 종양 내의 종양세포와 기질세포 사이의 복잡한 상호작용을 도표로 나타낸 유사한 다이어그램과 이들이 집합적으로 구축 및 리모델링하는 동적 세포외 매트릭스로 보완될 필요가 있을 것이다.
마이크로 환경 신호 상호 작용의 네트워크에 대한 상당히 완전한 그래픽 묘사는 대부분의 신호 분자와 경로가 식별되어야 하기 때문에 여전히 우리의 범위를 훨씬 넘는다. 잘 확립된 이러한 몇 가지 예는 종양 병인에 중요한 현저한 복잡성의 신호 네트워크를 예시하기 위한 것이다.
복잡한 또 다른 차원은 이 간단한 도식에서는 표현되지 않는다: 종양 세포와 그 주변의 스트로마 세포는 정상 조직이 높은 등급의 악성 종양으로 다단계 전환되는 동안 점진적으로 변화한다. 이러한 조직병리학적 진행은 종양 실질 조직과 스트로마 사이의 이형 신호 전달의 근본적인 변화를 반영해야 한다.
이러한 단계적 진행은 아래 그림 5에 도시된 바와 같이 신생물 세포와 지지 스트롬 세포 사이의 전후 상호 작용에 의존할 가능성이 높다. 따라서 초기 신생아는 초기 전형성 스트로마로 집합하는 스트로마 세포형을 모집하고 활성화함으로써 상호작용을 시작하며, 이는 다시 주변 암세포의 신생성 표현형을 강화함으로써 상호 반응한다. 유전적으로 더 진화할 수 있는 암세포는 다시 스트로마로 신호를 보내고, 정상 스트로마 세포의 재프로그래밍을 계속하여 신생 신생 신생물에 봉사한다.
이 상호 이형 신호 모델은 다단계 종양 진행의 최종 단계인 메타스타시스를 포함하도록 확장되어야 한다(그림 5, 오른쪽 아래). 1차 종양에서 방출되는 순환 암세포는 그러한 종양의 지지성 기질에 의해 만들어진 미세 환경을 남긴다. 그러나, 먼 장기에 착륙했을 때, 이 암세포들은 순진하고 완전히 정상적인 조직 미세 환경에 직면한다. 결과적으로, 그들이 1차 종양 내에 머무르는 동안 그들의 표현형을 형성한 많은 이형 신호들은 전파 부위에 없을 수 있고, 씨앗을 뿌린 암세포의 성장에 대한 장벽을 구성한다. 따라서, 1차 종양의 다단계 진행을 정의한 기질세포 상호작용에 대한 상호 암세포의 연속은 이제 확산된 암세포가 그들의 새로운 장기 부위를 식민지화하기 위해 진행됨에 따라 먼 조직에서 새롭게 반복되어야 한다.
비록 이 논리가 일부 전이의 경우에 적용되지만, 다른 경우에는 앞에서 언급한 바와 같이, 특정 조직 미세 환경은 다양한 이유로, 이미 새로 씨앗을 뿌린 암세포를 지지할 수 있다.
이 용어에는 암세포가 적어도 부분적으로 이미 존재하기 때문에 그러한 부위에 씨앗을 뿌린 암세포가 지지성 기질을 유도함으로써 시작할 필요가 없다는 개념이 내포되어 있다. 이러한 허용도는 조직 부위에 내재되어 있을 수 있다.
또는 1차 종양에 의해 방출되는 순환 인자에 의해 유도된다.
다른 세포 유형과 ECM이 서로 다른 전이 맥락에서 중요한 역할을 한다는 것이 입증될 수 있지만, 유도 전 정전기 니치의 가장 잘 알려진 구성 요소는 종양을 촉진하는 염증 세포이다.
암세포와 그 지지 기질 사이의 신호 상호작용이 다단계 종양 발생 과정 동안 진화할 가능성은 암 병의 메커니즘을 완전히 해명하는 목표를 분명히 복잡하게 만든다. 예를 들어, 이러한 현실은 악성 진행을 조정하는 것보다 중요한 규제 네트워크를 차트화 하려는 시스템 생물학자들에게 도전을 제기한다. 게다가, 이러한 동적 변이를 이해하는 것은 1차 종양과 전이성 종양 모두를 성공적으로 겨냥하도록 설계된 새로운 치료법의 개발에 중요해질 것 같다.
치료용 타겟팅
인간 암을 치료하기 위한 메커니즘 기반 표적 치료법의 도입은 암 발병 메커니즘에 대한 30년간의 놀라운 연구의 과실 중 하나로 예고되었다. 우리는 여기서 개발 중이거나 최근에 클리닉에 소개된 수많은 치료법을 열거하려고 시도하지 않는다. 대신, 우리는 특징적인 원리에 대한 설명이 현재 치료의 발전을 어떻게 알리기 시작하고 있으며 미래에 점점 더 그렇게 할 수 있는지를 고려한다.
표적 치료제의 급속하게 증가하는 무장은 그림 6에 제시된 예에서와 같이 하나 이상의 특징적인 능력에 대한 각각의 영향에 따라 분류할 수 있다. 실제로, 이러한 약물의 관찰된 효능은 각각의 경우에 특정 기능의 검증을 나타낸다. 만약 능력이 종양 생물학에 진정으로 중요하다면, 그것의 억제는 종양 성장과 진행을 손상시켜야 한다.
우리는 지금까지 개발된 특징적인 표적 암 치료제 대부분이 의도적으로 특정 기능을 활성화하는 데 한 가지 또는 다른 방법으로 관련된 특정 분자 표적을 향했다는 점에 주목한다. 이러한 작용의 특이성은 목표물에 대한 억제 활성을 나타내면서도 원칙적으로 목표에서 벗어난 효과는 상대적으로 적고 따라서 비특이적 독성이 적기 때문에 미덕으로 여겨져 왔다. 사실, 결과적인 임상 반응은 일반적으로 일시적이었고, 거의 피할 수 없는 재발이 뒤따랐다.
증가하는 실험 증거에 의해 뒷받침되는 이력에 대한 한 가지 해석은 각 핵심 특징 능력이 부분적으로 중복된 신호 경로에 의해 조절된다는 것이다. 결과적으로 종양에서 하나의 핵심 경로를 저해하는 표적 치료제는 일부 암세포가 치료법에 의해 부과되는 선택적 압력에 결국 적응할 때까지 잔류 기능을 가지고 생존할 수 있도록 허용하면서 특징적인 능력을 완전히 차단하지 않을 수 있다. 이러한 적응은 돌연변이, 후생 유전자 재프로그래밍 또는 스트롬 미세 환경의 리모델링을 통해 달성될 수 있으며, 기능적 능력을 재정립하여 새로운 종양 성장과 임상적 재발이 가능하다. 주어진 특징을 지지하는 병렬 신호 경로의 수가 제한되어야 한다는 점을 고려할 때, 이러한 모든 지원 경로를 치료적으로 목표로 하는 것이 가능해져 적응 저항의 발전을 막을 수 있다.
치료에 대한 반응으로, 암세포는 특정한 특징적인 능력에 대한 의존도를 감소시켜 다른 것에 더 의존하게 될 수 있다. 이 개념은 항혈관신생 치료에 대한 예기치 않은 반응의 최근 발견으로 대표된다. 어떤 이들은 혈관신생을 효과적으로 억제하면 종양이 휴면 상태에 빠지고 심지어 종양이 용해될 수도 있다고 예측했다.
대신 항혈관신생 치료에 대한 임상 반응은 일시적인 것으로 밝혀졌다.
강력한 혈관신생 억제제가 이러한 특징적인 능력을 억제하는 데 성공하는 특정 전임상 모델에서 종양은 적응하고 혈관신생을 지속하는 의존성에서 대신 다른 활동인 침습성과 전이(transmission)로 변화한다.
초기 저산소 암세포는 주변 조직을 침범함으로써 분명히 기존의 정상적인 조직 혈관 구조에 접근할 수 있다. 이러한 적응/회피 내성의 초기 임상적 검증은 인간 교아세포종이 항혈관신생 요법으로 치료될 때 보이는 침윤 증가와 국소 전이에서 명백하다.
이 교훈이 다른 인간 암에도 적용될 수 있을지는 아직 정해지지 않았다.
다른 특징에 의존하는 유사한 적응적 변화는 유사한 특징 표적 치료의 효과를 제한할 수도 있다. 예를 들어, 아포토시스 유도 약물의 배포는 암세포가 유사분열 신호를 과도하게 활성화하도록 유도하여 그러한 치료에 의해 유발된 초기 마모를 보상할 수 있다. 이러한 고려사항은 약물 개발과 치료 프로토콜의 설계가 기능적으로 분리된 특징적 능력의 개념과 각각의 지원을 위해 관련된 여러 생화학적 경로의 통합으로부터 이익을 얻을 것임을 시사한다. 따라서, 특히, 우리는 메커니즘 유도 조합에서 다중 핵심 및 새로운 특징 능력의 선택적 공동 타겟팅과 활성화 특성(그림 6)이 인간 암에 대한 더 효과적이고 지속적인 치료로 귀결될 것으로 예상할 수 있다.
결론과 미래 비전
우리는 암의 복잡한 생물학을 이해하는 데 유용한 개념 프레임워크를 제공한 암 특징의 개념을 다시 방문하고, 다듬고, 확장하기 위해 이 곳을 찾았다. 암의 특징인 6가지 후천적 능력은 대부분의 암 형태에서 필수적인 요소로서 시간의 시험을 견뎌냈다. 이러한 조직 원칙의 추가적인 개선은 지난 10년간의 주목할 만한 개념적 진보를 지속하면서 가까운 미래에 확실히 올 것이다.
앞을 내다보면, 우리는 침략과 전이에 대한 우리의 이해에 있어 향후 10년 동안 중요한 발전을 상상한다. 마찬가지로, 악성 성장에서의 호기성 해당과정의 역할은 이 대사 재프로그래밍이 만성적으로 지속된 증식의 핵심 특징과 분리할 수 있는 이산적 능력인지 여부에 대한 해결책을 포함하여 설명될 것이다. 우리는 면역 감시가 사실상 모든 종양이 회피해야 하는 장벽인지 아니면 그들 중 특히 면역 유발 부분집합의 특이점인지에 대해 여전히 당혹스럽다. 이 문제도 어떤 식으로든 해결될 것이다.
그러나 다른 지역들은 현재 빠른 속도로 유동하고 있다. 최근 몇 년 동안 염색질 변형을 통한 전사를 제어하는 정교한 분자 메커니즘이 밝혀졌고, 특정 특징적인 능력을 획득하는 동안 염색질 구성의 특정한 변화가 일어난다는 단서가 있다.
기능적으로 유의한 후생유전학적 변화는 암세포뿐만 아니라 종양 관련 스트로마 세포의 변화에도 영향을 미치는 것으로 보인다. 이러한 후생유전학적 메커니즘에 대한 설명이 특징적 능력이 획득되는 방법에 대한 우리의 전반적인 이해를 실질적으로 변화시킬 것인지 아니면 그것들을 지배한다고 이미 알려진 규제 회로에 추가 세부 사항을 추가할 것인지 여부는 현재 불분명하다.
비슷하게, 수백 개의 뚜렷한 조절 미세 RNA의 발견은 이미 건강과 질병에서 작동하는 유전자 조절 메커니즘에 대한 우리의 이해에 큰 변화를 가져왔다. 지금까지 수십 개의 마이크로 RNA가 다양한 종양 표현형에 관련되어 있다.
그러나 이것들은 우리의 세포에 존재하고 다른 형태의 암으로 표현되는 것으로 알려진 수백 개의 마이크로 RNA의 기능이 완전한 미스터리로 남아 있기 때문에 실제 복잡성의 표면을 긁을 뿐이다. 여기서 다시, 우리는 미래의 진전이 암의 병원성 메커니즘에 대한 우리의 이해에 근본적인 변화를 일으킬지 아니면 이미 계획된 정교한 조절 회로에만 세부 사항을 추가할지에 대해 불확실하다.
마지막으로, 다른 형태와 점진적으로 악성적인 암 단계를 생성하기 위해 조합하고 협력하는 여러 개의 다른 세포 유형 사이의 이형 상호 작용 회로도는 현재 초보적이다. 또 다른 10년 후에, 우리는 종양 내의 이러한 다양한 세포들 사이의 상호 통신을 설명하는 신호 회로가 우리의 현재 지식을 능가하면서 훨씬 더 상세하고 명료하게 차트화될 것으로 예상한다.
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