이해하기 쉬운 생화학 10장. 단백질 분해와 아미노산 대사

[문형철]

beyond reason

1. 아미노산의 분해

2. 아미노산 대사에서 조효소의 역할

3. 비필수 아미노산의 생합성

4. 아미노산 대사에서 효소결손으로 인한 질환

5. 아미노산에서 질소함유 화합물의 합성 및 분해

체내로 들어온 단백질은 아래 그림과 같은 과정을 거쳐 소화 및 흡수됨

아미노산에서 분리된 알파-아미노기는 다른 아미노산의 합성에 재사용되거나 간에서 요소로 전환되어 신장으로 이동 후 소변으로 배출됨. 아미노기가 떨어져 나간 후 남는 탄소골격(keto acid)은 피루브산이나 구연산 회로의 중간물질로 대사되어 포도당 합성에 이용(glucogenic amino acid)되거나 아세틸  CoA로 전환되어 지방산 합성(ketogeni amino acid)에 이용됨. 

cf) amino acid neurotransmitter

아미노산 신경전달물질과 항경련약물기전.pdf

Epilepsia. 1984;25 Suppl 2:S140-9.

Amino acid neurotransmitters and new approaches to anticonvulsant drug action.

Meldrum B.

Abstract

Amino acids provide the most universal and important inhibitory (gamma-aminobutyric acid (GABA), glycine) and excitatory (glutamate, aspartate, cysteic acid, cysteine sulphinic acid) neurotransmitters in the brain. 

An anticonvulsant action may be produced 

(1) by enhancing inhibitory (GABAergic) processes, and 

(2) by diminishing excitatory transmission. 

Possible pharmacological mechanisms for enhancing GABA-mediated inhibition include 

(1) GABA agonist action, 

(2) GABA prodrugs, 

(3) drugs facilitating GABA release from terminals, 

(4) inhibition of GABA-transaminase, 

(5) allosteric enhancement of the efficacy of GABA at the receptor complex, 

(6) direction action on the chloride ionophore, and 

(7) inhibition of GABA reuptake. 

Examples of these approaches include the use of irreversible GABA-transaminase inhibitors, such as gamma-vinyl GABA, and the development of anticonvulsant beta-carbolines that interact with the "benzodiazepine receptor." 

Pharmacological mechanisms for diminishing excitatory transmission include 

(1) enzyme inhibitors that decrease the maximal rate of synthesis of glutamate or aspartate, 

(2) drugs that decrease the synaptic release of glutamate or aspartate, and 

(3) drugs that block the post-synaptic action of excitatory amino acids. 

Compounds that selectively antagonise excitation due to dicarboxylic amino acids have recently been developed. Those that selectively block excitation produced by N-methyl-D-aspartate (and aspartate) have proved to be potent anticonvulsants in many animal models of epilepsy. This provides a novel approach to the design of anticonvulsant drugs.

An amino acid neurotransmitter is an amino acid which is able to transmit a nerve message across a synapse. Neurotransmitters (chemicals) are packaged into vesicles that cluster beneath the axon terminal membrane on the presynaptic side of a synapse in a process called endocytosis.^[1]

Amino acid neurotransmitter release (exocytosis) is dependent upon calcium Ca²⁺ and is a presynaptic response. There are inhibitory amino acids (IAA) or excitatory amino acids (EAA). Some EAA are L-Glutamate, L-Aspartate, L-Cysteine, and L-Homocysteine.^[2] These neurotransmitter systems will activate post-synaptic cells.^[3] Some IAA include GABA, Glycine, β-Alanine, and Taurine.^[2] The IAA depress the activity of post-synaptic cells.^[3]

Activity at an axon terminal: Neuron A is transmitting a signal at the axon terminal to neuron B (receiving). 

Features: 1. Mitochondrion. 2. synaptic vesicle with neurotransmitters. 3. Autoreceptor. 4. Synapse with neurotransmitter released (serotonin). 5. Postsynaptic receptors activated by neurotransmitter (induction of a postsynaptic potential). 6. Calcium channel. 7. Exocytosis of a vesicle. 8. Recaptured neurotransmitter.

아미노산 신경전달물질의 대사와 관련된 유전병.pdf

Abstract Amino acids are involved in various metabolic pathways and some of them also act as neurotransmitters. Since biosynthesis of L-glutamate and γ-aminobutyric acid (GABA) requires 2-oxoglutarate while 3-phosphoglycerate is the precursor of L-glycine and D-serine, evolutionary selection of these amino acid neurotransmitters might have been driven by their capacity to provide important information about the glycolytic pathway and Krebs cycle. Synthesis and recycling of amino acid neurotransmitters as well as composition and function of their receptors are often compromised in inherited metabolic diseases. For instance, increased plasma L-phenylalanine concentrations impair cerebral biosynthesis of protein and bioamines in phenylketonuria, while elevated cerebral L-phenylalanine directly acts via ionotropic glutamate receptors. In succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency, the neurotransmitter GABA and neuromodulatory γhydroxybutyric acid are elevated. Chronic hyperGABAergic state results in progressive downregulation of GABAA and GABAB receptors and impaired mitophagy. In glycine encephalopathy, the neurological phenotype is precipitated by L-glycine acting both via cortical NMDA receptors and glycine receptors in spinal cord and brain stem neurons. Serine deficiency syndromes are biochemically characterized by decreased biosynthesis of L-serine, an important neurotrophic factor, and the neurotransmitters D-serine and L-glycine. Supplementation with L-serine and L-glycine has a positive effect on seizure frequency and spasticity, while neurocognitive development can only be improved if treatment starts in utero or immediately postnatally. With novel techniques, the study of synaptic dysfunction in inherited metabolic diseases has become an emerging research field. More and better therapies are needed for these difficult-to-treat diseases.

1. 아미노산 분해(deamination)

아미노산이 분해되기 위해서는 먼저 알파-탄소에 결헙되어 있는 아미노기(알파-아미노기)가 떨어져 나오는 것임. 이러한 과정은 탈아미노 반응(deamination)을 거쳐 암모니아로 떨어져 나오거나 아미노전이효소에 의해 알파-케토산으로 전이됨으로써 이루어짐. 아미노산 구조에서 알파-아미노기가 떨어져 나가면서 남은 탄소골격의 알파-탄소에는 산소가 결합하여 케톤기가 생기고 알파-케토산으로 바뀜.

1) 아미노기 제거반응

아미노산의 알파-아미노기 제거는 산화적 탈아미노반응(deamination)과 아미노기 전이반응(transamination)에 의해 이루어짐.

가. 산화적 탈아미노 반응(oxidative deamination)

아미노산의 아미노기가 아미노산 산화효소의 작용을 받아 유리되어 암모니아로 떨어져 나가는 반응임. 암모니아는 생리적 pH에서 암모늄 이온(NH4+)으로 존재하며 농도가 증가하면 독성효과를 나타냄. 수중생물은 암모늄을 직접 배출, 파충류는 요산으로 전환하여 배설, 사람은 간에서 요소로 전환하여 신장으로 배설함. 

글루탐산(glutamic acid)의 탈아미노반응

NAD+ 조효소가 작용하여 알파-케토글루타르 산과 암모니아로 분해됨. 

글루탐산 탈수소효소(Glutamate dehydrogenase)에 의해 산화적 탈아미노반응이 일어남. 이 반응은 산화반응이기 때문에 전자 또는 수소 수용체로 NAD+와 같은 조효소가 필요함. 

나. 아미노기 전이반응(Transamination)

한 아미노산의 알파-아미노기를 다른 알파-케토산에 전달하는 아미노전이효소(amino-transferase)에 의해 일어남. 가장 흔히 일어나는 아미노기 전이반응은 아미노기를 알파-케토글루타르산에 전달하여 글루탐산을 생성하는 반응임. 

체내에서는 특정한 아미노산의 아미노기를 알파-케토산에 전달하는 아미노 전이효소가 많은데 그중 대표적인 것은 아스파르트산 아미노전이효소(AST, GOT)와 알라닌 아미노전이효소(ALT, GPT)가 있음. 

# 아스파르트산 아미노전이효소(AST, GOT)

 아스파르트산의 아미노기를 TCA회로의 중간물질인 알파-케토글루타르산에 전달하여 글루탐산을 만들고 아미노기를 잃은 아스파트산은 옥살로아세트산이 됨. 

#알라닌 아미노전이효소(ALT, GPT)

알라닌의 아미노기를 알파-케토글루타르산에 전달하여 글루탐산을 생성하고 알라닌은 아미노기를 잃어서 피루브산이 됨. 

아미노 전이효소는 아미노기를 전달할때 도와주눈 조효소로 피리독신에서 유래된 피리독살인산(PLP)를필요로 함. 

2) 암모니아 운반

사람은 독성이 있는 암모니아를 간에서 요소로 전환하여 신장을 통해 배설함. 따라서 간 외조직에서 생성된 암모니아를 간으로 운반해야 하는데 이때 글루타민이나 알라닌 형태로 운반됨. 

가. 글루타민 형태로 운반

근육외 조직에서 글루타민 합성효소에 의해 암모니아와 글루탐산이 결합하여 글루타민이 되고 혈액을 통해 간으로 운반된 후 글루타민 분해효소에 의해 글루타민에서 암모니아가 떨어져 나옴. 

나. 알라닌 형태로 운반 : 포도당 알라닌 회로

근육에서 주로 일어나는 경로로 아미노기 전이반응(transamination)에 의해 피루브산이 아미노기를 전달받아 알라닌이 된뒤 혈액을 통해 간으로 운반됨. 간에서 알라닌은 아미노 전이효소에 의해 아미노기를 알파-케토글루타르산에 전달하여 글루탐산을 생성하고 자신은 브루브산이 된 다음 당신생경로를 통해 포도당으로 합성되어 근육으로 돌아옴. 글루탐산의 아미노기는 산화적 탈아미노반응에 의해 떨어져 나와 암모니아가 됨.

강범 생화학 강의 - N의 관점에서 보아야 이해가 된다!!

- 글루타민(Glutamine)은 N 2개, 글루탐산(Glutamic acid)는 N 1개, 알파-케토글루타르산은 N 없음. 

- 알라닌 --- ALT(alanine aminotransferase)에 의해서 N 1개를 붙여 Glutamic acid가 됨. 1개의 N이 떨어져 나간 것이 피루브산 --> 글루코스가 되고.. 혈액을 통해 근육으로 전달

근육에서 글루코스는 해당과정을 거쳐 피루브산이 되고 ALT에 의해서 알라닌이 됨. 근육에 넘쳐나는 알라닌은 혈액을 통해 간으로 전달되어 위 과정을 반복함. 

3) 요소회로

아미노산 대사와 체단백질 분해에서 암모니아는 글루타민과 포도당 알라닌 회로를 이용해 간으로 운반되어 요소로 전환된 후 혈액을 통해 신장으로 이동되어 배설됨. 

가. 카바모일 인산의 합성

요소회로 초기반응은 간세포의 미토콘드리아 기질에서 카바모일 인산합성효소에 의해 암모니아와 이산화탄소가 반응하여 카바모일 인산이 생성되면서 일어남. 

요소의 아미노기 2개 중 1개를 이용하여 요소회로의 속도조절 단계임. 

나. 카바모일 인산 + 오르니틴 + Pi --> 시트룰린

오르니틴 카바모일 전이효소에 의해 일어나며 오르니틴은 세포질에서 합성되어 미토콘드리아로 이동된 뒤 카바모일과 결합하여 시트룰린이 됨. 이렇게 합성된 시트룰린은 바로 세포질로 운반됨. 

다. 시트룰린+아스파르트산+ATP -> 아르기니노 숙신산+ AMP +PPi

아르기니노 숙신산 합성효소에 의해 일어나며 2개의 ATP에 해당하는 에너지가 소모됨(ATP-> ADP-> AMP). 이 반응에 참여하는 아스파르트산이 요소를 만드는데 필요한 두번째 아미노기를 공급함. 

라. 아르기노숙신산 -> 아르기닌+ 푸마르산

아르기노 숙신산 분해요호에 의해 아르기노숙신산은 아르기닌과 푸마르산으로 분해됨. 푸마르산은 순차적으로 말산 -> 올살로아세트산 -> 아스파르트산으로 전환됨. 아르기노 숙신산이 분해되면서 생성되는 푸마르산은 구연산 회로에 따라 전환되기 때문에 요소회로와 TCA회로는 서로 연결되어 있고 이 회로는 크렙스 이회로(Krebs bicycle)라고 함. 

3) 요소의 생성

요소회로의 마지막 반응에서 아르기닌 분해효소에 의해 아르기닌은 요소와 오르니틴으로 분해되고 오르니틴은 미토콘드리아로 이동하여 다시 반응에 참여함. 

요소회로 정리

# 요소분자는 2개의 아미노기를 가지는데 하나는 유리 암모니아에서 유래되고 다른 하나는 아스파르트산에 의해 제공됨

# 유리 암모니아로부터 시작하여 요소 1분자를 만드는데 4개의 ATP에 해당하는 에너지가 필요함. 2개는 카바모닐 인산을 합성할때 다른 2개는 아르기니노 숙신산을 합성할때 사용됨.

# 요소회로의 중간산물인 푸마르산이 TCA회로를 거치기 때문에 요소회로와 TCA회로는 서로 연결되어 있음. 

# 이 경로의 효소들은 세포질과 미토콘드리아에 분리되어 존재하기 때문에 초기 두반응은 간세포의 미토콘드리아에 일어나고 나머지 부분은 세포질에서 일어남. 

4) 아미노산 탄소골격의 대사

가. 포도당 생성 아미노산 및 케톤 생성 아미노산

아미노기가 제거되고 남는 탄소골격은 아미노산의 종류에 따라 포도당 신생합성 또는 지방산 합성의 중간물질로 변환되거나 TCA회로를 통해 이산화탄소와 물로 산화됨. 

그림과 같이 20개의 아미노산이 아미노기가 제거된 후 남은 탄소골격은 다음과 같은 물질로 전환되어 이용됨. 

# 피루브산 <--- 알라닌, 시스테인, 글리신, 세린, 트레오닌, 티로신

# 아세틸 CoA <--- 이소류신

# 아세토아세틸 CoA <--- 류신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 리신

# 4종류의 TCA 회로 중간물질(알파-케토글루타르산, 숙시닐 CoA, 푸마르산, 옥살로아세트산)

  알파-케토글루타르산 <---프롤린, 히스티딘, 아르기닌

  숙시닐 CoA <--- 이소류신, 메티오닌, 발린, 트레오닌

  푸마르산 <--- 페닐알라닌, 티로신

탄소골격의 분해과정에서 생기는 물질에 따라 포도당 생성형, 케톤 생성형, 포도당과 케톤생성형 아미노산으로 분류할 수 있음. 탄수화물의 섭취가 부족하거나 기아상태일때는 지방과 단백질이 분해되는데 단백질 분해산물인 아미노산 중 케톤형성 아미노산은 케톤체를 생성하여 뇌에서 에너지원으로 이용되고 포도당 생성 아미노산들은 포도당을 생성하여 뇌활동에 필요한 혈당을 공급함.

포도당 생성 및 케톤생성 아미노산의 분류

구분	필수 아미노산	비필수 아미노산
포도당 생성 아미노산	히스티딘, 메티오닌, 트레오닌, 발린	알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린
케톤 생성 아미노산	류신, 리신
포도당, 케톤 생성 아미노산	이소류신, 페닐알라닌, 트립토판	티로신

가. 포도당 생성 아미노산

포도당 신생과정의 중간물질이 되거나 그런 물질을 만드는데 필요한 피루브산, 옥살로아세트산, 알파-케토글루타르산, 숙시닐 CoA, 푸마르산으로 전환하는 아미노산들임. 피루브산으로 전환되는 알라닌, 알파-케토글루타르산으로 전환디는 글루탐산, 옥살로아세트산으로 전환되는 아스파르트산 등이 여기에 속함. 

나. 케톤 생성 아미노산

아세틸  CoA나 아세토아세틸 CoA 로 분해되어 간에서 아세톤, 아세토아세트산, 베타-히드록시뷰티르산 등의 케톤체로 전환될 수 있는 아미노산들임. 리신과 류신이 여기에 속함. 

다. 포도당과 케톤 모두 생성할 수 있는 아미노산

페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 이소류신 등이 있음. 

5) 아미노산 탄소골격의 분해

가. 옥살로아세트산 생성 아미노산

분해되었을때 옥살로아세트산을 생성하는 아미노산에는 아스파라긴과 아스파르트산이 있음. 

나. 알파-케토글루타르산 생성 아미노산

아르기닌, 프롤린, 히스티딘, 글루타민이 여러단계의 반응을 거쳐 글루탐산으로 전환되고 글루탐산은 아미노기 전이반응 또는 글루탐산 탈수소효소에 의한 산화적 탈아미노반응을 통해 알파-케토글루타르산이 됨. 

다. 피루브산 생성 아미노산

트레오닌, 글리신, 세린, 시스테인, 트립토판, 알라닌의 탄소골격은 피루브산으로 전환되는데 트레오닌과 글리신은 세린으로 전환된 다음 피루브산이 됨. 트립토판은 알라닌으로 전환된 뒤 아미노기 전이반응을 통해 피루브산이 되고 시스테인은 분자구조에서 황 원자가 반응과정에서 제거된 뒤 피루브산이 됨. 

라. 푸마르산 생성 아미노산

페닐알라닌은 페닐알라닌 수산화효소에 의해 히드록실기(OH)에 의해 티로산이 되고 티로신이 푸마르산과 아세토아세트산으로 분해됨. 푸마르산은 TCA회로를 거쳐 당을 생성하고 아세토아세트산은 케톤체가 되므로 메닐알라닌과 티로신은 포도당 생성 아미노산이기도 하면서 케톤생성 아미노산이 됨. 

마. 숙시닐 CoA 생성 아미노산

숙시닐 CoA를 생성하는 아미노산에는 메티오닌, 이로류신, 트레오닌, 발린이 있음. 메티오닌은 S-아데노실메티오닌(SAM) -> 호모시스테인 -> 프로피오닐 CoA를 거쳐 숙시닐 CoA가 됨. 발린과 이소류신은 곁가지 아미노산으로 프로피오닐 CoA를 거쳐 숙시닐 CoA가 됨. 

사. 아세틸 CoA 또는 아세토아세틸 CoA 생성 아미노산

류신, 이소류신, 트립토판, 리신, 티로신, 페닐알라닌은 분해되어 아세틸 CoA와 아세토아세틸 CoA가 됨. 류신은 아세틸 CoA와 아세토아세트산을 생성하기 때문에 리신과 더불어 케톤만을 생성하는 케톤생성 아미노산임. 

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Abstract

Leucine supplementation has grown in popularity due to the discovery of its anabolic effects on cell signaling and protein synthesis in muscle. The current recommendation is a minimum intake of 55 mg ⋅ kg^–1 . d⁻¹. Leucine acutely stimulates skeletal muscle anabolism and can overcome the anabolic resistance of aging. The value of chronic leucine ingestion for muscle growth is still unclear. Most of the research into leucine consumption has focused on efficacy. To our knowledge, very few studies have sought to determine the maximum safe level of intake. Limited evidence suggests that intakes of ≤1250 mg ⋅ kg^–1 . d⁻¹ do not appear to have any health consequences other than short-term elevated plasma ammonia concentrations. Similarly, no adverse events have been reported for the leucine metabolite β-hydroxy-β-methylbutyrate (HMB), although no studies have tested HMB toxicity in humans. Therefore, future research is needed to eval‎uate leucine and HMB toxicity in the elderly and in specific health conditions.

Keywords: 

J Nutr. 2016 Dec; 146(12): 2625S–2629S.

Published online 2016 Nov 9. doi: 10.3945/jn.116.230771

PMCID: PMC5118760

PMID: 27934654

Efficacy and Safety of Leucine Supplementation in the Elderly^1,2,3

Michael S Borack^4,5 and Elena Volpi^6,7,*

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Abstract

Leucine supplementation has grown in popularity due to the discovery of its anabolic effects on cell signaling and protein synthesis in muscle. The current recommendation is a minimum intake of 55 mg ⋅ kg–1 . d−1. Leucine acutely stimulates skeletal muscle anabolism and can overcome the anabolic resistance of aging. The value of chronic leucine ingestion for muscle growth is still unclear. Most of the research into leucine consumption has focused on efficacy. 

To our knowledge, very few studies have sought to determine the maximum safe level of intake. Limited evidence suggests that intakes of ≤1250 mg ⋅ kg–1 . d−1 do not appear to have any health consequences other than short-term elevated plasma ammonia concentrations. Similarly, no adverse events have been reported for the leucine metabolite β-hydroxy-β-methylbutyrate (HMB), although no studies have tested HMB toxicity in humans. Therefore, future research is needed to eval‎uate leucine and HMB toxicity in the elderly and in specific health conditions.

Keywords: amino acids, hydroxyl-beta-methylbutyrate (HMB), muscle, protein, sarcopenia

β-Hydroxy-β-Methylbutyrate Supplementation and Safety

β-Hydroxy-β-methylbutyrate (HMB) is a leucine metabolite that has emerged as a popular nutritional aid in the strength-training and muscle-performance communities. After leucine ingestion, the transamination of leucine results in α-ketoisocaproate (KIC). KIC is then metabolized into HMB in the cytosol within the muscle cell by KIC dioxygenase (38, 39). Approximately 5% of all leucine is converted into HMB. As such, a typical high-protein meal containing 3 g leucine would yield ∼0.15 g HMB (40).

As with leucine supplementation, several studies have tested the efficacy of HMB supplementation on changes in muscle size, strength, and damage. Until recently, all studies tested calcium HMB (CaHMB) (41). van Someren et al. (42) observed reduced muscle damage and fatigue after 1-repetition-maximum biceps curl exercises with 3 g HMB supplementation in young, untrained adults; and Nissen et al. (43) found increased lean mass in subjects taking HMB compared with controls. Panton et al. (44) showed an increase in upper body strength with reduced fat mass in young men and women who ingested an HMB supplement compared with placebo controls. Last, Wilkinson et al. (45) observed increases in MPS in untrained young men after the ingestion of either 3.42 g leucine or 2.42 g HMB, with a concomitant decrease in MPB for the HMB group. Conversely, a meta-analysis by Rowlands and Thomson (46) found no benefit of HMB supplementation in young men, regardless of training status.

HMB supplementation has also been tested in older adults. The results for these trials have been encouraging (47). One study reported improved strength coupled with fat loss (48), whereas another found improvements in lean body mass, grip strength, and leg extensor strength compared with placebo controls (49).

Although HMB supplementation may increase lean mass and reduce fat mass in younger adults, the safety of HMB as a performance aid has only recently been investigated. One study tested the safety of HMB for long-term use in rats. Fuller et al. (50) conducted a 91-d study with the use of Sprague-Dawley rats that tested the safety of β-hydroxy-β-methylbutyric free acid (HMBFA). This new form of HMB results in higher HMB serum concentrations than CaHMB. In this study, rats were administered an HMBFA intervention of 0%, 0.8%, 1.6%, or 4% of the diet by body weight. The highest dose is the equivalent of ∼400 mg ⋅ kg–1 ⋅ d−1 for humans. No adverse advents were observed for any treatment group. Similarly, blood and urine analyses were within the normal range in all groups, with no group differences. The authors concluded that HMBFA was safe for consumption in a rat model.

In humans, a daily 6-g HMB dose for 1 mo did not result in any adverse changes in blood metabolites or kidney or liver function according to Gallagher et al. (51). Similarly, a review by Nissen et al. (52) that included 9 chronic studies concluded that a daily 3-g HMB dose was safe for both young and old adults.

Baier et al. (53) used a cocktail containing CaHMB, arginine, and lysine in older adults for 1 y. In this study, they found no differences between the placebo and supplement groups for any blood or urine markers. None of the few studies that tested HMB in humans have reported negative health consequences of HMB supplementation.

아. 곁가지 아미노산의 분해

다른 아미노산들은 주로 간에서 분해되지만 곁가지가 있는 아미노산(Branched chain amino acid)인 이소류신, 류신, 발린은 주로 말초조직(근육)에서 분해됨. 이들 세개의 아미노산은 같가지 아미노산 아미노전이효소라는 특이한 효소에 의해 아미노기 전이반응이 일어나고 이후 산화적 탈탄산-탈수소반응이 일어나면서 분해됨. 

각 아미노산의 최종산물은 다음과 같음

류신 --> 아세틸 CoA + 아세토아세트산

발린과 이소류신 --> 숙시닐 CoA

2. 아미노산 대사에서 조효소의 역할

아미노산 대사경로에서 어떤 합성단계에서는 1-탄소그룹(single carbon group)첨가가 필요할 때가 있음. 주로 첨가되는 1탄소그룹은 CO2, 메틸기-CH3, 메틸렌기 -CH2-, 메테닐기 -CH= 등이 있는데 이들은 비오틴, 엽산, THF, S-아데노실메티오닌과 같은 운반체를 통해 전달됨. 엽산이 부족하면 DNA를 구성하는 퓨린염기와 DNA합성에 필요한 티미딘 일인산(TMP)합성이 제대로 안됨. 적혈구의 경우 전구체 세포가 분열하지 못해 미성숙한 거대적아구 세포가 된뒤 파괴되기 때문에 거대적아구성 빈혈이 발생함. 

3. 비필수아미노산의 생합성

비필수아미노산들은 필수아미노산에서 합성되거나 아미노산 중간대사산물 또는 TCA회로, 5탄당 인산경로의 중간대사산물로부터 합성됨. 필수아미노산에서 비필수 아미노산이 합성되는 대표적인 예는 페닐알라닌에서 티로신, 메티오닌에서 시스테인이 합성되는 것임. 

1) 알파-케토글루타르산에서 합성되는 아미노산

알파-케토글루타르산으로부터 합성되는 아미노산에는 글루탐산, 글루타민, 프롤린, 아르기닌 등이 있음.

가. 글루탐산

글루탐산은 알파-케토산인 알파-케토글루타르산으로부터 아미노기 전이반응을 통해 합성되거나 글루탐산 탈수소효소가 촉매하는 산화적 탈아미노 반응에 의해 알파-케토글루타르산으로부터 합성되기도 함.

나. 글루타민

글루탐산의 감마-카르복실기와 암모니아가 아미드 결합을 형성하면서 만들어짐. 이 반응은 글루타민 합성효소에 의해 이루어지는데 뇌와 간에서 독성이 있는 유리 암모니아를 독성이 없는 형태로 운반하는 중요한 기전임.

다. 프롤린

글루탐산이 고리화반응과 환원반응을 통해 전환된 것임

라. 아르기닌

글루탐산이 오르니틴으로 전환되고 오르니틴이 요소회로를 거쳐 아르기닌이 합성됨.

2) 글리세린산 3인산에서 합성되는 아미노산

세린, 글리신, 시스테인이 글리세린산 3인산에서 만들어짐. 먼저 해당과정의 중간산물인 글리세린산 3인산에서 세린이 합성되고 글리신은 세린에서 히드록시메틸기가 떨어져 나가면서 생성됨. 이 과정에서 1탄소를 주고받을때 THF가 관여함. 시스테인은 세린에 호모시스테인이 결합한 후 몇단계의 과정을 거쳐 합성됨. 

3) 피루브산에서 합성

알라닌은 글루탐산과 같은 아미노산으로부터 아미노기를 전달받는 아미노기 전이반응에 의해 합성됨

4) 옥살로아세트산에서 합성

아스파르트산과 아스라라긴이 옥살로아세트산으로부터 합성됨

가. 아스파르트산

옥살로아세트산이 글루탐산과 같은 아미노산으로부터 아미노기를 전달받는 아미노기 전이반응에 의해 합성됨.

나. 아스라파긴

아스파라긴은 아스파르트산의 베타-카르복실기에 유리 암모니이가 결합하여 아미드반응을 통해 합성됨. 

5) 히스티딘과 티로신의 합성

히스티딘은 리보스-5인산으로부터 합성되고 티로신은 페닐알라닌으로부터 페닐알라닌 수산화효소에 의해 합성됨. 

4. 아미노산대사에서 효소결손으로 인한 질환

1) 페닐케톤뇨증(phenylketonuria)

페닐알라닌을 티로신으로 전환하는 페닐알라닌 수산화효소의 결핍으로 발생. 

2) 알캅톤뇨증(alcaptouria)

페닐알라닌 -> 티로신 -> 호모겐트산 ...--> 말레일아세토아세트산으로 이어지는 대사과정 중 호모겐트산 산화효소의 결핍으로 발생함. 

3) 단풍나무시럽뇨증(maple syrup urine disease)

분지 아미노산인 발린, 이소류신, 류신의 분해에 관련된 효소의 결핍으로 생기는 질환임. 구토, 경련, 지적장애가 나타남. 

4) 백색증(albinism)

티로신이 디히드록시페닐알라닌으로 전환되는 과정에 관여하는 멜라닌 합성효소의 결핍으로 발생. 멜라닌 색소부족으로 시력이 떨어지며 머리카락과 눈의 색소부족이 나타남. 

임상적으로 중요한 아미노산들

# 메티오닌 - 메틸기 제공, 시스테인 전구체

# 아르기닌 - 요소회로 구성물질, 일산화탄소 전구체

Arginine plays an important role in cell division, wound healing, removing ammonia from the body, immune function,^[25] and the release of hormones.^[4][26][27] It is a precursor for the synthesis of nitric oxide (NO),^[28] making it important in the regulation of blood pressure.^[29][30][31]

Arginine Hydrochloride is the hydrochloride salt form of arginine, an essential amino acid in juvenile humans. Arginine is a complex amino acid, often found at active sites in proteins and enzymes due to its amine-containing side chain. Arginine may prevent or treat heart and circulatory diseases, combat fatigue, and stimulate the immune system. It also boosts production of nitric oxide, relaxing blood vessels, and treating angina and other cardiovascular problems. Arginine is also an important intermediate in the urea cycle and in detoxification of nitrogenous wastes. (NCI04)

# 글루타민 - 근육이외의 조직에서 간으로 암모니아 운반, 퓨린 및 피리미딘 염기전구체

JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2013 Sep;37(5):607-16. doi: 10.1177/0148607112460682. Epub 2012 Sep 18.

Side effects of long-term glutamine supplementation.

Holecek M1.

Author information

Abstract

Some people consume chronically glutamine (GLN) in high quantities (~40 g/d), although a number of biochemical pathways and cellular functions may be negatively affected. The following side effects of GLN supplementation are discussed: (1) Alterations in amino acid transport-as GLN shares the transporters with other amino acids, enhanced GLN intake may impair amino acid distribution among tissues and their absorption in the gut and kidneys. (2) Alterations in GLN metabolism-GLN supplementation may impair synthesis of endogenous GLN and enhance glutamate and ammonia production. (3) Alterations in ammonia transport-GLN supplementation may impair ammonia detoxification and negatively affect the role of GLN as the carrier of ammonia among tissues. (4) Abnormalities in aminoacidemia-increased plasma levels of GLN, glutamate, citrulline, ornithine, arginine, and histidine and decreased levels of valine, leucine, isoleucine, glycine, threonine, serine, and proline are reported. (5) Alterations in immune system-as GLN has immunomodulating properties, the effect of chronic GLN consumption on the immune system needs to be assessed. (6) Effect on tumor growth-it should be elucidated whether chronic intake of GLN increases the risk of cancer. (7) Effect of the withdrawal of GLN supplementation-due to the adaptive response of the organism to enhanced GLN consumption, the withdrawal of GLN may enhance the risk of health problems resulting from GLN deficiency. It is concluded that enhanced intake of GLN has substantial side effects, and long-term studies should be performed to justify chronic consumption of a GLN-enriched diet.

# 페닐알라닌 - 티로신 전구체 - L-도파, 노르에피네프린, 페닐케톤뇨증과 관련 있음.

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• detailsAbstract

Objective:

High-protein diets (HPDs) are associated with greater satiety and weight loss than diets rich in other macronutrients. The exact mechanisms by which HPDs exert their effects are unclear. However, evidence suggests that the sensing of amino acids produced as a result of protein digestion may have a role in appetite regulation and satiety. We investigated the effects of L-phenylalanine (L-Phe) on food intake and glucose homeostasis in rodents.

Methods:

We investigated the effects of the aromatic amino-acid and calcium-sensing receptor (CaSR) agonist L-phenylalanine (L-Phe) on food intake and the release of the gastrointestinal (GI) hormones peptide YY (PYY), glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and ghrelin in rodents, and the role of the CaSR in mediating these effects in vitro and in vivo. We also examined the effect of oral L-Phe administration on glucose tolerance in rats.

Results:

Oral administration of L-Phe acutely reduced food intake in rats and mice, and chronically reduced food intake and body weight in diet-induced obese mice. Ileal L-Phe also reduced food intake in rats. L-Phe stimulated GLP-1 and PYY release, and reduced plasma ghrelin, and also stimulated insulin release and improved glucose tolerance in rats. Pharmacological blockade of the CaSR attenuated the anorectic effect of intra-ileal L-Phe in rats, and L-Phe-induced GLP-1 release from STC-1 and primary L cells was attenuated by CaSR blockade.

Conclusions:

L-Phe reduced food intake, stimulated GLP-1 and PYY release, and reduced plasma ghrelin in rodents. Our data provide evidence that the anorectic effects of L-Phe are mediated via the CaSR, and suggest that L-Phe and the CaSR system in the GI tract may have therapeutic utility in the treatment of obesity and diabetes. Further work is required to determine the physiological role of the CaSR in protein sensing in the gut, and the role of this system in humans.

# 히스티딘 - 히스타민 전구체

# 트립토판 - 세로토닌 전구체

Review article

Tryptophan supplementation modulates social behavior: A review

Author links open overlay panelLauraSteenbergenBryant J.JongkeesRobertaSellaroLorenza S.Colzato

https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2016.02.022

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Highlights

•

Tryptophan supplementation enhances serotonergic functioning.

•

Prosocial behaviour relies on serotonergic functioning.

•

Tryptophan promotes prosocial behaviour.

•

Tryptophan improves control over antisocial behaviour.

Abstract

Tryptophan (TRP), the precursor of serotonin (5-HT), is one of the most investigated amino-acids. TRP supplementation can increase 5-HT levels in the brain and for this reason numerous studies have investigated whether administration of TRP can positively influence social behavior that relies on serotonergic function. Here we review the available studies on TRP, to clarify if and under what circumstances TRP supplementation might modulate social behavior. TRP supplementation seems to improve control over social behavior in patients and individuals suffering from disorders or behaviors associated with dysfunctions in serotonergic functioning. In contrast, in healthy humans TRP supplementation seems to promote social behavior. Although more research is needed to disentangle and understand the relations between individual differences, TRP effectivity, 5-HT functioning, social interactions, and context, we conclude TRP can be a promising tool for modulating social behavior.

# 알라닌 - 근육에서 간으로 암모니아 운반, 중요한 포도당 생성 아미노산

Amino Acids. 2012 Jul; 43(1): 25–37.

Published online 2012 Jan 24. doi: 10.1007/s00726-011-1200-z

PMCID: PMC3374095

PMID: 22270875

Effects of β-alanine supplementation on exercise performance: a meta-analysis

R. M. Hobson,1 B. Saunders,1 G. Ball,1 R. C. Harris,2 and C. Sale1

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Abstract

Due to the well-defined role of β-alanine as a substrate of carnosine (a major contributor to H+ buffering during high-intensity exercise), β-alanine is fast becoming a popular ergogenic aid to sports performance. There have been several recent qualitative review articles published on the topic, and here we present a preliminary quantitative review of the literature through a meta-analysis. A comprehensive search of the literature was employed to identify all studies suitable for inclusion in the analysis; strict exclusion criteria were also applied. Fifteen published manuscripts were included in the analysis, which reported the results of 57 measures within 23 exercise tests, using 18 supplementation regimes and a total of 360 participants [174, β-alanine supplementation group (BA) and 186, placebo supplementation group (Pla)]. BA improved (P = 0.002) the outcome of exercise measures to a greater extent than Pla [median effect size (IQR): BA 0.374 (0.140–0.747), Pla 0.108 (−0.019 to 0.487)]. Some of that effect might be explained by the improvement (P = 0.013) in exercise capacity with BA compared to Pla; no improvement was seen for exercise performance (P = 0.204). In line with the purported mechanisms for an ergogenic effect of β-alanine supplementation, exercise lasting 60–240 s was improved (P = 0.001) in BA compared to Pla, as was exercise of >240 s (P = 0.046). In contrast, there was no benefit of β-alanine on exercise lasting <60 s (P = 0.312). The median effect of β-alanine supplementation is a 2.85% (−0.37 to 10.49%) improvement in the outcome of an exercise measure, when a median total of 179 g of β-alanine is supplemented.

Keywords: 

Abstract

Due to the well-defined role of β-alanine as a substrate of carnosine (a major contributor to H+ buffering during high-intensity exercise), β-alanine is fast becoming a popular ergogenic aid to sports performance. There have been several recent qualitative review articles published on the topic, and here we present a preliminary quantitative review of the literature through a meta-analysis. A comprehensive search of the literature was employed to identify all studies suitable for inclusion in the analysis; strict exclusion criteria were also applied. Fifteen published manuscripts were included in the analysis, which reported the results of 57 measures within 23 exercise tests, using 18 supplementation regimes and a total of 360 participants [174, β-alanine supplementation group (BA) and 186, placebo supplementation group (Pla)]. BA improved (P = 0.002) the outcome of exercise measures to a greater extent than Pla [median effect size (IQR): BA 0.374 (0.140–0.747), Pla 0.108 (−0.019 to 0.487)]. Some of that effect might be explained by the improvement (P = 0.013) in exercise capacity with BA compared to Pla; no improvement was seen for exercise performance (P = 0.204). In line with the purported mechanisms for an ergogenic effect of β-alanine supplementation, exercise lasting 60–240 s was improved (P = 0.001) in BA compared to Pla, as was exercise of >240 s (P = 0.046). In contrast, there was no benefit of β-alanine on exercise lasting <60 s (P = 0.312). The median effect of β-alanine supplementation is a 2.85% (−0.37 to 10.49%) improvement in the outcome of an exercise measure, when a median total of 179 g of β-alanine is supplemented.

Keywords: β-Alanine supplementation, Meta-analysis, Exercise test and duration

요소대사..........

5. 아미노산에서 질소함유 화합물의 합성 및 분해

아미노산은 단백질을 만들어 생체내에서 중요한 역할을 하는 것 외에 많은 질소함유 화합물의 전구체 역할을 함. 이러한 질소함유 화합물에는 포피린, 핵산염기, 신경전달물질, 호르몬 등이 있음. 

1) 퓨린 염기와 피리미딘 염기의 합성

핵산의 구성성분인 퓨린염기(purine base)와 피리미딘 염기(pyrimidine base)는 아미노산을 이용하여 만들어짐. 퓨린염기(아데닌, 구아닌)의 골격부분은 아스파르트산, 글루타민, 글리신으로부터 만들어지고 피리미딘 염기(우라실, 시토신, 티민)의 고리부분 합성에는 아스파르트산과 글루타민이 필요함. 

There are many naturally occurring purines. They include the nucleobases adenine (2) and guanine (3). In DNA, these bases form hydrogen bonds with their complementary pyrimidines, thymine and cytosine, respectively. This is called complementary base pairing. In RNA, the complement of adenine is uracil instead of thymine.

Other notable purines are hypoxanthine (4), xanthine (5), theobromine (6), caffeine (7), uric acid (8) and isoguanine (9).

Three nucleobases found in nucleic acids, cytosine (C), thymine (T), and uracil (U), are pyrimidine derivatives:

Cytosine (C)	Thymine (T)	Uracil (U)

In DNA and RNA, these bases form hydrogen bonds with their complementary purines. Thus, in DNA, the purines adenine (A) and guanine (G) pair up with the pyrimidines thymine (T) and cytosine (C), respectively.

In RNA, the complement of adenine (A) is uracil (U) instead of thymine (T), so the pairs that form are adenine:uracil and guanine:cytosine.

Very rarely, thymine can appear in RNA, or uracil in DNA, but when the other three major pyrimidine bases are represented, some minor pyrimidine bases can also occur in nucleic acids. These minor pyrimidines are usually methylated versions of major ones and are postulated to have regulatory functions.^[20]

These hydrogen bonding modes are for classical Watson–Crick base pairing. Other hydrogen bonding modes ("wobble pairings") are available in both DNA and RNA, although the additional 2′-hydroxyl group of RNA expands the configurations, through which RNA can form hydrogen bonds.^{[citation needed]}

2) 크레아틴 인산(creatine phosphate)

근육이나 뇌에 존재하는 고에너지 저장물질임. 

가. 크레아틴 인산합성

크레아틴 합성은 아르기닌과 글리신이 결합하면서 시작됨. 두 물질이 결합하여 구아니디노아세트산이 되고 여기에 SAM에 의해 메틸화되어 크레아틴이 됨. 크레아틴은 혈액을 통해 뇌와 근육으로 이동하여 크레아틴 키타아제에 의해 ATP가 소모되면서 고에너지 화합물인 크레아틴 인산이 됨. 

나. 크레아틴 분해

크레아틴 인산의 분해로 생성된 크레아틴은 자발적으로 천천히 일정한 속도로 고리화되어 크레아티닌이 되고 소변으로 배출됨. 신장에 질환이 있으면 크레아티닌 배출이 줄어들기 때문에 신경질환의 유무를 밝히는데 중요한 지표가 됨. 

3) 생리활성 아민의 합성

아미노산 또는 아미노산 유도체에서 탈탄산작용(Decarboxylation)에 의해 카르복실기가  CO2로 떨어져 나가면 아민이 됨.이러한 아민에는 카테콜아민(도파민, 노르에피네프린, 에피네프린), 히스타민, 세로토닌, 감마-아미노부티르산, GABA 등이 있음. 

Decarboxylation is a chemical reaction that removes a carboxyl group and releases carbon dioxide (CO₂). Usually, decarboxylation refers to a reaction of carboxylic acids, removing a carbon atom from a carbon chain. The reverse process, which is the first chemical step in photosynthesis, is called carboxylation, the addition of CO₂ to a compound. Enzymes that catalyze decarboxylations are called decarboxylases or, the more formal term, carboxy-lyases 

Decarboxylation of amino acids[edit]

Common biosynthetic oxidative decarboxylations of amino acids to amines are:

• tryptophan to tryptamine
• phenylalanine to phenylethylamine
• tyrosine to tyramine
• histidine to histamine
• serine to ethanolamine
• glutamic acid to GABA
• lysine to cadaverine
• arginine to agmatine
• ornithine to putrescine
• 5-HTP to serotonin
• L-DOPA to dopamine

가. 카테콜아민

도파민, 노르에피네프린, 에피네프린을 통합하여 카테콜아민이라고 부름. 도파민과 노르에피네프린은 뇌에서 합성하는 신경전달물질이지만 이 중 노르에피네프린은 에프네프린과 같이 부신수질에서 합성되기도 함. 노르에피네프린과 에피네프린은 모두 부신수질에서 분비되며 글리코겐과 중성지방의 분해를 촉진하고 심박출량과 혈압을 상승시킴. 도파민, 노르에피네프린, 에피네프린은 모두 아미노산인 티로신으로부터 합성됨. 

Amino acid converted specialized product

ex) 페닐알라닌 -> 티로신 -> DOPA -> 도파민 > 노르에피네프린 -> 에피네프린

나. 세로토닌

세로토닌은 뇌의 시상하부에서 분비되는 신경전달물질로 트립토판으로부터 합성되며 기분, 체온조절, 수면 등에 영향을 줌. 

 L-tryptophan --oxidation -->5-hydroxy-L-tryptophan -- decarboxylation --> serotonin

다. 감마-아미노부티르산(GABA)

감마-아미노부티르산은 글루탐산의 탈탄산 작용에 의해 생성되며 중추신경계에서 억제성 신경전달물질로 작용함.

라. 히스타민

히스타민은 히스티딘에서 탈카르복실화효소에 의해 카르복실기가 제거되어 생성됨. 알레르기, 염증반응, 위산분비에 영향을 줌. 

마. 멜라닌

멜라닌은 티로신으로부터 합성되는 색소로 일정량의 자외선을 흡수하여 자외선이 인체로 침투하는 것을 차단함. 

바. 일산화질소

일산화질소(Nitric oxide, NO)는 아르기닌으로부터 합성되며 혈관확장, 혈소판 응집저해 등의 역할을 함. 

사. 타우린

타우린은 주로 시스테인에서 합성되며 주로 간에서 만들어짐. 담즙산염의 구성성분이며 세포내 삼투압 유지, 간의 보호 등에 관여함

1) 메티오닌 --> SAM --> SAH --> Homocysteine -----(choline -->betaine) --> methione

2) Homocysteine --> cysteine --> glutathione

                                  --> taurine

아. 글루타치온

글루타치온은 시스테인, 글루탐산, 글리신을 이용하여 만들어지며 -SH기의 활성이 뛰어나 항산화 물질임. 

4) 헴대사

가. 헴의 생합성

헴은 4개의 피롤고리가 메테닐 다리(methenyl bridge)로 연결된 포피린 구조에 철이 결합한 것임. 헴은 헤모글로빈, 미오글로빈, 사이토크롬, 카탈라아제 보결분자단임. 헴 합성이 주로 이루어지는 곳은 많은 헴단백질(특히 사이토크롬 p450)이 합성되는 간과 골수의 적혈구 생성세포임. 헴 합성의 첫번째와 마지막 세단계는 미토콘드리아에서 일어나고 나머지는 세포질에서 일어남. 

...

나. 헴의 분해

120일동안 체내를 순환한 적혈구는 간과 비장의 망상내피계에 의해 분해됨. 헴분해의 첫단계는 망상내피세포계의 햄산화효소에 의해 일어나며 제 1철(Fe2+)은 산화되어 제 2철(Fe3+)이 되어  헴에서 떨어져 나가고 포피린 고리는 열리면서 빌리버딘이 됨. 빌리버딘은 빌리루빈으로 전환된 뒤 혈액으로 빠져나와 알부민과 결합하여 간으로 들어감. 간에서 글루쿠론산과 결합하여 빌리루빈 디글루크로니드가 되고 답즙으로 배출됨.