Re: 장내 세균, 대사, 인체의 면역관계 2017 네이처!!

[문형철]

Nat Rev Immunol

. Author manuscript; available in PMC: 2017 Aug 3.

Published in final edited form as: Nat Rev Immunol. 2016 May 27;16(6):341–352. doi: 10.1038/nri.2016.42

Gut microbiota, metabolites and host immunity

Michelle G Rooks 1, Wendy S Garrett 1,2,3,4

• Author information
• Copyright and License information

PMCID: PMC5541232  NIHMSID: NIHMS882996  PMID: 27231050

The publisher's version of this article is available at Nat Rev Immunol

Abstract

The microbiota — the collection of microorganisms that live within and on all mammals — provides crucial signals for the development and function of the immune system. Increased availability of technologies that profile microbial communities is facilitating the entry of many immunologists into the evolving field of host-microbiota studies. The microbial communities, their metabolites and components are not only necessary for immune homeostasis, they also influence the susceptibility of the host to many immune-mediated diseases and disorders. In this Review, we discuss technological and computational approaches for investigating the microbiome, as well as recent advances in our understanding of host immunity and microbial mutualism with a focus on specific microbial metabolites, bacterial components and the immune system.

초록

미생물군집 — 모든 포유류의 내부와 표면에 존재하는 미생물의 집합체 —는

면역계의 발달과 기능에 필수적인 신호를 제공합니다.

미생물 군집을 분석하는 기술의 접근성 향상은

많은 면역학자들이 진화 중인

호스트-미생물군집 연구 분야로 진출하는 것을 촉진하고 있습니다.

미생물 군집,

그대사산물 및 구성 요소는

면역 균형 유지에 필수적일 뿐만 아니라

호스트의 면역 매개 질환 및 장애에 대한 감수성에도 영향을 미칩니다.

이 리뷰에서는

미생물 군집을 조사하기 위한 기술적 및 계산적 접근법과,

특정 미생물 대사 산물, 박테리아 성분 및 면역 체계에 초점을 맞춘

숙주 면역 및 미생물 공생에 대한 최근의 이해의 진전을 논의합니다.

---

Mammals harbour widely diverse and immensely active microbial communities. Through an enduring mutualistic partnership, the host has evolved to coordinate and integrate conserved metabolic signalling, microbial sensing and immune response pathways to ensure its survival in a microbially dominated world. This dynamic crosstalk between the host and its microbiota is important for achieving and maintaining homeostasis. If, or when, this dialogue goes awry — owing to perturbations to the microbiota or the host — dysbiosis can ensue. Studies continue to establish the role of an altered microbiome in human disorders and diseases, as well as in preclinical models, both within and outside the gastrointestinal tract (TABLE 1).

포유류는

매우 다양하고 매우 활동적인 미생물 군집을 보유하고 있습니다.

지속적인 공생 관계를 통해 숙주는

미생물이 지배하는 세계에서

생존을 보장하기 위해 보존된 대사 신호,

미생물 감지 및 면역 반응 경로를 조정하고 통합하는 방식으로 진화했습니다.

호스트와 미생물군집 간의 이 동적 상호작용은

항상성을 달성하고 유지하는 데 중요합니다.

미생물군집이나 호스트에 대한 교란으로 인해 이 대화 과정이 이상을 보일 경우,

미생물 불균형(dysbiosis)이 발생할 수 있습니다.

연구들은 미생물군집의 변화가

인간 질환 및 장애, 그리고 위장관 내외의 전임상 모델에서扮演하는 역할을

지속적으로 규명하고 있습니다(TABLE 1).

Table 1.

Microbial metabolites or components that are implicated in disease

Human disease and preclinicalmodelsMicrobial metabolitesor componentsRefs

Allergic and immune disorders
Asthma	SCFAs	40,45
Inflammatory bowel disease	SCFAs	42–44,53
	B vitamins	53
Cancer
Colorectal cancer	SCFAs	53,118,119
	B vitamins	53
	N1,N12-diacetylspermine	80
Gynaecological and reproductive disorders
Bacterial vaginosis and other sexually transmitted infections	Polyamines	120
	HBP	100
Preterm labour	SCFAs	50
Metabolic disorders
Cardiovascular disease	TMAO	121
Kidney disease	SCFAs	122
	p-Cresol	123
Obesity and metabolic syndrome	TMAO	121
Type 2 diabetes	TMAO	121
Neurological disorders
Autism spectrum disorder	4-EPS	124
Central nervous system dysfunction	SCFAs	52,125
Other gastrointestinal disorders
Infectious colitis (Clostridium difficile)	Bile acids	126

Open in a new tab

4-EPS, 4-ethyl phenol sulfate; HBP, D-glycero-β-D-manno-heptose-1,7-biphosphate; SCFAs, short-chain fatty acids; TMAO, trimethylamine N-oxide.

표 1.

질병과 관련된 미생물 대사산물 또는 구성성분

인간 질병 및 전임상 모델미생물 대사산물 또는 구성성분참조

알레르기 및 면역 장애

천식 SCFAs 40,45

염증성 장 질환 SCFAs 42–44,53

비타민 B 53

암

대장암 SCFAs 53,118,119

비타민 B 53

N1,N12-디아세틸스페르민 80

부인과 및 생식계 질환

세균성 질염 및 기타 성매개 감염 폴리아민 120

고혈압 100

조기 분만 SCFAs 50

대사 장애

심혈관 질환 TMAO 121

신장 질환 SCFAs 122

p-크레솔 123

비만 및 대사 증후군 TMAO 121

제2형 당뇨병 TMAO 121

신경계 장애

자폐 스펙트럼 장애 4-EPS 124

중추 신경계 기능 장애 SCFAs 52,125

기타 소화기 질환

감염성 대장염 (클로스트리디움 디피실) 담즙산 126

Recent advances in characterizing the composition and function of individual microbial species and complex microbial communities are revealing the importance of microbial metabolism for the host immune system. A ‘healthy’ microbiome provides crucial molecular cues — through microbial surface antigens and metabolites — that are essential for the maturation of immune tissues and for the fine tuning of immune responses. Here, we review the technologies that are available for identifying symbiotic microbial strains, microbial-derived components and metabolic products, and discuss their role in shaping the host immune system.

개별 미생물 종과 복잡한 미생물 군집의 구성과 기능을 특성화하는 최근의 진전은 미생물 대사 과정이 호스트 면역 체계에 미치는 중요성을 밝혀내고 있습니다. ‘건강한’ 미생물군은 미생물 표면 항원과 대사물을 통해 면역 조직의 성숙과 면역 반응의 미세 조정에 필수적인 분자 신호를 제공합니다. 본 논문에서는 공생 미생물 균주, 미생물 유래 성분 및 대사 산물을 식별하기 위한 기존 기술을 검토하고, 이러한 요소가 호스트 면역 체계 형성에 미치는 역할을 논의합니다.

Studying the microbiomeCharacterizing microbiome composition

The advent of high-throughput DNA sequencing technology — initially by clustering reads based on bacterial and archaeal 16S ribosomal RNA amplicon sequences, and now by aligning whole genomes to all domains of life — allows the direct classification of samples without the need for culturing. These technological advances provide a robust method for profiling complex microbial communities from diverse environments and for analysing changes in community structure over time. Although microbiome composition differs between individuals and at times fluctuates markedly within individuals, core features exist in the microbial communities that colonize the human body1. Each body habitat is spatially distinct and differentially dominated by specific phyla, with niche-specific microbiomes present in varying abundance and distribution across anatomical sites2. In the gut, the quantity and diversity of microbial species increase longitudinally from the stomach to the colon3,4, with the colon being home to the most dense and metabolically active community (comprising more than 1013 individual microbial cells)5. An appreciation of the magnitude of microbial diversity within and across individuals is affecting how the microbiome is studied, changing from descriptive studies of members of the microbial communities to more mechanistic studies of the functional contribution of the microbiota to health and disease.

미생물군 연구미생물군 구성 특성화

고속 DNA 시퀀싱 기술의 등장 — 초기에는 세균과 고세균의 16S 리보솜 RNA 증폭자 시퀀스를 기반으로 클러스터링하는 방식에서 시작해, 이제는 모든 생명체 도메인의 전체 유전체와 정렬하는 방식으로 발전했습니다 —는

배양 없이 샘플을 직접 분류할 수 있게 했습니다.

이러한 기술적 진보는

다양한 환경에서 복잡한 미생물 군집을 프로파일링하고

시간에 따른 군집 구조 변화를 분석하는 강력한 방법을 제공합니다.

미생물군집의 구성은 개인 간에 다르며,

때로는 개인 내에서도 크게 변동되지만,

인간 몸을 식민지화하는 미생물 군집에는 핵심 특징이 존재합니다1.

각 신체 환경은 공간적으로 구분되며

특정 문에 의해 차등적으로 지배되며,

해부학적 부위별로 다양한 풍부도와 분포를 보이는 생태계 특이적 미생물군이 존재합니다2.

장에서는 위에서 대장까지 미생물 종의 양과 다양성이 증가하며3,4,

대장은 가장 밀집되고 대사적으로 활발한 공동체(10¹³개 이상의 개별 미생물 세포로 구성됨)를

형성합니다5.

개체 내외의 미생물 다양성의 규모를 이해하는 것은

미생물군집 연구 방식에 영향을 미치고 있습니다.

미생물군집 구성원의 묘사적 연구에서 미생물군집이

건강과 질병에 미치는 기능적 기여를 탐구하는

기계적 연구로 전환되고 있습니다.

Investigating microbiome function

Whole metagenomic and metatranscriptomic sequencing endeavours (from cDNA libraries) are defining the functional potential and real-time activity of microbiomes, and revealing interactions between microbial metabolism and host development. The ability to profile the regulation and dynamics of the microbiome and the expression‎ patterns of host genes is revealing how the functions of the microbial community can influence the host6 and, conversely, how host genetics shape the composition and function of the microbiome7. Moreover, simultaneous sequencing of the metagenomes and metatranscriptomes of the host and microbiome is providing insight into the mechanisms of host–microbiota mutualism and the differences between healthy and diseased individuals. In addition, the development of tools to identify and reconstruct genes into broader biological pathways has allowed functional features of the microbiome to be divided into distinct but related categories that are essential to the health of the host8 (BOX 1).

미생물군집 기능 연구

전체 메타게놈 및 메타트랜스크립톰 시퀀싱(cDNA 라이브러리로부터)은

미생물군의 기능적 잠재력과 실시간 활동을 정의하며,

미생물 대사 및 호스트 발달 간의 상호작용을 밝혀내고 있습니다.

Whole metagenomic and metatranscriptomic sequencing endeavours (from cDNA libraries) are

defining the functional potential and real-time activity of microbiomes,

and revealing interactions between microbial metabolism and host development.

미생물군의 조절 및 동역학 프로파일링과 호스트 유전자 발현 패턴을 분석하는 능력은

미생물 군집의 기능이 호스트에 미치는 영향6 및

반대로 호스트 유전자가 미생물군의 구성과 기능에 미치는 영향을 밝혀내고 있습니다7.

또한,

호스트와 미생물군의 메타게놈 및 메타트랜스크립토믹을 동시에 시퀀싱하는 것은

호스트-미생물군 상호주의 메커니즘과 건강한 개인과 질병 상태의 차이를 이해하는 데 기여하고 있습니다.

또한,

유전자를 더 넓은 생물학적 경로로 식별하고 재구성하는 도구의 개발은

미생물군의 기능적 특성을 호스트의 건강에 필수적인 서로 관련되지만

구분 가능한 범주로 나누는 것을 가능하게 했습니다8 (BOX 1).

Box 1 | Technology and tools for studying host-microbiome interactions.

In-depth investigation of the microbiome has been made possible by advances in high-throughput sequencing together with the development of computational tools for the analysis of high-complexity data. Microbial DNA or RNA can be processed into next-generation sequencing (NGS) libraries for high-throughput sequencing, and subsequent analysis of microbial communities can be achieved using computational tools, such as quantitative insights into microbial ecology (QIIME; from the Knight laboratory), mothur (Schloss laboratory), the bioBakery of analysis tools (Huttenhower laboratory) and other software packages for analysing microbial ecology (Alm Lab) (see the figure).

박스 1 | 호스트-미생물군집 상호작용 연구를 위한 기술과 도구.

고속 시퀀싱 기술의 발전과 고복잡도 데이터 분석을 위한 계산 도구 개발로

미생물군집에 대한 심층적 연구가 가능해졌습니다.

미생물 DNA 또는 RNA는

차세대 시퀀싱(NGS) 라이브러리로 처리되어

고성능 시퀀싱이 가능하며,

이후 미생물 군집 분석은 QIIME(Knight 연구실), mothur(Schloss 연구실), bioBakery 분석 도구(Huttenhower 연구실) 및

기타 미생물 생태학 분석 소프트웨어 패키지(Alm Lab)와 같은 계산 도구를 통해 수행될 수 있습니다(그림 참조).

To identify individual bacterial species, hybridization methods that selectively enrich for genomic targets of interest have been applied to diverse studies and have been used successfully to capture DNAs and cDNAs that are rare, ancient and difficult to obtain101–104. This technology involves array-based or solution-based capture of target homologous DNA fragments from an NGS library using synthesized oligonucleotide probes or PCR products with DNA sequences of interest as bait. Library fragments with homology to the bait sequences are selected and can then be sequenced and analysed. Although this technique improves the recovery of whole genomes and transcriptomes from rare species, it is still limited by the need for a priori knowledge of the target sequences105.

개별 세균 종을 식별하기 위해,

관심 있는 유전체 표적을 선택적으로 풍부하게 하는 하이브리드화 방법이

다양한 연구에 적용되었으며,

희귀하고 고대이며 획득이 어려운 DNA 및 cDNA를 포착하는 데 성공적으로 사용되었습니다101–104.

이 기술은

합성 올리고뉴클레오티드 프로브 또는

관심 있는 DNA 서열을 유인체로 사용하는

PCR 제품을 통해 NGS 라이브러리에서

표적 동형 DNA 조각을 배열 기반 또는 용액 기반 캡처하는 것을 포함합니다.

미끼 시퀀스와 동형인 라이브러리 조각이 선택되어

시퀀싱 및 분석될 수 있습니다.

이 기술은

희귀 종으로부터 전체 유전체 및 트랜스크립토미를 회수하는 데 개선을 가져왔지만,

목표 시퀀스에 대한 사전 지식의 필요성으로 인해 여전히 제한을 받고 있습니다105.

Characterization and quantification of individual microbial cells can be achieved using flow cytometry with tandem mass spectrometry to measure metabolic activity106. This single-cell strategy enables the analysis of cell-to-cell functional variation and the discovery of novel regulatory mechanisms. However, it remains difficult to sort individual cells from a heterogeneous community and sample at enough depth to retrieve biologically meaningful data. Despite these limitations, these sequencing strategies can minimize host sequence contamination, reduce the difficulty of assembling genes and individual genomes, and decrease amplification bias107, which often hinders the analysis of more diverse microbial communities.

개별 미생물 세포의 특성화 및 정량화는

대사 활성을 측정하기 위해 유동 세포 측정법과 tandem mass spectrometry를 결합하여

달성될 수 있습니다106.

이 단일 세포 전략은

세포 간 기능적 변이를 분석하고

새로운 조절 메커니즘을 발견하는 것을 가능하게 합니다.

그러나

이질적인 커뮤니티에서 개별 세포를 분리하고

생물학적으로 의미 있는 데이터를 얻기 위해

충분한 깊이로 샘플링하는 것은 여전히 어렵습니다.

이러한 한계에도 불구하고,

이러한 시퀀싱 전략은 호스트 시퀀스 오염을 최소화하고

유전자 및 개별 게놈 조립의 어려움을 줄이며,

다양한 미생물 커뮤니티 분석을 방해하는 증폭 편향을 감소시킵니다107.

HUMAnN, 인간 미생물군집 프로젝트 통합 대사 분석 네트워크; LEfSe, 효과 크기 포함 선형 차별 분석; MaAsLin, 선형 모델을 이용한 다변량 연관 분석; MetaPhlAn, 메타게놈 계통 분석; PICRUSt, 관찰되지 않은 상태 재구성による 커뮤니티의 계통학적 조사; rRNA, 리보솜 RNA.

HUMAnN, The Human Microbiome Project Unified Metabolic Analysis Network; LEfSe, Linear Discriminate Analysis with Effect Size; MaAsLin, Multivariate Association with Linear Models; MetaPhlAn, Metagenomic Phylogenetic Analysis; PICRUSt, Phylogen e tic Investigation of Communities by Reconstruction of Unobserved States; rRNA, ribosomal RNA.

Attributing causality and directionality

Gnotobiotic mouse models — including germ-free mice and mice with defined microbial communities — are highly valuable systems for elucidating microbiome function in health and disease (BOX 2). Indeed, the use of gnotobiotic animals has led to key insights into the role of the gut microbiome in intra- and extra-intestinal immune-mediated diseases9–18. Furthermore, it is now possible to reconstitute a functional human immune system in these models by transplanting human liver and thymus tissue and by injecting human haematopoietic stem cells into immunodeficient mouse hosts19. Bone marrow–liver–thymus humanized mice (BLT humanized mice) develop gut-associated lymphoid tissue (GALT)-like structures that contain all the human haematopoietic lineages and thus provide an in vivo system to more accurately investigate human immune responses at the mucosal interface, as well as the development of inflammatory and autoimmune diseases20. As with all animal model systems, there are limitations to how well gnotobiotic and humanized animals recapitulate the developmental complexity of human disease, especially when considering the heterogeneity of the gut microbiome21. However, both gnotobiotic and humanized mouse models will continue to be important systems for understanding host–microbiome communication in the context of disease initiation and progression, and for eval‎uating therapeutic strategies that manipulate the microbiome to prevent and treat disease.

인과 관계 및 방향성 규명

무균 마우스 모델 — 무균 마우스와 정의된 미생물 군집을 가진 마우스 —는

건강과 질병에서 미생물군 기능 해명에 매우 유용한 시스템입니다(BOX 2).

실제로 무균 동물을 사용한 연구는

장 내외 면역 매개 질환에서 장 미생물군의 역할을 이해하는 데

핵심적인 통찰을 제공했습니다9–18.

또한, 인간 간과 흉선 조직을 이식하고

면역결핍 마우스 호스트에 인간 혈액 줄기 세포를 주입함으로써

이러한 모델에서 기능적인 인간 면역 시스템을 재구성할 수 있게 되었습니다19.

골수-간-흉선 인간화 마우스(BLT 인간화 마우스)는

모든 인간 혈액 줄기 세포 계통을 포함하는 장 관련 림프 조직(GALT) 유사 구조물을 발달시키며,

이는 점막 인터페이스에서의 인간 면역 반응을 더 정확히 조사하고

염증성 및 자가면역 질환의 발달을 연구할 수 있는 in vivo 시스템을 제공합니다20.

모든 동물 모델 시스템과 마찬가지로,

무균 동물과 인간화 동물은 특히 장 미생물군의 이질성을 고려할 때

인간 질환의 발달적 복잡성을 재현하는 데 한계가 있습니다21.

그러나

무균 동물과 인간화 마우스 모델은 질병 발병 및 진행 맥락에서 호스트-미생물군 통신을 이해하고,

미생물군을 조작하여 질병을 예방 및 치료하는 치료 전략을 평가하는 데

중요한 시스템으로 계속 활용될 것입니다

Box 2 | Gnotobiotics.

Germ-free animals have been used extensively to study the contribution of microorganisms — both individual species or defined communities — to host development and disease pathogenesis108. Gnotobiotic animals are generated by colonizing germ-free animals with a defined microbial community or consortia of bacteria from a mammalian host.

Germ-free animals have a distinct metabolic phenotype, including the tendency to consume more calories, excrete more lipids and weigh less than their conventional counterparts109. Microbial colonization of germ-free mice corrects defects in metabolic function and leads to more efficient energy extraction from the diet110.

Germ-free animals also have severe immune defects and a higher susceptibility to infection. These defects are most pronounced in the gut, where there is underdevelopment of gut-associated lymphoid tissue (GALT), including smaller and fewer Peyer’s patches and mesenteric lymph nodes, altered crypt morphology and reduced mucus thickness111,112. At a cellular level, B cells in germ-free mice produce decreased amounts of secretory IgA, which is an essential antibody at mucosal sites that maintains barrier integrity113. In addition, the balance between splenic CD4+ T helper cell subsets is skewed towards a T helper 2 (TH2) cell phenotype in germ-free mice, with fewer TH1 cells and a heightened allergic response83. Germ-free mice also have decreased numbers of peripheral CD4+ T cells — including TH17 cells114 and regulatory T cells115 — which are potent mediators of mucosal immunity owing to the production of pro-inflammatory interleukin-17 (IL-17) and anti-inflammatory IL-10, respectively. Colonization of germ-free mice rescues the TH1-TH2 cell imbalance and results in rapid increases in peripheral CD4+ T cell numbers to levels seen in conventional mice116, demonstrating that the microbiota is necessary for the maintenance of systemic and mucosal T cell populations.

Germ-free animals also show alterations in their behaviour and stress responses. Emerging evidence attributes these differences to reduced levels of molecules such as dopamine, noradrenaline and serotonin, which are important for the development of the enteric nervous system and for signalling by the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis117. Through the use of gnotobiotic mice, HPA function is now considered to be dependent on microbiome composition and colonization at key periods in development.

무균 동물은 미생물(개별 종 또는 정의된 공동체)이 호스트 발달과 질병 병리학에 미치는 기여도를 연구하기 위해 광범위하게 사용되었습니다108. Gnotobiotic 동물은 무균 동물에 포유류 호스트로부터 유래한 정의된 미생물 공동체 또는 세균 컨소시엄을 식민지화하여 생성됩니다.

무균 동물은 대사적 특성이 독특하며, 일반 동물에 비해 더 많은 칼로리를 섭취하고 더 많은 지방을 배설하며 체중이 더 가벼운 경향이 있습니다109. 무균 마우스에 미생물이 정착되면 대사 기능의 결함이 교정되며 식이로부터 에너지 추출 효율이 향상됩니다110.

무균 동물은 심각한 면역 결함과 감염에 대한 높은 감수성을 보입니다. 이러한 결함은 장에서 가장 두드러지며, 장 관련 림프 조직(GALT)의 미발달(예: 더 작고 적은 Peyer의 패치와 장간막 림프절, 변형된 크립트 구조, 점막 두께 감소)이 특징입니다111,112. 세포 수준에서 무균 마우스의 B 세포는 점막 부위에서 장벽 무결성을 유지하는 필수 항체인 분비형 IgA의 생산량이 감소합니다113. 또한 무균 마우스에서는 비장 내 CD4+ T 보조 세포 하위 집단의 균형이 T 보조 2(TH2) 세포 형질로 편향되어 TH1 세포 수가 감소하고 알레르기 반응이 강화됩니다83. 무균 마우스는 말초 CD4+ T 세포 수(TH17 세포114 및 조절 T 세포115 포함)가 감소하며, 이는 각각 염증성 인터루킨-17(IL-17)과 항염증성 IL-10을 생성하여 점막 면역의 강력한 매개체 역할을 합니다. 무균 마우스에 미생물이 정착되면 TH1-TH2 세포 불균형이 회복되며, 말초 CD4+ T 세포 수가 일반 마우스 수준으로 급격히 증가합니다116, 이는 미생물이 체내 및 점막 T 세포 집단의 유지에 필수적임을 보여줍니다.

무균 동물은 행동 및 스트레스 반응에서도 변화를 보입니다. 최근 연구는 이러한 차이를 도파민, 노르에피네프린, 세로토닌과 같은 분자의 감소와 연관시키고 있습니다. 이 분자들은 장 신경계 발달과 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축의 신호 전달에 중요합니다117. gnotobiotic 마우스를 통해 HPA 기능이 발달의 중요한 시기에 미생물군집 구성과 정착에 의존한다는 것이 밝혀졌습니다.

Profiling biochemical activity and structure

Mass spectrometry-based and chromatography-based techniques have been available for over a century; however, they have only recently been applied to host– microbiome studies22–24. Both targeted and untargeted metabolomic and metaproteomic strategies hold promise for uncovering the chemical diversity and full biochemical capacity of synthetic, engineered and natural microbial communities. However, these techniques raise many experimental challenges that are related to the extraction and processing of samples, especially faecal material25,26. As technical hurdles are overcome, data analyses will continue to expand our knowledge of the widespread influences of the microbiome on host physiology, providing opportunities for developing and testing diagnostics and therapeutic approaches.

생화학적 활동 및 구조 프로파일링

질량 분석법과 크로마토그래피 기반 기술은

1세기 이상 사용되어 왔지만,

호스트-미생물군 연구에 적용된 것은 최근에야 시작되었습니다22–24.

표적 및 비표적 대사체학 및 메타프로테오믹스 전략은

합성, 공학적으로 설계된 및 자연 미생물 군집의 화학적 다양성과

전체 생화학적 능력을 규명하는 데 잠재력을 가지고 있습니다.

그러나 이러한 기술은

특히 분변 재료의 추출 및 처리와 관련된 많은 실험적 도전 과제를 제기합니다25,26.

기술적 장애물이 극복됨에 따라 데이터 분석은

미생물군이 호스트 생리학에 미치는 광범위한 영향을 이해하는 데 기여할 것이며,

진단 및 치료 접근법의 개발과 테스트 기회를 제공할 것입니다.

Targeting the microbiome

Given the abundance and diversity of microbial communities, it is important to analyse the individual species and strains within these communities and their associated functions, especially for uncultured or low-abundance microorganisms27. This can be achieved using tools that assign strain specificity and assemble individual genomes from whole metagenomic sequencing data28,29 or using hybrid capture and single-cell approaches that involve the isolation and sequencing of rare species or single microbial cells (BOX 1). The promise of these approaches has led to a push for improved microfluidics platforms and software applications that can more accurately capture and analyse microbiome diversity and provide an enhanced understanding of the genetic variation and functional contribution of individual members30.

미생물군을 표적으로 삼기

미생물 군집의 풍부함과 다양성 때문에,

특히 배양되지 않거나 저농도 미생물27의 경우,

이러한 군집 내 개별 종과 균주 및 관련 기능을 분석하는 것이 중요합니다.

이는 전체 메타게놈 시퀀싱 데이터로부터 균주 특이성을 할당하고

개별 게놈을 조립하는 도구28,29를 사용하거나,

희귀 종이나 단일 미생물 세포의 분리 및 시퀀싱을 포함하는

하이브리드 캡처 및 단일 세포 접근법을 통해 달성될 수 있습니다(BOX 1).

이러한 접근법의 잠재력은

미생물군집 다양성을 더 정확히 포착하고 분석하며,

개별 구성원의 유전적 변이 및 기능적 기여도를 이해하는 데 기여할 수 있는 개선된

미세유체학 플랫폼과 소프트웨어 애플리케이션 개발을 촉진했습니다30.

Surveillance of host–microbiota interactions

New tools and technological advances have tremendously advanced our understanding of complex microbial communities and their interactions with a host over time, in relation to diet and lifestyle changes, and in health and disease. However, there is limited knowledge of how microorganisms interact with each other or with host cells in their preferred environmental niche in situ rather than in culture. Two recent studies have tackled this fundamental challenge. In the first study31, fluorescence in situ hybridization (FISH) was combined with single-cell imaging and quantitative analysis software to measure the spatial organization of the gut microbiota. Examination of the effects of dietary perturbations on the gut microbiota and host revealed that a fibre- deficient diet results in a reduced inner intestinal mucus layer in mice. Loss of this protective layer allowed bacteria to gain closer proximity to the epithelium and, in turn, triggered host production of the antimicrobial peptide (AMP) regenerating islet-derived protein 3β (REG3β). The absence of microbiota-accessible carbohydrates dramatically shifted the clustering pattern of distinct groups of bacteria. Although much remains to be understood about microbial spatial distribution and the factors influencing microbial community organization, this imaging and analysis approach provides a new way to investigate host–microbiota interactions. The second study32 used metabolic oligosaccharide engineering (MOE) and bio-orthogonal click chemistry (BCC) in combination with whole-body imaging to label and track bacteria in vivo. Combining these techniques enabled researchers to track the distribution of a symbiotic bacterium along the intestinal tract, its ability to compete with other species and its interaction with host cells. This approach holds promise for studying host–microbiota interactions in real time and acquiring ‘visual proof ‘ of microbial niche specificity, as well as how microbe-derived products modulate the host immune system.

호스트-미생물군집 상호작용 감시

새로운 도구와 기술적 진보는

식습관 및 생활 방식 변화와 관련하여

시간에 따라 호스트와의 상호작용을 포함해 복잡한

미생물군집과 그 상호작용에 대한 이해를 크게 진전시켰습니다.

그러나

미생물이 선호하는 환경적 틈새에서 호스트 세포와 상호작용하는 방식에 대한 지식은

제한적입니다.

최근 두 연구가 이 근본적인 과제에 도전했습니다. 첫 번째 연구31에서는 형광 in situ 하이브리드화(FISH)를 단일 세포 이미징과 정량 분석 소프트웨어와 결합하여 장 미생물군의 공간적 조직을 측정했습니다. 식이 변화가 장내 미생물군집과 호스트에 미치는 영향을 분석한 결과, 식이 섬유가 부족한 식단은 쥐의 내장 점막층을 감소시켰습니다. 이 보호층의 상실은 세균이 상피세포에 더 가까이 접근하도록 허용했으며, 이는 호스트가 항균 펩타이드(AMP)인 재생 췌도 유래 단백질 3β(REG3β)를 생성하도록 촉발했습니다. 미생물 접근 가능 탄수화물의 부재는 서로 다른 세균 군집의 집합 패턴을 극적으로 변화시켰습니다. 미생물의 공간적 분포와 미생물 군집 조직화에 영향을 미치는 요인에 대해 아직 많은 것이 알려지지 않았지만, 이 이미징 및 분석 접근 방식은 호스트-미생물 상호작용을 조사하는 새로운 방법을 제공합니다. 두 번째 연구32는 대사 올리고사카라이드 공학(MOE)과 생체 정합 클릭 화학(BCC)을 결합해 전신 이미징을 통해 체내 세균을 표지하고 추적했습니다. 이 기술의 결합은 연구진이 장관 내 공생 세균의 분포, 다른 종과의 경쟁 능력, 호스트 세포와의 상호작용을 추적할 수 있게 했습니다. 이 접근법은 실시간으로 호스트-미생물군 상호작용을 연구하고 미생물 서식지 특이성의 '시각적 증거'를 획득하는 데 잠재력을 지니며, 미생물 유래 물질이 호스트 면역 시스템을 조절하는 메커니즘을 이해하는 데도 기여할 수 있습니다.

Immune modulation by metabolites

Although host and microbial metabolism can occur in tandem, the host depends on its microbiome for an expanded collection of digestive and metabolic enzymes33. The gut microbiota produces an extremely diverse metabolite repertoire from the anaerobic fermentation of exogenous undigested dietary components that reach the colon, as well as endogenous compounds that are generated by microorganisms and the host. The single layer of epithelial cells that makes up the mucosal interface between the host and microorganisms allows microbial metabolic products to gain access to and interact with host cells, and thus influence immune responses and disease risk.

대사체에 의한 면역 조절

호스트와 미생물의 대사 과정은 동시에 발생할 수 있지만,

호스트는 소화 및 대사 효소의 확장된 집합을 미생물군에 의존합니다.33

장 미생물군은

장에 도달한 외부에서 소화되지 않은 식이 성분의 무산소 발효를 통해

극히 다양한 대사체 레퍼토리를 생성하며,

이는 미생물과 호스트에 의해 생성된 내인성 화합물도 포함됩니다.

호스트와 미생물 사이의 점막 인터페이스를 구성하는 단일 상피 세포층은

미생물 대사 산물이 호스트 세포에 접근하고 상호작용할 수 있도록 허용하며,

따라서 면역 반응과 질병 위험에 영향을 미칩니다.

Short-chain fatty acids

Undigested complex carbohydrates are abundant substrates for bacterial fermentation in the colon, and their main metabolic end products are short-chain fatty acids (SCFAs), including acetic acid, butyric acid and propionic acid. SCFA concentrations in the gut (which can be 20–140 mM)34 depend on microbiota composition, intestinal transit time, host– microbiota metabolic flux of SCFAs and the fibre content of the host diet. These microbiota-generated metabolites are important energy sources not only for the gut microbiota itself but also for intestinal epithelial cells (IECs). In addition to acting as local substrates for energy production, SCFAs have diverse regulatory functions, and their effects on host physiology and immunity continue to be revealed (FIG. 1).

단쇄 지방산

대장에서 소화되지 않은 복합 탄수화물은 세균 발효의 주요 기질이며,

그 주요 대사 최종 산물은

아세트산, 부티르산, 프로피온산 등 단쇄 지방산(SCFAs)입니다.

장 내 SCFA 농도(20–140 mM)34는

미생물군집 구성, 장 통과 시간, 호스트-미생물군집 SCFA 대사 유동량, 호스트 식이 섬유 함량에 따라 달라집니다.

이 미생물군집이 생성하는 대사산물은

장내 미생물군집 자체뿐만 아니라

장 상피 세포(IECs)의 중요한 에너지 공급원입니다.

에너지 생산의 현지 기질로 작용하는 것 외에도 SCFAs는

다양한 조절 기능을 가지고 있으며,

호스트 생리학과 면역 체계에 미치는 영향은 계속 밝혀지고 있습니다(그림 1).

Figure 1. SCFAs, GPCRs, host physiology and immunity.

Short-chain fatty acids (SCFAs)—such as butyric acid, propionic acid and acetic acid — are produced by colonic microbial fermentation of undigested or partially digested dietary fibres and have broad effects on host immune system development and function. SCFAs bind G protein-coupled receptors (GPCRs), such as GPR41, GPR43 and GPR109A, on the surface of epithelial cells and immune cells (not shown). Transport or diffusion of SCFAs into host cells results in their metabolism and/or inhibition of histone deacetylase (HDAC) activity. The effects of SCFAs are manifold and include enhanced epithelial barrier function and immune tolerance, which promote gut homeostasis through specific mechanisms: enhanced production of mucus by intestinal goblet cells; inhibition of nuclear factor-κB (NF-κB); activation of inflammasomes and subsequent production of interleukin-18 (IL-18); increased secretion of secretory IgA (sIgA) by B cells; reduced expression‎ of T cell-activating molecules on antigen-presenting cells, such as dendritic cells (DCs); and increased number and function of colonic regulatory T (Treg) cells, including their expression‎ of forkhead box P3 (FOXP3) and their production of anti-inflammatory cytokines (transforming growth factor-β (TGFβ) and IL-10). SCFAs also reach other organs, such as the brain and lungs, in which they directly or indirectly act on local or resident antigen-presenting cells to decrease inflammatory responses that are associated with neuroinflammation and allergic airway disease, respectively.

단쇄 지방산(SCFAs) — 예를 들어 부티르산, 프로피온산 및 아세트산 —은

소화되지 않거나 부분적으로 소화된 식이 섬유의 대장 미생물 발효를 통해 생성되며,

호스트 면역 체계의 발달과 기능에 광범위한 영향을 미칩니다.

SCFAs는

상피 세포와 면역 세포(그림에 표시되지 않음)의 표면에 위치한

G 단백질 결합 수용체(GPCRs)인 GPR41, GPR43, GPR109A 등에 결합합니다.

SCFAs가

호스트 세포로 운반되거나 확산되면

대사되거나 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC) 활성이 억제됩니다.

SCFAs의 효과는

다양하며,

장 상피 장벽 기능 강화와 면역 관용을 통해

장 내 환경 균형을 유지하는 특정 메커니즘을 통해 작용합니다:

장 상피 세포의 점액 생성 증가;

핵 인자-κB(NF-κB) 억제;

염증체 활성화 및 인터루킨-18(IL-18) 생성;

B 세포의 분비형 IgA(sIgA) 분비 증가;

항원 제시 세포(예: ден드리틱 세포(DCs)) 표면의 T 세포 활성화 분자 발현 감소;

및 대장 조절 T 세포(Treg)의 수와 기능 증가,

이는 포크헤드 박스 P3(FOXP3) 발현 및 항염증성 사이토킨(변형 성장 인자-β(TGFβ) 및 IL-10) 생산을 포함합니다.

SCFAs는

뇌와 폐와 같은 다른 장기에도 도달하여,

현지 또는 거주성 항원 제시 세포에 직접적 또는 간접적으로 작용하여

신경염증과 알레르기성 기도 질환과 관련된 염증 반응을 감소시킵니다.

SCFAs are inhibitors of histone deacetylases (HDACs) and ligands for G protein-coupled receptors (GPCRs), and thereby act as signalling molecules that influence the expansion and function of haematopoietic and non-haematopoietic cell lineages. SCFA-driven inhibition of HDACs tends to promote a tolerogenic, anti- inflammatory cell phenotype that is crucial for maintaining immune homeostasis, and this activity supports the concept that the microbiota can function as an epigenetic regulator of host physiology. Exposure of peripheral blood mononuclear cells and neutrophils to SCFAs, similarly to their exposure to global HDAC inhibitors, inactivated nuclear factor-κB (NF-κB) and downregulated production of the pro-inflammatory cytokine tumour necrosis factor (TNF)35,36. Additional studies extended the anti-inflammatory effects of HDAC inhibition by SCFAs to macrophages37,38 and dendritic cells (DCs)39,40. Collectively, these results identify SCFA-induced HDAC inhibition as a crucial regulator of NF-κB activity and pro-inflammatory innate immune responses.

SCFAs는

히스톤 탈아세틸화 효소(HDACs)의 억제제이자

G 단백질 결합 수용체(GPCRs)의 리간드로 작용하여

혈액 생성 세포와 비혈액 생성 세포 계통의 확장 및 기능에 영향을 미치는

신호 전달 분자로 기능합니다.

SCFA에 의한 HDAC 억제는

면역 균형을 유지하는 데 중요한 역할을 하는

관용성 및 항염증성 세포 표현형을 촉진하며,

이 활동은 미생물이 호스트 생리학의 에피게놈 조절자로 기능할 수 있다는 개념을 지지합니다.

주변 혈액 단핵구와 중성구에 SCFA를 노출시키는 것은

전신 HDAC 억제제에 노출시키는 것과 유사하게

핵 인자-κB(NF-κB)를 비활성화시키고

염증성 사이토킨인 종양 괴사 인자(TNF)의 생산을 감소시켰습니다.35,36.

추가 연구는

SCFAs에 의한 HDAC 억제의 항염증 효과를

대식세포37,38 및 dentritic 세포(DCs)39,40로 확장했습니다.

종합적으로, 이러한 결과는

SCFA에 의한 HDAC 억제가

NF-κB 활성과 염증성 선천 면역 반응의 중요한 조절자임을 밝혀냈습니다.

SCFAs also influence peripheral T cells, particularly regulatory T (Treg) cells, through HDAC inhibition. HDAC inhibitors can modify Treg cell frequency and function in vivo. Indeed, inhibition of HDAC9 increased forkhead box P3 (FOXP3) expression‎ and Treg cell numbers, enhanced the suppressive function of FOXP3+ Treg cells under homeostatic conditions and amplified Treg cell-mediated attenuation of colitis in mice41. Studies have characterized the ability of specific SCFAs to regulate the size and function of the colonic FOXP3+ Treg cell pool and have shown that SCFAs induce FOXP3 expression‎ in an HDAC-dependent manner to promote colonic homeostasis42–44. Putting mice on high-fibre or SCFA-supplemented diets not only suppressed colonic inflammation but also dampened allergic airway disease through increased suppressive activity of FOXP3+ Treg cells45. Maternal intake of SCFA-enriched diets allowed the suppressive effects to be passed on to offspring45, indicating the epigenetic potential of SCFAs in the development of the immune system and in protection from disease. The immunomodulatory effects and therapeutic benefits of HDAC inhibitors, in part through enhanced regulatory function of FOXP3+ Treg cells, have been described in several animal models of inflammatory disease46–48. These studies have also identified other mechanisms that mediate the effects of SCFAs on host immunity, including engagement of GPCRs.

Many regulatory properties of SCFAs require signalling through GPCRs, including GPR43 (also known as FFAR2), GPR41 (also known as FFAR3) and GPR109A (also known as HCAR2), which are expressed by numerous cell types, including immune cells and IECs. GPR43 expression‎ is necessary for SCFA-induced neutrophil chemotaxis36 and for the expansion and suppressive function of Treg cells44. In the dextran sodium sulfate-induced injury model (DSS-induced injury model) and the T cell transfer colitis model, supplementing drinking water with SCFAs attenuated disease in wild-type mice but not in Gpr43−/− mice, through enhanced frequency and function of inducible FOXP3+ Treg cells44,49. Outside the gut, SCFA–GPR43 interactions reduced the risk of bacteria- induced preterm labour by decreasing chemotaxis and inflammatory gene expression‎ in neutrophils50, and downregulated gout-associated inflammation by mediating inflamma some assembly and immune cell clearance of monosodium urate crystals51.

SCFAs는

HDAC 억제를 통해 말초 T 세포, 특히 조절 T(Treg) 세포에 영향을 미칩니다.

HDAC 억제제는

체내에서 Treg 세포의 빈도와 기능을 조절합니다.

실제로 HDAC9 억제는

포크헤드 박스 P3(FOXP3) 발현과 Treg 세포 수를 증가시키며,

FOXP3+ Treg 세포의 억제 기능을 강화하고

마우스에서 Treg 세포 매개 대장염 완화를 증폭시켰습니다41.

특정 SCFAs가 대장 내 FOXP3+ Treg 세포 풀의 크기 및 기능을 조절하는 능력을 규명했으며,

SCFAs가 HDAC 의존적 방식으로 FOXP3 발현을 유도하여

대장 항상성을 촉진한다는 것이 밝혀졌습니다42–44.

고섬유질 또는 SCFA 보충 식이를 섭취한 쥐는

대장 염증을 억제할 뿐만 아니라 FOXP3+ Treg 세포의 억제 활성 증가를 통해

알레르기성 기도 질환을 완화했습니다45.

모체의 SCFA 풍부 식이 섭취는

억제 효과를 후손에게 전달시켰습니다45,

이는 SCFA의 면역 체계 발달 및 질병 보호에 대한 에피게노믹 잠재력을 시사합니다.

HDAC 억제제의 면역 조절 효과와 치료적 이점은

FOXP3+ Treg 세포의 조절 기능 강화 등을 통해 염증성 질환 동물 모델에서

여러 연구에서 보고되었습니다46–48.

이러한 연구는

SCFA가 호스트 면역에 미치는 효과를 매개하는 다른 메커니즘도 식별했으며,

이는 GPCR 활성화 등을 포함합니다.

SCFAs의 많은 조절 특성은

GPCR을 통한 신호전달을 요구하며,

이는 면역 세포와 IECs를 포함한 다양한 세포 유형에서 발현되는 GPR43(FFAR2로도 알려져 있음),

GPR41(FFAR3로도 알려져 있음) 및 GPR109A(HCAR2로도 알려져 있음)를 포함합니다.

GPR43 발현은 SCFA에 의한 중성구 화학유인36 및 Treg 세포의 확장 및 억제 기능에 필수적입니다44. 데크스트란 나트륨 설페이트 유도 손상 모델(DSS 유도 손상 모델)과 T 세포 이식 대장염 모델에서, 음용수에 SCFA를 보충하면 야생형 마우스에서는 질병이 완화되었지만 Gpr43−/− 마우스에서는 그렇지 않았으며, 이는 유도성 FOXP3+ Treg 세포의 빈도와 기능이 향상되었기 때문입니다44,49. 장 외 부위에서 SCFA–GPR43 상호작용은 중성구의 화학유인 및 염증 유전자 발현을 감소시켜 세균 유발 조기 분만 위험을 감소시켰습니다50, 그리고 모노소디움 요산 결정의 염증성 조립과 면역 세포 제거를 매개하여 통풍 관련 염증을 억제했습니다51.

The GPR43-dependent effects of SCFAs on host physiology also extend to the central nervous system (CNS). The maturation and function of microglia, which are the resident macrophages of the CNS, were dependent on the gut microbiota, and the maintenance of microglia homeostasis required SCFAs and GPR43 (REF. 52). Other SCFA-sensing GPCRs are also crucial for host immune function. In wild-type mice but not in Gpr41−/− mice, SCFAs blocked DC maturation and ameliorated allergic airway inflammation40. SCFA-mediated activation of GPR109A, a receptor that responds to both niacin and butyric acid, prevented colitis and colon carcinogenesis through increased expression‎ of anti-inflammatory effector molecules by monocytes and induced differentiation of Treg cells and interleukin-10 (IL-10)-producing T cells53. However, SCFAs can exacerbate disease. A study measuring SCFA concentrations in sputum from patients with cystic fibrosis found that SCFA-mediated recruitment and persistence of neutrophils aggravated inflammatory responses and promoted the outgrowth of Pseudomonas aeruginosa54. Thus, the immunomodulatory effects of SCFAs depend on the context and cell type under investigation. The presence of cell-specific and tissue-specific GPCRs and their varied metabolite- sensing capabilities allows the host to regulate inflammation to control infection or injury and maintain homeostasis.

SCFA의 GPR43 의존적 효과는

호스트 생리학에 걸쳐 중추 신경계(CNS)까지 확장됩니다.

CNS의 상주 대식세포인 미세아교세포의 성숙과 기능은

장 미생물에 의존했으며,

미세아교세포의 항상성 유지에는 SCFA와 GPR43이 필요했습니다(REF. 52).

다른 SCFA 감지 GPCR도

호스트 면역 기능에 필수적입니다.

야생형 마우스에서는 SCFAs가 DC 성숙을 차단하고 알레르기성 기도 염증을 완화했지만, Gpr41−/− 마우스에서는 그렇지 않았습니다40. SCFA에 의해 활성화되는 GPR109A 수용체(니아신과 부티르산에 반응하는 수용체)는 단핵구에서 항염증 효과 분자의 발현을 증가시켜 대장염과 대장 암 발생을 예방했으며, Treg 세포의 분화 및 인터루킨-10(IL-10)을 생성하는 T 세포의 분화를 유도했습니다53. 그러나 SCFA는 질병을 악화시킬 수 있습니다. 낭포성 섬유증 환자의 가래에서 SCFA 농도를 측정한 연구에서 SCFA에 의한 중성구 모집 및 지속이 염증 반응을 악화시키고 Pseudomonas aeruginosa의 증식을 촉진했습니다54.

따라서

SCFA의 면역 조절 효과는

조사 대상 맥락과 세포 유형에 따라 달라집니다.

세포 특이적 및 조직 특이적 GPCR과 그 다양한 대사산물 감지 능력은

호스트가 감염이나 손상을 통제하고 항상성을 유지하기 위해

염증을 조절할 수 있도록 합니다.

SCFAs are also essential for the maintenance of mucosal immunity by fortifying IEC barrier function. In response to SCFAs, intestinal epithelial goblet cells increased their transcription of mucin genes55,56, and inoculation of germ-free mice with SCFA-producing Bacteroides thetaiotaomicron or Faecalibacterium praus-nitzii induced goblet cell differentiation and mucus production57. SCFAs also alter tight junction permeability of IECs. Colonization with a strain of Bifidobacterium longum that produces high levels of acetate conferred protection against enteropathogenic Escherichia coli O157:H7 infection, indicating that SCFAs can enhance IEC integrity and inhibit the translocation of lethal toxins from the gut lumen into the systemic circulation58. Binding of SCFAs to GPR43 and GPR109A on IECs also activated inflammasome assembly and increased production of the downstream inflammatory cytokine IL-18 (REF. 59), which prevented a colitogenic phenotype60. Collectively, these observations highlight the role of microbial-derived SCFAs in modulating local and systemic immune responses and in maintaining mucosal homeostasis.

SCFA는

장 상피 세포(IEC)의 장벽 기능을 강화함으로써

점막 면역 유지에 필수적입니다.

SCFA에 반응하여

장 상피 고블릿 세포는

뮤신 유전자 발현을 증가시켰습니다55,56,

그리고

무균 마우스에 SCFA를 생성하는 Bacteroides thetaiotaomicron 또는 Faecalibacterium praus-nitzii를 접종하면

고블릿 세포 분화 및 점액 생성이 유도되었습니다57.

SCFAs는

또한 IEC의 밀접 결합 부위 투과성을 변화시킵니다.

아세테이트를 고농도로 생성하는 Bifidobacterium longum 균주에 의해 식민지화된 경우,

장병성 Escherichia coli O157:H7 감염에 대한 보호 효과가 관찰되었으며,

이는 SCFAs가 IEC의 무결성을 강화하고

장 내강에서 체내 순환으로 치명적인 독소의 이동을 억제할 수 있음을 시사합니다58.

SCFAs가

IEC 표면의 GPR43 및 GPR109A 수용체에 결합하면 염증체 조립이 활성화되고

하류 염증성 사이토킨 IL-18의 생산이 증가합니다(REF. 59),

이는 대장염 유발 형질을 방지합니다60.

이러한 관찰 결과는

미생물 유래 SCFAs가

국소 및 전신 면역 반응을 조절하고

점막 항상성을 유지하는 데 중요한 역할을 한다는 점을 강조합니다.

As SCFAs are volatile compounds with short half-lives and rapid metabolism, their inhibition of HDACs is concentration dependent. Only high millimolar SCFA concentrations are sufficient to perturb HDAC function61, and their effects may require specific transporters39. However, SCFAs can also indirectly suppress HDACs through GPCR-dependent mechanisms62, with GPCRs differing in their SCFA specificity and SCFAs in turn having varying potencies. Thus, whether SCFAs directly or indirectly block HDAC activity is greatly influenced by several factors, including the concentration, transporters, receptors, and the cell and/or tissue type involved. Thus, more studies are needed to investigate the immunomodulatory functions and therapeutic potential of SCFAs in health and disease.

SCFAs는

휘발성 화합물로 반감기가 짧고 대사 속도가 빠르기 때문에

HDAC 억제는 농도 의존적입니다.

HDAC 기능을 방해하기 위해서는

고농도(밀리몰급) SCFA가 필요하며61,

그 효과는 특정 운반체에 의존할 수 있습니다39.

그러나

SCFAs는 GPCR 의존적 메커니즘을 통해 HDAC를 간접적으로 억제할 수 있으며62,

GPCR은 SCFA 특이성이 다르고

SCFAs는 다시 효능이 다양합니다.

따라서

SCFAs가

HDAC 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 차단하는지는

농도, 운반체, 수용체, 그리고 관련 세포 및/또는 조직 유형 등 여러 요인에 크게 영향을 받습니다.

따라서

건강과 질병에서 SCFAs의 면역 조절 기능과 치료 잠재력을 조사하기 위해

추가 연구가 필요합니다.

AHR ligands

Members of the gut microbiota and their metabolism of specific dietary components generate metabolites that can bind the aryl hydrocarbon receptor (AHR) on host cells. AHR is a ligand-inducible transcription factor that is expressed by immune cells, epithelial cells and some tumour cells. AHR was initially recognized for its role in the metabolism of xenobiotics, but evidence has also emerged for its role in regulating mucosal immune responses. Deficiency of AHR or lack of AHR ligands in mice resulted in perturbations to gut micro-biota composition (that is, increased bacterial lumen loads enriched with Bacteroides spp.) and reductions in AMP production, numbers of intestinal intraepithelial lymphocytes (IELs) and turnover of IECs63. Transfer of wild-type IELs to Ahr−/− mice restored IEC barrier function and normalized bacterial load63. In wild-type mice, an absence of AHR ligands increased the severity of DSS-induced colonic inflammation, which was attenuated when mice were administered diets supplemented with synthetic AHR ligands63. AHR activation is also necessary for postnatal expansion of intestinal lymphoid follicles and specific innate lymphoid cell (ILC) populations, particularly IL-22-producing retinoic acid receptor- related orphan receptor-γt (RORγt)+ group 3 ILCs (ILC3s), which were required for the clearance of Citrobacter rodentium infection64. Together, these studies demonstrate that intestinal immune cell subsets have an intrinsic requirement for AHR, as absence of AHR activity can leave a host susceptible to enhanced immune activation and immunopathology, and that microbial metabolism of specific dietary components is crucial for appropriate AHR signalling and host–microbial mutualism.

AHR 리간드

장 미생물군집의 구성원 및 특정 식이 성분의 대사산물은

호스트 세포의

아릴 하이드로카본 수용체(AHR)에 결합할 수 있는 대사물을 생성합니다.

Members of the gut microbiota and their metabolism of specific dietary components

generate metabolites that can bind the

aryl hydrocarbon receptor (AHR) on host cells

AHR은

면역 세포, 상피 세포 및 일부 종양 세포에서 발현되는 리간드 유도성 전사 인자입니다.

AHR은

처음에는 외인성 물질 대사에서의 역할로 인식되었지만,

점막 면역 반응 조절에서의 역할도 밝혀지고 있습니다.

AHR 결핍 또는 AHR 리간드 부족이 마우스에서

장 미생물군 구성의 변화(즉, Bacteroides 속으로 풍부해진 세균 장 내 부하 증가) 및

AMP 생산 감소, 장 상피 내 림프구(IEL) 수 감소 및 IEC 회전율 감소63를 초래했습니다.

야생형 IEL을 Ahr−/− 쥐에 이식하면 IEC 장벽 기능이 회복되고 세균 부하가 정상화되었습니다63. 야생형 쥐에서 AHR 리간드의 결핍은 DSS 유발 대장 염증의 심각성을 증가시켰으며, 합성 AHR 리간드가 보충된 식이를 투여한 경우 이 염증이 완화되었습니다63. AHR 활성화는 출생 후 장 림프구 소체(lymphoid follicles) 및 특정 선천성 림프구 세포(ILC) 집단의 확장에도 필수적이며, 특히 IL-22를 생성하는 레티노산 수용체 관련 고아 수용체-γt(RORγt)+ 그룹 3 ILC(ILC3)가 Citrobacter rodentium 감염의 제거에 필요했습니다64. 이 연구들은 장 내 면역 세포 하위 집합이 AHR에 내재적 요구를 가지고 있음을 보여줍니다. AHR 활성의 결여는 호스트가 과도한 면역 활성화 및 면역 병리학에 취약해질 수 있으며, 특정 식이 성분의 미생물 대사 과정이 적절한 AHR 신호전달과 호스트-미생물 상호주의에 필수적임을 강조합니다.

AHR activation is influenced both by diet and by gut microbiota composition. Only specific subsets of bacteria, particularly Lactobacilli spp., can metabolize dietary tryptophan and generate AHR ligands that can stimulate ILC3s65. ILC3-induced IL-22 production drives the expression‎ of AMPs, which inhibit pathogen fitness by sequestering metal ions and thus reducing their availability for pathogens such as the opportunistic fungus Candida albicans65. Thus, endogenous microbe-derived tryptophan metabolites may provide cues to the host that are crucial for resistance to colonization and for protection from mucosal inflammation. Recent evidence indicates that AHR has species-dependent preferences for ligand binding66, suggesting a co-evolution between ligands that are common to the host and its microbiota. As ligands for AHRs, microbe-generated metabolites are crucial to host immunity, particularly for conferring protection from inflammation at mucosal interfaces, and warrant further research to realize their potential as treatments for infectious and inflammatory disorders.

AHR 활성화는

식이와 장 미생물군 구성에 의해 영향을 받습니다.

특정 세균 하위 집합, 특히 Lactobacilli 속은 식이 트립토판을 대사하여 ILC3를 자극하는 AHR 리간드를 생성할 수 있습니다65. ILC3에 의해 유도된 IL-22 생산은 AMPs의 발현을 촉진하며, 이는 금속 이온을 포집하여 병원체(예: 기회감염균인 Candida albicans)의 이용 가능성을 감소시켜 병원체의 생존력을 억제합니다65. 따라서 내인성 미생물 유래 트립토판 대사산물은 숙주에게 식민지화 저항성과 점막 염증으로부터의 보호에 필수적인 신호를 제공할 수 있습니다. 최근 증거는 AHR이 리간드 결합에 종 특이적 선호도를 가짐을 보여주며66, 이는 호스트와 그 미생물군집에 공통된 리간드 간의 공진화를 시사합니다.

AHR의 리간드로 작용하는 미생물 생성 대사산물은

호스트 면역에 필수적이며,

특히 점막 인터페이스에서의 염증으로부터의 보호를 부여하는 데 중요하며,

감염성 및 염증성 질환의 치료제로서의 잠재력을 실현하기 위해 추가 연구가 필요합니다.

장내 미생물 생성 대사산물인 인돌 화합물

인돌화합물과 AHR 활성화 사이에는 밀접한 관련.

인돌 화합물은 AHR의 리간드로 작용하여 AHR을 활성화시키고,

이는 면역 세포의 활성화와 분화를 유도.

결과적으로, 인돌 화합물은 우리 몸의 면역 체계를 조절하는 데 중요한 역할

대사 기능 장애와 관련된 지방간 질환(MASLD)은 가장 흔한 만성 간 질환이며, 최근 몇 년간 전 세계적으로 그 유병률이 증가하고 있습니다. 또한 MASLD와 장 미생물에서 유래한 대사산물 사이에 밀접한 관계가 있습니다. 그러나 MASLD와 그 대사산물의 메커니즘은 여전히 명확하지 않습니다. 우리는 간 지방증 환자의 대변에서 건강한 대조군에 비해 인돌-3-프로피온산(IPA)과 인돌-3-아세트산(IAA)의 농도가 감소했음을 확인했습니다. 본 연구에서 IPA와 IAA 투여는 WD로 유도된 MASLD 동물 모델에서 엔도톡신 수준 감소와 대식세포의 활성 억제를 통해 NF-κB 신호전달 경로를 억제함으로써 간 지방증과 염증을 완화시켰습니다. Bifidobacterium bifidum은 트립토판을 대사하여 IAA를 생성하며, B. bifidum은 IAA 생성을 통해 간 지방증과 염증을 효과적으로 예방합니다. 본 연구는 장 미생물군에서 유래한 IPA와 IAA가 MASLD 치료에 새로운 예방 또는 치료 잠재력을 갖는다는 것을 보여줍니다.

Polyamines

Polyamines, such as putrescine, spermidine and spermine, are polycationic molecules that are found in almost all living cells and are integral to a wide range of biological functions, including gene transcription and translation, and cell growth and death. Mammalian poly-amine synthesis involves the enzyme arginase 1 (which converts arginine to ornithine), the rate-limiting enzyme ornithine decarboxylase (which synthesizes putrescine from ornithine) and the sequential enzymes that interconvert putrescine, spermidine and spermine. Given their reactive nature, intracellular polyamine concentrations are tightly regulated by the host through biosynthesis, catabo-lism, uptake and efflux mechanisms, as well as by the transcription, translation and degradation of biosynthetic enzymes. In contrast to host polyamine metabolism, bacteria use constitutive or inducible forms of amino acid decarboxylase enzymes to produce polyamines. Several bacterial pathogens depend on polyamines for virulence and survival within a host, including Helicobacter pylori, Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium, Shigella spp., Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia and Vibrio cholera67. Polyamines are also essential to host cell function, but dysregulated levels of polyamines and ornithine decarboxylase are linked to cell growth defects at low concentrations and to toxic effects and carcinogenesis at high concentrations.

폴리아민

폴리아민은

푸트레신, 스퍼미딘, 스퍼민과 같은 다양이온 분자로,

거의 모든 살아있는 세포에 존재하며 유

전자 전사 및 번역, 세포 성장 및 사멸 등 다양한 생물학적 기능에 필수적입니다.

포유류의 폴리아민 합성은

아르기닌을 오르니틴으로 전환하는 아르기나제 1(arginase 1),

오르니틴을 푸트레신으로 합성하는 속도 제한 효소 오르니틴 디카르복실라제(ornithine decarboxylase),

그리고 푸트레신, 스퍼미딘, 스퍼민을 상호 전환하는 연속적인 효소들로 구성됩니다.

반응성이 높은 특성 때문에 세포 내 폴리아민 농도는

호스트에 의해 생합성, 분해, 흡수 및 배출 메커니즘을 통해 엄격히 조절되며,

생합성 효소의 전사,

번역 및 분해 과정에도 영향을 받습니다.

반면 호스트의 폴리아민 대사 과정과 달리 세균은

아미노산 탈카복실화 효소의 CONSTITUTIVE 또는 INDUCIBLE 형태를 사용하여

폴리아민을 생성합니다.

여러 세균성 병원체는

숙주 내에서의 독성과 생존에 폴리아민에 의존하며,

이에는 헬리코박터 파일로리, 살모넬라 엔테리카 서브스피시즈 엔테리카 세로바리움 타이피무리움, 시게라 속, 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 페neumoniae 및 비브리오 콜레라가 포함됩니다.

폴리아민은

호스트 세포 기능에도 필수적이지만,

폴리아민과 오르니틴 탈카복실화 효소의 조절 장애는

저농도에서 세포 성장 결함, 고농도에서 독성 효과 및 발암과 연관되어 있습니다.

The intestinal tract contains high levels of polyamines, which are derived from the diet and from de novo production by host and microbial cells. IECs depend on this reservoir to maintain their rapid turnover and high proliferation rates. Polyamines are also responsible for enhancing the integrity of the IEC barrier. In vitro studies have demonstrated that polyamines can stimulate the production of intercellular junction proteins, including occludin, zonula occludens 1 (ZO1; also known as TJP1) and E-cadherin (also known as cadherin 1)68,69, which are crucial for regulating paracellular permeability and reinforcing epithelial barrier function. Furthermore, administration of polyamines to rat pups induced the production of mucus and secretory IgA in the small intestine70,71, whereas feeding rats a polyamine-deficient diet led to intestinal mucosal hypoplasia72. These observations suggest that host–microbial polyamine synthesis is an important function of the gut microbiome that is acquired early in life and is necessary for postnatal development of the gastrointestinal tract.

장관은

식이 섭취와 호스트 및 미생물 세포의 신규 합성으로부터

유래한 높은 수준의 폴리아민을 함유합니다.

IEC는

이 저장고를 통해 빠른 회전율과 높은 증식 속도를 유지합니다.

폴리아민은

IEC 장벽의 무결성을 강화하는 역할도 합니다.

체외 연구에서 폴리아민은

오클루딘, 존울라 오클루덴스 1(ZO1; TJP1로도 알려져 있음) 및 E-카데린(카데린 1로도 알려져 있음)68,69와 같은

세포 간 연결 단백질의 생산을 자극하는 것으로 나타났으며,

이는 세포 간 투과성을 조절하고 상피 장벽 기능을 강화하는 데 필수적입니다.

또한, 쥐 새끼에게 폴리아민을 투여하면 소

장에서 점액과 분비형 IgA의 생성이 유도되었습니다70,71,

반면 폴리아민 결핍 식이를 섭취한 쥐에서는

장 점막 저형성이 관찰되었습니다72.

이러한 관찰 결과는

호스트-미생물 폴리아민 합성이 생후 초기 단계에서 획득되며

위장관 발달에 필수적인 장 미생물군의 중요한 기능임을 시사합니다.

Polyamine metabolism has a central role in regulating immunity and must be tightly controlled by the host. Arginase 1 and nitric oxide synthase (NOS) compete for arginine to produce either polyamines or nitric oxide, respectively, and are important enzymes that balance effector immune responses. Polarization of macrophages towards a classic (M1) pro- inflammatory phenotype leads to the activation of the inducible iso-form of NOS, the production of pro-inflammatory cytokines and increased cytotoxic activity. Spermine can inhibit M1 macrophage activation by suppressing the expression‎ of ornithine decarboxylase and the synthesis of pro-inflammatory cytokines without altering the synthesis of anti- inflammatory transforming growth factor-β (TGFβ) and IL-10 (REF. 73). Administration of arginine in combination with Bifidobacterium animalis subsp. lactis LKM512 resulted in increased levels of circulating and colonicpoly amines, which correlated with decreased levels of colonic TNF and IL-6 (REF. 74). These findings are correlative and raise the hypothesis that manipulating the diet and providing beneficial bacteria may favourably alter colonic polyamine metabolism to benefit host health.

폴리아민 대사는

면역 조절에 중심적인 역할을 하며 호스트에 의해 엄격히 조절되어야 합니다.

아르기나제 1과 일산화질소 합성효소(NOS)는

아르기닌을 경쟁적으로 이용해 각각 폴리아민이나 일산화질소를 생성하며,

효과기 면역 반응을 균형 있게 조절하는 중요한 효소입니다.

대식세포가 고전적(M1) 염증성 형질로 분화되면 유도형 NOS 이소형이 활성화되어

염증성 사이토카인 생산과 세포독성 활성이 증가합니다.

스퍼민은

오르니틴 디카르복실라제의 발현을 억제하고

염증성 사이토카인의 합성을 억제함으로써

M1 대식세포 활성화를 억제하며,

항염증성 변형 성장 인자-β(TGFβ)와 IL-10의 합성에는 영향을 미치지 않습니다(REF. 73).

아르기닌과 Bifidobacterium animalis subsp. lactis LKM512를 병용 투여한 결과,

순환 및 대장 폴리아민 수치가 증가했으며,

이는 대장 TNF 및 IL-6 수치 감소와 상관관계를 보였습니다(REF. 74).

이러한 결과는 상관관계를 보여주며,

식이 조절과 유익한 세균 공급이 대장 폴리아민 대사 변화를 통해

호스트 건강에 유익하게 영향을 미칠 수 있다는 가설을 제기합니다.

Polyamines also modulate systemic and mucosal adaptive immunity. Pups receiving polyamine-enriched breast milk showed an accelerated maturation of intra-epithelial CD8+ T cells and lamina propria CD4+ T cells, as well as an enhanced early appearance of B cells in the spleen75. Ageing and age-related shifts in cellular processes and impaired immune function are thought to be driven by and result from the accumulation of chronic low-grade inflammation. Studies looking at alterations in metabolism with age have found that polyamine levels tend to decrease and are altered in many neurodegener-ative diseases76. Remarkably, in healthy mice, B. lactis LKM512 induced resistance to oxidative stress and promoted longevity, which was dependent on enhanced microbial polyamine synthesis77. Taken together, shifts in host and microbial polyamine metabolism may alter the cytokine milieu and induce cellular processes in both acute and chronic inflammatory settings.

There is increasing evidence to support the role of aberrant polyamine biosynthesis in carcinogenesis and tumour immunity. Cancer cells, similarly to all highly proliferative cells, require polyamines to meet the demands for sustained rapid growth. Many patients with cancer have increased levels of polyamines in their urine and blood compared with healthy individuals78, and dysregulated poly amine metabolism by the host and gut microbiota may contribute to colorectal cancer79. A metabo lomics screen comparing paired colon cancer and normal tissue samples from patients with colo-rectal cancer revealed that host-generated polyamines in cancer cells could promote the growth of bacterial biofilms and, in turn, bacteria-generated polyamines in biofilms could promote and potentiate cancer development80. Following treatment with antibiotics, resected colo rectal cancer tissues harboured no biofilms or culturable bacteria and had decreased levels of a specific poly-amine metabolite, N1,N12-diacetylspermine, compared with biofilm- positive tissues80. Thus, host-derived and bacteria- derived polyamines may act synergistically to promote colorectal cancer and N1,N12-diacetylspermine may be a potential biomarker of biofilm-associated tumours. Polyamines are also implicated in skin cancer and hormone-related cancers, including breast and prostate cancers78. Preclinical tumour models indicate that polyamines suppress antitumour immune responses. Polyamine depletion through inhibition of ornithine decarboxylase activity could abrogate tumour growth in a T cell-dependent manner, which provides evidence that reducing intratumoural availability of polyamines could reverse immunosuppression in the tumour microenvironment81. Thus, the importance of polyamine metabolism in carcinogenesis makes the polyamine pathway a promising target for anticancer therapy and chemoprevention. The complex regulation of polyamine levels is essential to host and microbial cell function, and merits further investigation to understand how perturbations to host and microbial polyamine metabolism influence host health and disease.

폴리아민은 체내 및 점막 적응 면역도 조절합니다.

폴리아민이 풍부한 모유를 섭취한 쥐의 장 상피 내 CD8+ T 세포와 점막 하층 CD4+ T 세포의 성숙이 가속화되었으며, 비장 내 B 세포의 조기 출현이 증가했습니다75. 노화와 연령 관련 세포 과정의 변화 및 면역 기능 저하는 만성 저등급 염증의 축적에 의해 유발되고 결과로 나타난다고 여겨집니다. 연령에 따른 대사 변화 연구에서는 폴리아민 수치가 감소하고 많은 신경퇴행성 질환에서 변화가 관찰되었습니다76. 흥미롭게도 건강한 쥐에서 B. lactis LKM512는 미생물 폴리아민 합성 증가에 의존하여 산화 스트레스 저항성과 수명을 촉진했습니다77. 종합적으로, 호스트와 미생물의 폴리아민 대사 변화는 급성 및 만성 염증 환경에서 사이토킨 환경을 변화시키고 세포 과정을 유도할 수 있습니다.

폴리아민 생합성의 이상이 암 발생과 종양 면역에 역할을 한다는 증거가 점점 늘고 있습니다. 암 세포는 모든 고도로 증식하는 세포와 마찬가지로 지속적인 빠른 성장 요구를 충족시키기 위해 폴리아민이 필요합니다. 암 환자의 소변과 혈액에서 폴리아민 수치가 건강한 사람보다 높다는 보고가 있습니다78, 그리고 호스트와 장 미생물에 의한 폴리아민 대사 장애가 대장암에 기여할 수 있습니다79. 대장암 환자의 대장암 조직과 정상 조직 샘플을 비교한 대사체학 분석 결과, 암 세포에서 생성된 호스트 유래 폴리아민이 세균 바이오필름의 성장을 촉진하며, 반대로 바이오필름 내 세균이 생성한 폴리아민이 암 발달을 촉진하고 강화할 수 있다는 것이 밝혀졌습니다80. 항생제 치료 후 절제된 대장암 조직에서는 바이오필름이나 배양 가능한 세균이 발견되지 않았으며, 바이오필름 양성 조직과 비교해 특정 폴리아민 대사산물인 N1,N12-디아세틸스페르민(N1,N12-diacetylspermine)의 수준이 감소했습니다80. 따라서 호스트 유래 및 세균 유래 폴리아민은 대장암을 촉진하는 시너지 효과를 발휘할 수 있으며, N1,N12-디아세틸스페르민은 생물막 관련 종양의 잠재적 바이오마커일 수 있습니다. 폴리아민은 피부암 및 호르몬 관련 암(유방암 및 전립선암 포함)과도 연관되어 있습니다78. 전임상 종양 모델은 폴리아민이 항종양 면역 반응을 억제한다는 것을 보여줍니다. 오르니틴 디카르복실라제 활성 억제를 통해 폴리아민을 고갈시키면 T 세포 의존적 방식으로 종양 성장 억제가 가능하며, 이는 종양 미세환경에서 폴리아민 가용성 감소가 면역 억제를 역전시킬 수 있음을 보여줍니다81. 따라서 폴리아민 대사 과정의 암 발생에서의 중요성은 폴리아민 경로를 항암 치료 및 화학 예방의 유망한 표적으로 만들었습니다. 폴리아민 수치의 복잡한 조절은 숙주 및 미생물 세포 기능에 필수적이며, 숙주 및 미생물 폴리아민 대사의 교란이 숙주의 건강과 질병에 어떤 영향을 미치는지 이해하기 위해 추가 연구가 필요합니다.

Immune modulation by microbial components

The innate immune system encounters abundant and diverse self and non-self antigens and is equipped with germline-encoded pattern recognition receptors (PRRs) to monitor, coordinate and respond to changes in the microbial landscape. PRRs detect microorganism-associated molecular patterns (MAMPs) of bacterial, fungal and viral origin, including lipopolysaccharide, flagellin, peptidoglycan, formyl peptides and unique nucleic acid structures. Transmembrane and cytoplasmic PRRs initiate conserved signalling cascades that drive stimulatory or regulatory effector responses that are crucial for host defence. The activation of PRR signalling pathways leads to the production of AMPs, cytokines, chemokines and apoptotic factors, and disruptions or alterations in signalling can contribute to disease pathogenesis. Elucidating how the numerous microbial products influence PRR-mediated responses is instrumental for understanding the development and maintenance of host–microbe homeostasis (FIG. 2). Here, we focus on three specific MAMPs — polysaccharide A (PSA), formyl peptides and D-glycero-β-D-manno-heptose-1,7-bisphosphate (HBP) — which are instructive examples for understanding host–microbe mutualism and for realizing new therapeutic opportunities from the study of host–microbiota interactions.

미생물 성분에 의한 면역 조절

선천적 면역 체계는

풍부하고 다양한 자기 및 비자기 항원을 만나며,

미생물 환경의 변화를 모니터링,

조정 및 대응하기 위해 생식세포에 암호화된 패턴 인식 수용체(PRR)를 갖추고 있습니다.

PRRs는

세균, 곰팡이, 바이러스 기원인 미생물 연관 분자 패턴(MAMPs)을 감지하며,

이는 리포폴리사카라이드, 플래길린, 펩티도글리칸, 포르밀 펩타이드 및 독특한 핵산 구조를 포함합니다.

세포막 및 세포질 내 PRRs는

자극적 또는 조절적 효과기 반응을 유도하는 보존된 신호 전달 경로를 활성화합니다.

PRR 신호 전달 경로의 활성화는

AMP, 사이토킨, 케모카인 및 아포토시스 인자의 생산을 유발하며,

신호 전달의 장애나 변화는 질병 발병에 기여할 수 있습니다.

다양한 미생물 산물이 PRR 매개 반응에 미치는 영향을 규명하는 것은

호스트-미생물 균형의 발달과 유지에 대한 이해에 필수적입니다(그림 2).

본 연구에서는

호스트-미생물 상호주의를 이해하고

호스트-미생물 상호작용 연구를 통해 새로운 치료 기회를 탐구하는 데 유용한

세 가지 특정 MAMP — 다당류 A(PSA), 포르밀 펩타이드 및 D-글리세로-β-D-만노-헥토스-1,7-비스포스페이트(HBP) —에 초점을

맞춥니다.

Figure 2. Immune modulation by the microbial components PSA, formyl peptides and HBP.

Open in a new tab

So far, several bacterial factors that engage non-canonical pattern recognition receptors (PRRs) have been identified, including polysaccharide A (PSA), formyl peptides and D-glycero-β-D-manno-heptose-1,7-biphosphate (HBP). a | PSA from Bacteroides fragilis can alter the CD4+ T helper 1 (TH1)-TH2 cell balance in the spleen (not shown) and shift the balance of effector T cell subsets in the periphery. In the gut, PSA is taken up by lamina propria dendritic cells (DCs), and processed and presented to naive CD4+ T cells. Activated transforming growth factor-β(TGFβ) induces the expansion of anti-inflammatory forkhead box P3 (FOXP3)+ regulatory T (Treg) cells and the production of interleukin-10 (IL-10), which suppress the activity of inflammatory TH1 and TH17 cells. b | Formyl peptides released by all bacteria bind formyl peptide receptors (FPRs), which are G protein-coupled receptors that are found on neutrophils and other immune cells. Formyl peptides from Staphylococcus aureus can signal through FPR1 and contribute to the activation of nociceptor-driven mechanical pain and the release of immunosuppressive neuropeptides. At high nanomolar concentrations, S. aureus-derived formyl peptides that are known as phenol-soluble modulins (PSMs) stimulate massive neutrophil influx to infection sites by binding to FPR2. Induced neutrophil activation leads to an oxidative burst. PSMs affect the adaptive immune system by inducing a tolerogenic phenotype in DCs and inhibiting the differentiation of TH1 cells. S. aureus can also use PSMs to escape from phagolysosomes, lyse host cells and disperse biofilms, and can also kill competing bacteria (not shown). c | HBP is a monosaccharide that is generated during lipopolysaccharide (LPS) biosynthesis by Gram-negative bacteria and detected in the cytosol of host cells. HBP that is secreted by the extracellular pathogen Neisseria gonorrhoeae induces innate and adaptive immune responses by phosphorylation-dependent oligomerization of TIFA (TRAF-interacting protein with FHA domain-containing protein A). Activation of TIFA and its subsequent interaction with TNF receptor-associated factor 6 (TRAF6) leads to TRAF6 ubiquitin (Ub)-dependent activation of nuclear factor-κB (NF-κB), which induces the expression‎ of pro-inflammatory immune genes. IFNγ, interferon-γ; P, phosphate; TCR, T cell receptor.

현재까지 비전형적 패턴 인식 수용체(PRRs)와 상호작용하는 여러 세균 인자가 식별되었으며, 이 중 폴리사카라이드 A(PSA), 포르밀 펩타이드 및 D-글리세로-β-D-만노-헥토스-1,7-비스포스페이트(HBP)가 포함됩니다.

a | Bacteroides fragilis에서 유래한 PSA는 비장 내 CD4+ T helper 1 (TH1)-TH2 세포 균형을 변화시키고(미표시) 말초에서 효과기 T 세포 하위 집단의 균형을 이동시킵니다. 장에서는 PSA가 점막 상피하층 ден드리틱 세포(DCs)에 흡수되어 처리 및 미분화 CD4+ T 세포에 제시됩니다. 활성화된 변형 성장 인자-β(TGFβ)는 항염증성 포크헤드 박스 P3 (FOXP3)+ 조절 T (Treg) 세포의 증식과 인터루킨-10 (IL-10)의 생산을 유도하며, 이는 염증성 TH1 및 TH17 세포의 활성을 억제합니다.

b | 모든 세균에서 방출되는 포르밀 펩타이드(formyl peptides)는 중성구 및 기타 면역 세포에 존재하는 G 단백질 결합 수용체인 포르밀 펩타이드 수용체(FPRs)에 결합합니다. Staphylococcus aureus에서 유래한 포르밀 펩타이드(FPR1을 통해 신호 전달)는 통각 수용체에 의해 유발된 기계적 통증의 활성화와 면역 억제성 신경펩타이드의 방출에 기여합니다. 고농도 나노몰 농도에서 S. aureus 유래 포름일 펩타이드인 페놀 용해성 모듈린(PSMs)은 FPR2에 결합하여 감염 부위로 중성구 대량 유입을 자극합니다. 유도된 중성구 활성화는 산화적 폭발을 유발합니다. PSMs는 DC에서 관용성 표현형을 유도하고 TH1 세포 분화를 억제함으로써 적응 면역 체계에 영향을 미칩니다. S. aureus는 PSMs를 사용하여 파고리소좀에서 탈출하고 호스트 세포를 용해하며 바이오필름을 분산시키며, 경쟁 세균을 죽일 수 있습니다(미표시).

c | HBP는 그람 음성 세균이 리포폴리사카라이드(LPS) 생합성 과정에서 생성되는 단당류로, 호스트 세포의 세포질에서 검출됩니다. Neisseria gonorrhoeae라는 세포외 병원체가 분비하는 HBP는 TIFA(TRAF 상호작용 단백질 FHA 도메인 함유 단백질 A)의 인산화 의존적 올리고머화를 통해 선천적 및 적응 면역 반응을 유도합니다. TIFA의 활성화와 이후 TNF 수용체 연관 인자 6(TRAF6)와의 상호작용은 TRAF6의 유비퀴틴(Ub) 의존적 활성화로 이어지며, 이는 핵 인자-κB(NF-κB)를 활성화시켜 염증성 면역 유전자 발현을 유도합니다. IFNγ, 인터페론-γ; P, 인산염; TCR, T 세포 수용체.

PSA

PSA is one of eight structurally distinct capsular polysaccharides that are produced and exported by Bacteroides fragilis, a Gram-negative symbiont that is predominantly found in the outer mucus layer of the colon. This zwitterionic structure is essential for the growth and efficient colonization of B. fragilis and mediates its interactions with other microbiota members and the host. PSA has pleiotropic modulatory effects on innate and adaptive immune cells. PSA interacts with Toll-like receptor 2 (TLR2) on DCs82, and it is also sampled, processed and presented to T cells by CD11c+ DCs83,84; hence, PSA administration can correct the imbalance between T helper 1 (TH1) cells and TH2 cells that is observed in germ-free mice83. In preclinical models of abscess formation and colitis, PSA can suppress inflammation by driving IL-10 production by activated CD4+ T cells85 and by enhancing the population frequency and function of IL-10-producing CD25+FOXP3+ Treg cells86. Although PSA has been extensively studied in the spleen and gastrointestinal tract, its anti-inflammatory activities extend beyond these compartments. In neuroinflammation, PSA-driven effects on Treg cells require the induction of CD39 (also known as NTPDase 1) expression‎ for Treg cell migration to the CNS87. CD39 is an important regulatory enzyme that limits inflammation by converting pro- inflammatory extracellular ATP into less-inflammatory ADP. CD39 surface expression‎ is a marker that distinguishes human FOXP3+ Treg cells from naive T cells or other effector T cell populations, and upregulation of CD39 expression‎ by human FOXP3+ Treg cells is necessary for their suppressive activity88. Recent in vitro studies with human peripheral blood mononuclear cells suggested that PSA can enhance the expansion and suppressive function of IL-10-producing CD4+CD39+FOXP3+ Treg cells89. Deficiency of CD39 in Treg cells was linked to an inability to suppress experimental colitis, and increased CD39 expression‎ in patients with inflammatory bowel disease was associated with disease remission90. Collectively, mechanistic studies in preclinical models and in vitro experiments with human cells indicate that PSA may be a useful immunomodulatory MAMP for the treatment of human autoimmune diseases.

PSA

PSA는

Bacteroides fragilis(대장 외막 점액층에 주로 존재하는 그람 음성 공생균)가

생성하고 분비하는 8가지 구조적으로 다른 캡슐 다당류 중 하나입니다.

이 양이온성 구조는

B. fragilis의 성장과 효율적인 정착에 필수적이며,

다른 미생물군 구성원과 호스트와의 상호작용을 매개합니다.

PSA는

선천성 및 적응성 면역 세포에 대한 다중 조절 효과를 가집니다.

PSA는 DC의 Toll-like receptor 2 (TLR2)와 상호작용합니다82,

또한 CD11c+ DC에 의해 샘플링, 처리 및 T 세포에 제시됩니다83,84; 따라서 PSA 투여는 무균 마우스에서 관찰되는 T helper 1 (TH1) 세포와 TH2 세포 간의 불균형을 교정할 수 있습니다83. 농양 형성 및 대장염의 전임상 모델에서 PSA는 활성화된 CD4+ T 세포에 의해 IL-10 생산을 촉진함으로써85 염증을 억제하며, IL-10을 생성하는 CD25+FOXP3+ Treg 세포의 인구 빈도와 기능을 강화함으로써86 염증을 억제합니다. PSA는 비장 및 소화관에서의 연구가 광범위하게 이루어졌지만, 그 항염증 작용은 이러한 부위를 넘어 확장됩니다. 신경염증에서 PSA에 의한 Treg 세포에 대한 효과는 Treg 세포의 중추신경계(CNS)로의 이동을 위해 CD39(NTPDase 1로도 알려져 있음) 발현을 유도해야 합니다87. CD39는 염증성 세포외 ATP를 덜 염증성인 ADP로 전환하여 염증을 제한하는 중요한 조절 효소입니다. CD39 표면 발현은 인간 FOXP3+ Treg 세포를 미분화 T 세포나 다른 효과기 T 세포 군집과 구분하는 표지자이며, 인간 FOXP3+ Treg 세포의 CD39 발현 증가가 그들의 억제 활성에 필수적입니다88. 최근 인간 말초 혈액 단핵 세포를 대상으로 한 체외 연구에서 PSA가 IL-10을 생성하는 CD4+CD39+FOXP3+ Treg 세포의 증식과 억제 기능을 강화한다는 것이 제안되었습니다89. Treg 세포에서의 CD39 결핍은 실험적 대장염 억제 능력 결여와 연관되었으며, 염증성 장 질환 환자에서 CD39 발현 증가가 질병 완화와 연관되었습니다90. 종합적으로, 전임상 모델과 인간 세포를 대상으로 한 체외 실험의 기전적 연구는 PSA가 인간 자가면역 질환 치료를 위한 유용한 면역조절 MAMP일 수 있음을 시사합니다.

Formyl peptides

Conserved N-formyl peptide motifs that are recognized by formyl peptide receptors (FPRs) are found in bacteria, and their closely related motifs are found in mitochondria. Other non-formylated endogenous ligands are also sensed by FPRs, including serum amyloid A, the cathelicidin antimicrobial peptide LL-37 and the protein annexin A1. Stimulation of FPRs leads to the recruitment of leukocytes and the production of pro-inflammatory cytokines, enzymes and superoxides to combat infection. FPRs are expressed by innate immune cells, epithelial cells, endothelial cells, muscle cells and neural cells, and recent studies suggest that stimulation of FPRs on non-phagocytic cells is essential for achieving tissue homeostasis after infection or injury91. Given the diverse effects and expression‎ profiles of FPRs, roles for aberrant FPR activation have been described in inflammation, autoimmune diseases, neurodegenerative disorders and cancer.

Pathogenic S. aureus produces formyl peptides that are known as phenol-soluble modulins (PSMs). Which FPRs are activated by PSMs depends on the length and secondary structure of PSMs, and the strength of FPR activation depends on PSM concentration92. At low levels, PSMs weakly signal through FPR1, but at high levels PSMs are potent activators of FPR2, inducing marked influx of neutrophils to infection sites and causing cytotoxic damage to host cells and competing microbial cells93. FPRs can also act with nociceptors to mediate S. aureus-induced inflammatory pain. S. aureus-derived formyl peptides signal through FPR1 to contribute to the activation of nociceptor-driven mechanical pain and the release of immunosuppressive neuropeptides94. S. aureus is also capable of secreting proteins that can inhibit FPRs and block leukocyte migration95,96. Together, these studies suggest that S. aureus suppresses the host immune system indirectly by stimulating nociceptors to release immunosuppressive neuropeptides, and directly by inhibiting or weakly signalling through FPRs, thereby allowing bacterial propagation in infected tissues. In later phases of infection, as PSMs accumulate, S. aureus can enhance the cytotoxic activity of neutrophils, causing further damage to host cells and tissues. Studies with pathogenic S. aureus highlight the importance of MAMP recognition by the host and the need for novel strategies that activate innate immune responses during early stages of disease.

Given the ability of formyl peptides to potently activate the innate immune system, peptide deformylase inhibitors such as actinonin are promising therapies for drug-resistant bacteria such as S. aureus97. Many bacteria encode peptide deformylases, and regulation of these enzymes is a mechanism by which bacteria can inactivate formyl peptides and block leukocyte chemotaxis during infection. Genetic inactivation or chemical inhibition of methionyl-tRNA formyltransferase — an enzyme involved in formylating the initiator methionyl-tRNA for protein synthesis — in S. aureus reduced its ability to mount a robust infection in vivo98. Although actinonin can drive loss-of-function mutations in methionyl-tRNA formyltransferase in bacterial pathogens and confer resistance to peptide deformylase inhibitors, these mutations resulted in substantial reductions in fitness in vitro and in vivo99, and thus offer a useful strategy for managing S. aureus infections.

포르말린 펩티드

포르말린 펩티드 수용체(FPRs)에 의해 인식되는 보존된 N-포르말린 펩티드 모티프는 세균에서 발견되며, 이와 유사한 모티프는 미토콘드리아에서도 발견됩니다. 다른 비포름화 내인성 리간드도 FPR에 의해 감지되며, 이는 혈청 아밀로이드 A, 항균 펩타이드 LL-37 및 단백질 안네신 A1을 포함합니다. FPR 자극은 감염과 싸우기 위해 백혈구 모집 및 염증성 사이토킨, 효소, 슈퍼옥사이드 생산을 유발합니다. FPR은 선천성 면역 세포, 상피 세포, 내피 세포, 근육 세포 및 신경 세포에서 발현되며, 최근 연구에서는 감염이나 손상 후 조직 균형 유지에 있어 비포식성 세포에서의 FPR 자극이 필수적임을 제시했습니다91. FPR의 다양한 효과와 발현 프로파일 고려 시, FPR 활성화 이상은 염증, 자가면역 질환, 신경퇴행성 장애 및 암에서 역할을 수행한다는 것이 보고되었습니다.

병원성 S. aureus는 페놀 용해성 모듈린(PSMs)로 알려진 포르밀 펩타이드를 생성합니다. PSMs에 의해 활성화되는 FPR은 PSMs의 길이와 이차 구조에 따라 다르며, FPR 활성화의 강도는 PSM 농도에 따라 달라집니다92. 저농도에서 PSMs는 FPR1을 통해 약하게 신호전달을 하지만, 고농도에서는 PSMs가 FPR2의 강력한 활성화제로 작용하여 감염 부위로 중성구 유입을 촉진하고 호스트 세포 및 경쟁 미생물 세포에 세포독성 손상을 유발합니다93. FPR은 통각 수용체와 상호작용하여 S. aureus에 의한 염증성 통증을 매개할 수 있습니다. S. aureus에서 유래한 포르밀 펩타이드(formyl peptides)는 FPR1을 통해 신호 전달하여 통각 수용체에 의한 기계적 통증 활성화와 면역 억제 신경펩타이드의 방출에 기여합니다94. S. aureus는 또한 FPR을 억제하고 백혈구 이동을 차단하는 단백질을 분비할 수 있습니다95,96. 이러한 연구 결과는 S. aureus가 통각 수용체를 자극하여 면역 억제성 신경펩타이드를 방출함으로써 호스트 면역 시스템을 간접적으로 억제하고, FPR을 억제하거나 약하게 신호 전달함으로써 직접적으로 억제하여 감염된 조직에서 세균의 증식을 허용한다는 것을 시사합니다. 감염의 후기 단계에서 PSMs가 축적되면 S. aureus는 중성구의 세포독성 활성을 강화하여 호스트 세포와 조직에 추가적인 손상을 입힐 수 있습니다. 병원성 S. aureus를 대상으로 한 연구는 숙주에 의한 MAMP 인식의 중요성과 질병 초기 단계에서 선천성 면역 반응을 활성화하는 새로운 전략의 필요성을 강조합니다.

포르밀 펩티드가 선천성 면역 시스템을 강력하게 활성화하는 능력 때문에, 액티노닌과 같은 포르밀 펩티드 분해효소 억제제는 S. aureus와 같은 약물 내성 세균에 대한 유망한 치료법으로 제시되고 있습니다.97 많은 박테리아는 펩티드 디포르밀라제를 암호화하고 있으며, 이러한 효소의 조절은 박테리아가 포르밀 펩티드를 비활성화하고 감염 동안 백혈구 화학주성을 차단하는 메커니즘입니다. 단백질 합성을 위한 개시제 메티오닐-tRNA의 포르밀화를 관여하는 효소인 메티오닐-tRNA 포르밀트랜스퍼라제의 유전적 비활성화 또는 화학적 억제는 S. aureus의 생체 내 강력한 감염 능력을 감소시켰습니다98. 액티노닌은 세균성 병원체에서 메티오닐-tRNA 포르밀트랜스퍼레이스의 기능 상실 돌연변이를 유도하고 펩타이드 디포르밀레이즈 억제제에 대한 저항성을 부여하지만, 이러한 돌연변이는 체외 및 체내에서 적합성 감소가 크게 발생했습니다99, 따라서 S. aureus 감염 관리에 유용한 전략을 제공합니다.

HBP

Certain pathogens seem to evade detection by known PRRs, which raises the question of whether these pathogens are detected through other means that are yet to be determined. A recent study demonstrated that a bacteria-derived metabolite, HBP, can drive innate immune responses through a previously unidentified signalling axis. Using a combination of genetic and biochemical approaches, researchers showed that Neisseria gonorrhoeae, a Gram-negative bacterium that invades the urogenital tract, released the pro-inflammatory metabolite HBP into its extracellular environment100. Although HBP is an intermediate in the lipopolysaccharide biosynthesis pathway for other Gram-negative bacteria, the ability to release HBP without first requiring bacterial lysis is a phenomenon unique to N. gonorrhoeae. Thus, as an extracellular pathogen, N. gonorrhoeae can engage the innate immune system without first being engulfed and lysed. N. gonorrhoeae-derived HBP can enter a host cell by endocytosis and initiate conserved signalling cascades that converge to induce pro- inflammatory responses. Specifically, HBP activated the signalling molecule TIFA (TRAF-interacting protein with FHA domain- containing protein A), which stimulates its phosphorylation, oligomerization and relocation to lyso-somes, where it can interact with the adaptor molecule TRAF6 (TNF receptor-associated factor 6). Interaction of TIFA with TRAF6 triggered the canonical NF-κB pathway to induce the expression‎ of genes involved in the innate immune response. These effects were observed with N. gonorrhoeae-derived HBP in the context of infection and with HBP injection alone. The mechanisms that regulate bacterial HBP production, as well as host transport and intracellular recognition of HBP, require further investigation. However, these findings establish that microbial metabolites can function as MAMPs that drive the expression‎ of proinflammatory genes and may prime adaptive immune responses using a novel PRR pathway. Elucidation of the full signalling pathway of N. gonorrhoeae-derived HBP will not only provide important insights for controlling infection but will also serve as a model for identifying how microbial products signal to the host and influence host immunity.

HBP

일부 병원체는 알려진 PRR에 의해 탐지되지 않는 것으로 보이며, 이는 이러한 병원체가 아직 밝혀지지 않은 다른 메커니즘을 통해 탐지될 수 있다는 질문을 제기합니다. 최근 연구에서 세균 유래 대사산물 HBP가 이전에 알려지지 않은 신호 전달 축을 통해 선천 면역 반응을 유도한다는 것이 밝혀졌습니다. 유전적 및 생화학적 접근법을 결합한 연구에서, 요로생식기 트랙을 침범하는 그람 음성 세균 Neisseria gonorrhoeae가 염증 유발 대사산물 HBP를 세포 외 환경으로 방출한다는 것이 확인되었습니다100. HBP는 다른 그람 음성 세균의 리포폴리사카라이드 생합성 경로에서 중간 대사산물이지만, 세균의 용해 없이 HBP를 방출하는 능력은 N. gonorrhoeae에 고유한 현상입니다. 따라서 세포외 병원체로서 N. gonorrhoeae는 먼저 포식되어 용해되지 않고도 선천 면역 시스템을 활성화할 수 있습니다. N. gonorrhoeae 유래 HBP는 내포작용을 통해 호스트 세포에 침투해 염증 반응을 유발하는 보존된 신호 전달 경로를 활성화합니다. 구체적으로, HBP는 신호 분자 TIFA(TRAF-interacting protein with FHA domain-containing protein A)를 활성화하여 그 인산화, 올리고머화 및 리소좀으로의 이동을 촉진합니다. 여기서 TIFA는 적응 분자 TRAF6(TNF receptor-associated factor 6)와 상호작용합니다. TIFA와 TRAF6의 상호작용은 NF-κB 경로를 활성화하여 선천 면역 반응에 관여하는 유전자 발현을 유도합니다. 이러한 효과는 N. gonorrhoeae 유래 HBP가 감염 환경에서 및 HBP 단독 투여 시 관찰되었습니다. 세균의 HBP 생산을 조절하는 메커니즘, 호스트 내 HBP의 운반 및 세포 내 인식 과정은 추가 연구가 필요합니다. 그러나 이 연구 결과는 미생물 대사산물이 염증 유발 유전자 발현을 촉진하고 새로운 PRR 경로를 통해 적응 면역 반응을 유도할 수 있는 MAMP로 기능할 수 있음을 입증합니다. N. gonorrhoeae 유래 HBP의 전체 신호 전달 경로를 규명하는 것은 감염 통제에 중요한 통찰을 제공할 뿐만 아니라 미생물 산물이 호스트에 신호를 전달하고 호스트 면역에 영향을 미치는 메커니즘을 이해하는 모델로도 활용될 수 있습니다.

Conclusions

The microbiota and the immune system are involved in a complex crosstalk that is influenced by innumerable environmental cues, and they interact both locally and across great distances within the body. Microbiota-generated metabolites and their cellular and molecular components are increasingly being recognized as an essential part of human physiology, with profound effects on immune function and dysfunction. Microbial metabolites are generated through microorganism– microorganism and host–microorganism interactions, and there is a growing appreciation of a role for this co-metabolism in human health and disease. These observations support the concept that mammals are holobionts that are dependent on both host and microbial genomes (that is, the hologenome) for optimal functioning. Meta-omics and evolving computational frameworks will hopefully lead to the systematic prediction and discovery of more microbial metabolites and components that are relevant to immune system function. However, it is also important to further probe how well-known microbial metabolites (such as SCFAs) and co-metabolites (such as polyamines and AHR ligands) influence immune cell subsets and their functions.

결론

미생물군집과 면역 체계는 무수한 환경 신호에 의해 영향을 받는 복잡한 상호작용을 통해 상호작용하며, 신체 내부의 국소적 및 장거리적으로 상호작용합니다. 미생물군집이 생성하는 대사산물과 그 세포 및 분자 구성 요소는 인간 생리학의 필수적인 부분으로 점점 더 인정받고 있으며, 면역 기능 및 장애에 깊은 영향을 미칩니다. 미생물 대사산물은 미생물 간 및 미생물-호스트 상호작용을 통해 생성되며, 이 공대사 과정이 인간 건강과 질병에 미치는 역할에 대한 인식이 증가하고 있습니다. 이러한 관찰은 포유류가 호스트와 미생물 유전체(즉, 홀로게놈)에 의존하여 최적의 기능을 발휘하는 홀로비온트라는 개념을 지지합니다. 메타오믹스와 진화하는 계산 프레임워크는 면역 시스템 기능과 관련된 더 많은 미생물 대사산물과 구성 요소의 체계적인 예측 및 발견으로 이어질 것으로 기대됩니다. 그러나 잘 알려진 미생물 대사산물(예: SCFAs)과 공대사산물(예: 폴리아민과 AHR 리간드)이 면역 세포 하위 집합과 그 기능에 어떻게 영향을 미치는지 더욱 심층적으로 탐구하는 것도 중요합니다.

Acknowledgments

The authors thank the members of the Garrett laboratory for their helpful discussions. The work relevant to this Review is supported by the grants R01 CA154426 and R01 GM099531, a Burroughs Wellcome Career in Medical Sciences Award and a Searle Scholars Award to W.S.G.

GlossaryDysbiosis

An imbalance in the composition or function of the microbial species that are normally found in mammalian hosts. It is associated with alterations in immune function and susceptibility to inflammatory diseases, allergies and metabolic conditions

Gnotobiotic mouse models

Experimental models in which germ-free mice are selectively colonized by defined microorganisms and kept in isolators to control their microbial colonization status

Bone marrow–liver–thymus humanized mice

(BLT humanized mice). Immunodeficient mice that are engrafted with human fetal liver and thymus under the renal capsule. Three weeks later, mice are irradiated and then injected with a suspension of CD34+ cells from the same human fetal liver sample. These fetal liver cells seed to the mouse bone marrow

Humanized mouse models

Experimental models in which mice carry functioning human genes, cells, tissues (including faecal material) or organs that are introduced by transgenesis, injection or transplantation. For example, an immunodeficient mouse transgenically expressing susceptibility genes for type 1 diabetes and reconstituted with T cells from a patient with type 1 diabetes and human islets of Langerhans can be used to study relevant autoimmune processes

Fluorescence in situ hybridization

(FISH). A technique in which fluorescent probes are used to visually label specific DNA sequences in the nuclei of cells

Metabolic oligosaccharide engineering

(MOE). A technology in which synthetic sugar analogues are exogenously supplied to living cells and biosynthetically incorporated into cell surface polysaccharides. An advantage of this technology is that it can be used for prokaryotic and eukaryotic cells that are grown under aerobic or anaerobic conditions

Bio-orthogonal click chemistry

(BCC). A chemical reaction in a living cell that allows a labelled synthetic probe to be covalently linked to targeted cellular substrates without disrupting any native functions of the cell. This method can be used to tag and visualize biomolecules within cells of interest

Anaerobic fermentation

The process of extracting energy from carbohydrates. Some bacteria are facultative anaerobes, meaning they can switch between aerobic respiration and anaerobic pathways, depending on the availability of oxygen or other electron acceptors. Other bacteria are obligate anaerobes, meaning they completely rely on anaerobic fermentation and can only survive in the absence of oxygen

Histone deacetylases

(HDACs). Enzymes that remove the acetyl groups from lysine residues that are located at the amino termini of histones. In general, decreased levels of histone acetylation are associated with the repression of gene expression‎. The balance of histone acetylation is maintained by the interplay between HDACs and histone acetyltransferases

Dextran sodium sulfate-induced injury model

(DSS-induced injury model). A commonly used experimental model of colonic injury and mucosal inflammation induced in mice by ingestion of the sulfated polysaccharide DSS. This model causes acute colonic epithelial damage and inflammation

T cell transfer colitis model

A well-characterized model of chronic colitis that is induced by the transfer of CD4+CD45RBhi (naive) T cells from healthy wild-type mice into immunodeficient syngeneic recipients

Xenobiotics

Compounds inclusive of drugs, food components and pollutants

Innate lymphoid cell

(ILC). A lymphoid cell that is derived from the common lymphoid progenitor and does not express a recombined antigen receptor. ILCs have important roles in innate immune responses to infectious microorganisms, in epithelial homeostasis and in lymphoid tissue formation

Footnotes

Competing interests statement

The authors declare no competing interests.

FURTHER INFORMATION

Alm Lab: http://almlab.mit.edu/software.html

bioBakery: https://bitbucket.org/biobakery/biobakery/wiki/Home

HUMAnN: http://huttenhower.sph.harvard.edu/humann

LEfSe: http://huttenhower.sph.harvard.edu/galaxy/

MaAsLin: http://huttenhower.sph.harvard.edu/maaslin

MetaPhlAn: http://huttenhower.sph.harvard.edu/metaphlan

Mothur: http://www.mothur.org

PICRUSt: http://picrust.github.io/picrust/

QIIME: http://qiime.org/

ALL LINKS ARE ACTIVE IN THE ONLINE PDF

References

• 1.Ding T, Schloss PD. Dynamics and associatio