간세포암종의 진단

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진단

간세포암종은 침습적 방법인 생검을 통하여 병리학적으로 진단하거나, 간세포암종의 고위험 군(만성 B형간염, 만성 C형간염, 간경변증)에서는 비침습적 방법인 영상검사를 기반으로 임상적으로 진단할 수 있다. 간세포암종의 고위험군에서 감시검사 중 발견된 1cm 이상의 결절은 진단을 위해 역동적 조영증강 전산화단층촬영 (dynamic contrast-enhanced CT), 역동적 조영 증강 자기공명영상(MRI) 혹은 간세포특이조영제(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid; Gd-EOB-DTPA) 조영증강 MRI (Gd-EOB-DTPA MRI)를 일차 영상검사로 시행하여야 한다. 진단적 영상검사의 목적은 간세포암종의 진단과 함께 병변의 범위를 결정하여 병기를 결정하는 데 있다. 역동적 조영증강을 하지 않은 단일 조영 CT나 MRI 검사는 간세포암종의 특징적인 혈관상 소견을 평가할 수 없기 때문에 임상적 진단도구로 이용할 수 없다.

최근 발표된 간세포암종의 영상검사진단능에 대한 메타분석 결과에 따르면, 역동적 조영증강 CT의 병변별 민감도는 76% (95% CI, 72-80%), MRI 83% (95% CI, 80-86%), 환자별 특이도는 CT 91% (95% CI, 84-95%), MRI 89% (95% CI, 82-93%)였다. 특히 간세포특이조영제를 사용하였을 경우에는 세포외액조영제를 사용한 역동적 MRI보다 높은 민감도(간세포특이조영제 85.6%; 95% CI, 81.1-87.7% vs. 세포외액조영제 77.5%; 95% CI, 73.1-79.3%)와 양성 예측도(간 세포특이조영제 94.2%; 95% CI, 90.9-96.3% vs. 세포외액조영제 83.6%; 95% CI, 77.2-87.5%)를 보였다.

일차 영상검사에서 전형적인 소견을 보이지 않을 경우, 단계적으로 추가 영상검사를 시행하면 민감도를 향상시킬 수가 있다. 추가 영상검사로는 역동적 조영증강 CT, 역동적 조영증강 MRI 혹은 간세포특이조영제 MRI, 혈관내조영제 (blood pool agent) 조영증강 초음파를 사용할 수 있다. 혈관내조영제 조영증강 초음파는 최근 대규모 연구에서 높은 특이도를 보였으며, 메타분석연구에서 84.4% (95% CI, 79.4-86.7%)의 민감도와 89.3% (95% CI, 85.7-92.5%) 의 양성 예측도를 보여, 역동적 조영증강 CT나 세포외액조영제를 사용한 MRI에 필적하는 결과를 보였다. 또한 최근의 연구결과에서 간세포암종 진단시 혈관내조영제 조영증강 초음파를 추가 영상검사로 활용하였을 때 매우 높은 특이도를 보였다. 그러나 전반적인 병변의 범위를 평가(병기평가 등)하는 데는 다른 검사기법과 비교시 제한이 있어 추가 영상검사로 한정하여 시행하는 것을 권고한다. 최근의 한 후향적 코호트연구는 초기 간세포암종 환자들에서 치료 전 역동적 조영증강 CT 검사에 더하여 간세포특이조영제 MRI 검사를 하는 경우 CT 단일 검사에 비하여 16.4%의 환자들에서 간내 작은 전이를 추가로 발견하였고, 13.3%의 환자들에서 병기 전이(stage migration)가 이루어졌으며, 좀 더 정확한 종양 병기 진단으로 인해 치료 후 재발률을 28%, 사망률을 35% 감소시킬 수 있었음을 보고하였다.

간세포암종의 영상진단은 1 cm 이상의 병변이 역동적 조영증강 CT, 역동적 조영증강 MRI 혹은 간세포특이조영제 MRI에서 동맥기 조영증강과 문맥기, 지연기 혹은 간담도기에서 조영제 씻김현상으로 정의되는 ‘전형적 영상소견’을 보일 때 가능하다. (Table 3), (Fig. 3) 간세포암종의 고위험군에서 감시검사 중 새로 발견된 1 cm 미만 결절은 6개월보다 짧은 간격으로 추적 초음 파검사를 시행한다.

간세포특이조영제 MRI 시행 시 조영제 씻김현상은 (i)문맥기, (ii)지연기, (iii)간담도기 (Hepatobiliary phase)의 저음영을 모두 포함한다. 기존의 가이드라인들이 채용하고 있는 역동적 조영증강 CT 또는 MRI의 동맥기 조영증강 및 (i)문맥기 또는 (ii)지연기 조영제 씻김현상만을 진단 기준으로 하였을 때, 전향적 연구에서 밝혀진 민감도는 약 65-89%, 특이도는 91-100% 이다. 이 진단 기준은 매우 높은 특이도를 보이지만 낮은 민감도를 보이는 단점이 있는데, 특히 2 cm 미만의 병변에서 민감도는 41-62%에 불과하였다. 반면 간세포특이조영제 MRI의 간담도기에서의 저음영을 씻김현상에 포함시키면 간세포암종 진단 민감도가 향상되었다. 따라서 간세포특이조영제 MRI가 보편화되고, 조기발견-조기치료를 지향하는 우리나라의 진료 환경을 고려할 때, 간세포암종 진단의 민감도를 향상시키기 위하여 조영제 씻김현상의 시기 를 (i)문맥기, (ii)지연기뿐만 아니라 (iii)간담도기로 확장하도록 한다. 그러나 세가지 씻김현상을 모두 사용할 경우, 진단의 특이도가 감소할 수 있는데 특이도를 낮추는 대표적 질환은 혈관종과 간내담관암종으로 알려져 있다. 그러므로 MRI의 T2 강조영상에서 매우 밝은 신호강도를 보이거나, 확산강조영상 또는 조영증강영상에서 과녁 모양을 보이는 경우에는 혈관종이나 간내담관 암종일 가능성이 있으므로 세가지 씻김현상 기준을 사용하여 간세포암종을 진단을 할 수 없다. 또한 우리나라에서는 호산구성 병변이 흔한데, 특히 간세포특이조영제 MRI에서 간세포암종으로 오인될 수 있으므로 환자의 혈중 호산구 수치를 확인하는 것이 필요하겠다. 혈관내조영제 조영증강 초음파를 시행하였을 경우에는 1 cm 이상의 병변이 동맥기 조영증강 및 60초 이후 지연기 경등도 씻김현상을 전형적 소견으로 정의한다.

간세포암종이 의심되는 결절에서 상술한 ‘전형적 영상소견’을 보이지 않는 병변의 경우 보조적 영상소견(Table 4)을 참고하여 ‘간세포암종 의증’으로 진단할 수 있다. 간세포암종 의증의 진 단 기준을 적용할 때에도 MRI T2 강조영상에서 매우 밝은 신호강도를 보이지 않아야 하며, 확 산강조영상이나 조영증강영상에서 과녁 모양을 보이지 않는 병변에 국한한다. 간세포암종 의증 은 American College of Radiology의 Liver Imaging Reporting And Data System (LI-RADS)의 LR-4 (probably HCC)에 해당하는 병변으로서 간세포암종으로 확진하기는 어려우나 간세포암종 일 가능성이 높은 병변으로90 6개월보다 짧은 간격의 추적검사를 하거나 생검을 해야 한다.

영상 기법이 발달하면서 간세포암종의 특징적 소견을 보이는 1 cm 미만의 작은 결절이 종종 발견되고 있으며, 현재 아시아권 가이드라인에서는 1 cm 미만 크기의 결절에서도 간세포암종의 임상적 진단을 허용하고 있다. 그러나 1 cm 미만의 간세포암종의 경우, 영상진단 검사의 진단능이 1 cm 이상의 간세포암종에 비해 현저히 감소되는 것으로 알려져 있다 (CT 민감 도, ＜1 cm vs. ≥1 cm, 31% vs. 82%, P＜0.001; MRI 민감도, 48% vs. 88%, P=0.02)90. 간세포 특이조영제 MRI에서도 1 cm 미만의 병변에 대한 민감도는 46%, 양성 예측도는 48%로 모두 1 cm 이상의 병변 (민감도 95%, 양성 예측도 78%)에 비해 현저히 낮았다. 최근 연구에서 앞서 제시한 간세포암종 진단의 ‘보조적 영상소견’(Table 4)을 활용할 경우 진단의 민감도를 향상시 킬 수 있음이 보고되었다. 그러나 1 cm 미만 병변의 경우 보수적 접근이 필요하며 6개월 미만의 간격으로 시행한 추적검사에서 크기 증가 혹은 패턴 변화가 일어나는지 신중하게 감시 하여야 한다.

간세포암종의 고위험군에서 일차 영상검사 및 추가 영상검사의 전형적 영상소견과 보조적 영상소견에서 간세포암종 또는 의증의 진단기준을 만족하지 않는 경우 미확정결절(indeterminate nodule)로 정의한다. 1-2 cm 사이의 미확정결절 90례를 추적 관찰한 연구에 따르면 미확정결 절은 간세포암종(빈도 14-23%)뿐만 아니라 비전형적 동맥-문맥 단락, 재생 결절, 이형성 결절

등으로 최종 확인되었다. 따라서 고위험군의 미확정결절은 영상검사와 혈청 종양표지자의 추적검사 등을 반복하여 종양의 크기 변화와 종양표지자의 증가 여부 등을 감시하거나, 생검을 시도하여 병리학적 진단을 할 수 있다.

간세포암종을 병리학적으로 진단함에 있어, 생검을 통해 조직을 큰 위험 없이 얻을 수 있는 경우도 있지만, 대개의 간세포암종이 기저 간경변증을 동반하는 경우가 많아 간기능 저하에 따른 출혈, 복수 등으로 인한 검사의 어려움, 암종 전파(seeding)의 위험성, 종양 표적(targeting)의 어려움 등으로 인해 실제로 종양 생검을 시행할 수 없는 경우가 많다. 간경변증 환자에서 간결절에 대한 병리학적 검사는 세침흡입세포검사(fine needle aspiration cytology), 세침흡입생 검(fine needle aspiration biopsy), 침핵생검(core needle biopsy) 등이 시행되나 조기 간세포 암종이나 형성이상결절 등의 병리학적 진단을 위해서는 침핵생검만이 권장되는데, 간세포암종 진단 민감도(sensitivity)는 종양의 위치, 크기, 분화도 등에 따라 차이를 보이며 전체적으로 약 72%로 보고되고 있는데, 2 cm 이하의 소간세포암종의 경우 그 민감도는 더 떨어진다. 특히 종양 표적(targeting) 자체가 어려운 경우까지 고려한다면 민감도는 더욱 떨어질 수 있다. 세포학적 검사인 세침흡입세포검사나 세침흡입생검은 grade 2 이상의 분화를 보이는 진행된 간세포암종 진단에만 도움이 된다. 한편 생검을 통한 암종의 전파(seeding)는 0.6-5.1% 정도로 보고되므로 수술 또는 간이식술로써 완치 가능성이 높은 경우 생검의 당위성에 상당한 이의가 제기 되고 있다. 또한, 조기 간세포암종과 이형성 결절을 구분하는 기준인 간질조직 침윤 (stromal invasion)이 생검으로 판단이 어렵고 생검 자체의 위음성률도 33% 정도로 보고되고 있어, 실제 임상에서는 대다수의 간세포암종 환자들이 임상적 진단기준에 따라 비침습적으로 진단된다. 그러나 영상검사만으로 간세포암종과 간세포암종-담관세포암종 혼합형(combined HCC-CCA), 담관세포암종 또는 희귀 간암종 등을 구분할 수 없는 경우가 드물지 않게 있으므로 앞서 기술한 ‘전형적 영상소견’에 벗어나는 종양이나 임상 경과에 맞지않는 비전형적 간내 종양은 생검이 필요하다. 간질조직 침윤 등으로 인해 병리적 진단이 어려운 경우 조기 간세포암 종 표지자군(marker panel; heat shock protein 70, glypican 3, glutamine synthetase)에 대한 면역염색을 수행함으로써 진단 정확성을 높힐 수 있다. 또한 최선의 치료에도 불구하고 불응하는 경우 감별진단을 위해서 생검은 고려되어야 한다.

혈청 AFP 등의 종양 표지자의 경우, 간세포암종 감시검사(surveillance)로는 사용될 수 있으나 간세포암종 진단에서의 역할은 위양성율 및 위음성율이 높기 때문에 제한적이다. 작은 간세포암종 중 약 35%에서 AFP 수치는 정상이고, AFP 수치 상승은 간세포암종 이외에 간염의 악화 또는 간세포의 활발한 재생시기 등의 비특이적인 경우에도 나타나므로 혈청 AFP 검사만으로 간세포암종을 진단할 수는 없다.

간세포암종의 초진단이 아닌, 기존에 간세포암종으로 진단된 환자에서 발견되는 재발암의 영상진단 기준은 아직 연구된 바가 없다. 하지만 기존에 간세포암종으로 진단받고 치료, 추적 중인 환자에서는 아직 간세포암종이 발생하지 않은 환자 경우보다 간세포암종 발생의 가능성이 높으므로 영상진단의 민감도를 높일 필요가 있다. 따라서 기존에 간세포암종으로 진단받은 환 자의 추적검사에서 발견된 새로운 간종괴 혹은 크기가 증가되는 간종괴는 1 cm 미만 크기이거나 간세포암종의 ‘전형적인 영상소견’을 보이지 않더라도 ‘보조적 영상소견’을 적극적으로 고려 하여 간세포암종으로 판단할 수 있다.

간세포암종 환자에서 컴퓨터 단층촬영에 따른 방사선 피폭량과 위험도

방사선 피폭에 따른 암발생 위험은 2차 세계대전 종전 직후 일본 원폭피해자 연구를 통해 10-50 mSv 정도의 일회성 노출이나, 방사선관련종사자 연구에서 장기적인 50-100 mSv 방사선 노출 때 암 발생 위험이 증가할 것으로 추정 되었다. International Commission on Radiological Protection (ICRP) 보고에 따르면 방사선 피폭에 따른 암 발생은 linearnonthreshold dose-response에 따르는 것으로 볼 수 있다. 그러나 지금까지 환자에 대한 진단용 방사선 피폭과 관련된 직접적인 위험에 대한 연구는 알려진 바가 없다. 4상 역동적 조영 증강 간 CT에 의한 방사선 피폭량은 20-30 mSv 내외이며, 일본의 4상 역동적 조영증강 간 CT 의 dose reference level (상위 75%의 방사선량)이 27 mSv인데, 50세 남성에서 간 CT 검사에 따른 25 mSv 의료방사선이 피폭되었을 때 전리방사선의 생물학적 영향에 관한 위원회(BEIR) VH-Phase2 보고를 근거로 그 위험을 산출하면 고형암과 백혈병의 평생 발생률(attributable incidence)과 그에 따른 사망률(mortality risk)은 각각 0.148%, 0.09%로 추정된다. 그러나 ICRP 2007 권고에 따르면 "환자에 대한 의료용 피폭량을 제한할 경우 진단이나 치료 효율성이 저감되어 환자에게 이로움보다 해로움을 더할 수 있으므로 피폭량 한도는 권고하지 않는다. 그러므로 방사선을 사용하는 검사와 치료 절차의 정당화와 방호 최적화를 강조한다"고 명시하였다. 또한 CT에 의한 방사선 피폭은 고령 환자나 중증 환자 등 기대 잔여여명이 짧을수록 그 영향이 작다. 이러한 이유와 근거에서 간세포암종 환자의 진단과 추적검사에서 필요한 CT 검사의 피폭량 제한은 권장하지 않으나, 생존기간이 길것으로 추정되는 환자들에서 불필요한 CT 검사를 반드시 회피해야 하며 가능한 대체 검사를 고려한다. 최근 iterative reconstruction 혹은 낮은 관전압 등의 기법을 사용하여 CT에 의한 방사선 피폭량을 줄여도 CT 영상의 질이 떨어지 지 않는 다양한 저선량 기법들이 개발되고 있다. 따라서 방호 최적화를 위하여 이들 저선량 기법 또는 MRI 등의 대체 영상검사의 사용을 적극적으로 고려할 수 있다.

[권고사항]

1. 간세포암종은 병리학적으로 진단하거나, 간세포암종의 고위험군(만성 B형간염, 만성 C형간 염, 간경변증)에서는 전형적 영상소견으로 진단할 수 있다 (A1).

2. 간세포암종의 고위험군에서 감시검사 중 간세포암종이 의심되는 1 cm 이상 결절은 진단을 위해 역동적 조영증강 CT, 또는 역동적 조영증강 MRI, 또는 간세포특이조영제 MRI (GdEOB-DTPA MRI)를 시행하여야 한다 (A1). 처음 영상검사에서 정확한 진단을 할 수 없는 경우에는 추가로 역동적 조영증강 CT, 역동적 조영증강 MRI, 간세포특이조영제 MRI, 또는 혈관내조영제 조영증강 초음파 등을 보완하여 진단할 수 있다 (B1).

3. 간세포암종 고위험군에서 감시검사 중 발견된 1 cm 이상 결절이 아래와 같은 전형적 영상소견을 보이면, 간세포암종으로 진단할 수 있다.

(1) 역동적 조영증강 CT 또는 역동적 조영증강 MRI 영상에서 전형적 영상소견은 동맥기 조영 증강과 문맥기 혹은 지연기 씻김현상으로 정의한다 (A1).

(2) 간세포특이조영제 MRI 검사에서 전형적 영상소견은 동맥기 조영증강과 문맥기, 지연기 혹은 간담도기의 씻김현상으로 정의한다. 단, 병변은 MRI의 T2 강조영상에서 매우 밝은 신호강도를 보이지 않아야 하며, 확산강조영상이나 조영증강영상에서 과녁 모양을 보이지 않아야 한다 (B1).

4. 간세포암종 고위험군의 감시검사 중 발견된 1 cm 이상 결절 중 앞에서 언급한 전형적 영상 소견을 보이지 않는 결절에 대해서는 보조적 영상소견이 합당하다면 간세포암종 의증으로 진단할 수 있다 (B1); 보조적 영상소견이란 MRI T2 강조영상에서의 중등도 신호강도, 확산강조 영상에서의 고신호강도, 간담도기에서의 저신호강도, 추적검사에서 크기 증가들 중 하나 이상이 있으면서, 피막의 존재, 모자이크 모양, 결절 내 결절, 또는 종괴내 지방이나 출혈 등이 있는 경우이다.

5. 간세포암종 의증 결절은 6개월보다 짧은 간격의 추적검사 또는 생검을 하며(C1), 영상검사만으로 진단이 어려운 미확정결절의 경우, 추적검사 또는 생검을 한다 (B1).

6. 간세포암종 고위험군에서 감시검사 중 새로 발견된 1 cm 미만 결절은 6개월보다 짧은 간격으로 추적 감시검사를 시행한다 (C1).

7. 간세포암종으로 진단받은 환자의 치료 후 추적검사에서 발견된 새로운 간종괴 혹은 크기가 증가되는 간종괴는 간세포암종의 전형적인 영상소견이 보이지 않더라도 보조적 영상소견에 합당하다면 간세포암종으로 진단할 수 있다 (C1).

8. 간세포암종 환자의 진단과 추적을 위해 필요한 CT 검사의 피폭량 제한은 권장되지 않으나 불필요한 CT 검사는 반드시 회피해야 하며, 영상의 질이 떨어지지 않는 저선량 기법 적용 또 는 대체 영상검사를 최대한 고려한다 (C1).