Re: short chain fatty acid... T cell, B cell 기능조절 기전 2021 네이처!

[문형철]

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Control of lymphocyte functions by gut microbiota-derived short-chain fatty acids

• Review Article
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• Published: 13 April 2021

Control of lymphocyte functions by gut microbiota-derived short-chain fatty acids

• Chang H. Kim 

Cellular & Molecular Immunology volume 18, pages1161–1171 (2021)Cite this article

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Abstract

A mounting body of evidence indicates that dietary fiber (DF) metabolites produced by commensal bacteria play essential roles in balancing the immune system. DF, considered nonessential nutrients in the past, is now considered to be necessary to maintain adequate levels of immunity and suppress inflammatory and allergic responses. Short-chain fatty acids (SCFAs), such as acetate, propionate, and butyrate, are the major DF metabolites and mostly produced by specialized commensal bacteria that are capable of breaking down DF into simpler saccharides and further metabolizing the saccharides into SCFAs. SCFAs act on many cell types to regulate a number of important biological processes, including host metabolism, intestinal functions, and immunity system. This review specifically highlights the regulatory functions of DF and SCFAs in the immune system with a focus on major innate and adaptive lymphocytes. Current information regarding how SCFAs regulate innate lymphoid cells, T helper cells, cytotoxic T cells, and B cells and how these functions impact immunity, inflammation, and allergic responses are discussed.

초록: 

점점 더 많은 증거가 

식이 섬유(DF)의 대사산물이 공생 세균에 의해 생성되어 

면역 체계의 균형을 유지하는 데 필수적인 역할을 한다는 것을 보여주고 있습니다. 

과거에 필수 영양소가 아닌 것으로 여겨졌던 DF는

 이제 면역력을 적정 수준으로 유지하고 

염증 및 알레르기 반응을 억제하는 데 필수적이라고 인정받고 있습니다. 

단쇄 지방산(SCFAs)은 

아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등 

DF의 주요 대사산물로, 

DF를 단순한 당으로 분해하고 

이를 SCFAs로 추가 대사시키는 특수한 공생 세균에 의해 주로 생성됩니다. 

SCFAs는 

호스트 대사, 장 기능, 면역 체계 등 

다양한 생물학적 과정 조절에 작용합니다. 

이 리뷰는 

특히 DF와 SCFAs의 면역 체계 조절 기능을 중점적으로 다루며, 

주요 선천성 및 적응성 림프구 세포에 초점을 맞췄습니다. 

SCFAs가 

선천성 림프구 세포, T 보조 세포, 세포독성 T 세포, B 세포를 조절하는 메커니즘과 

이러한 기능이 면역, 염증, 알레르기 반응에 미치는 영향에 대한 최신 연구 결과가 논의됩니다.

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Introduction

The colon and the adjacent part of the small intestine contain many microbes, which are predominantly bacteria and some fungal species. These microbes produce a myriad of metabolites from dietary components and host-produced biomolecules in the gut.1,2 Some of these metabolites function as important regulators of host physiology and the immune system. Short-chain fatty acids (SCFAs), such as acetate (C2), propionate (C3), and butyrate (C4), may be the best examples of these biologically active microbial metabolites. SCFAs are efficiently produced by certain bacterial species in the Firmicutes and Bacteroidetes phyla (Fig. 1). As the most abundant anions in the colonic lumen, SCFAs are absorbed and partially utilized by colonic epithelial cells. They reach other organs and exert regulatory functions to control glucose and fat metabolism; they also regulate the immune system. SCFAs promote immunity and suppress inflammatory responses in the intestine and other organs. These functions are mediated by multiple mechanisms, including histone deacetylase (HDAC) inhibition, G-protein-coupled receptor (GPR) signaling, acetyl-CoA production, and metabolic integration. Through combinations of these mechanisms, SCFAs can promote both immune responses and immune tolerance. In this review, the functions of SCFAs and their receptors in regulating immune cells, with a focus on innate lymphoid cells (ILCs), T cells, and B cells, are discussed.

소개

대장과 소장의 인접 부위에는

주로 세균과 일부 곰팡이 종으로 구성된 많은 미생물이 존재합니다.

이러한 미생물은

장 내의 식이 성분과 호스트가 생성한 생물학적 분자에서 다양한 대사물을 생성합니다.1,2

이 중 일부 대사물은

호스트의 생리 기능과 면역 체계의 중요한 조절자로 기능합니다.

단쇄 지방산(SCFAs)은

아세테이트(C2), 프로피오네이트(C3), 부티레이트(C4) 등이 대표적이며,

생물학적으로 활성 있는 미생물 대사산물의 가장 좋은 예시입니다.

SCFAs는

Firmicutes와 Bacteroidetes 문에 속하는

특정 세균 종에 의해 효율적으로 생성됩니다(그림 1).

Firmicutes : 부티레이트 생산

Bacteroidetes : 프로피온산, 아세트산 생산

대장 내강에서 가장 풍부한 음이온인 SCFAs는

대장 상피 세포에 흡수되어 부분적으로 이용됩니다.

이들은 다른 장기로 이동하여

포도당과 지방 대사 조절 기능을 수행하며,

면역 체계도 조절합니다.

SCFAs는

장과 다른 장기에서 면역력을 촉진하고 염증 반응을 억제합니다.

이러한 기능은

히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC) 억제,

G단백질 결합 수용체(GPR) 신호전달,

아세틸-CoA 생성, 대사 통합 등

다양한 메커니즘을 통해 매개됩니다.

이러한 메커니즘의 조합을 통해 SCFAs는

면역 반응과 면역 관용을 모두 촉진할 수 있습니다.

이 리뷰에서는

SCFAs와 그 수용체가 면역 세포 조절에 미치는 기능,

특히 선천성 림프구(ILCs), T 세포, B 세포에 초점을 맞춰 논의됩니다.

Fig. 1

Major prebiotic sources and production of SCFAs. SCFAs, such as acetate (C2), propionate (C3), and butyrate (C4), are produced from a number of DF and digestion-resistant starches by the cooperative catabolic activity of commensal bacteria. These bacteria have complex carbohydrate-degrading enzymes and/or the enzymes involved in SCFA-producing pathways, such as the succinate, acrylate, and propanediol pathways. Food rich in DF enhances the growth of the commensal bacteria that produce SCFAs. Whole grains are a good source of inulin, arabinoxylan, and β-glucan. Fruits are a good source of pectin. Human breast milk is a rich source of oligofructose, which is used to produce SCFAs in infants. Starches engineered to be resistant to digestion also reach the colon for microbial fermentation. Inadequate DF consumption is common in certain demographic groups in developed countries, leading to SCFA deficiency-related immune insufficiency and dysregulation. Produced SCFAs have strong local effects on the intestine and can exert systemic effects following transport to other organs through the portal vein and blood circulatory system

주요 프리바이오틱스 원천 및 SCFA의 생성. SCFAs(단쇄지방산)는 아세테이트(C2), 프로피오네이트(C3), 부티레이트(C4) 등으로, 식이섬유(DF)와 소화 저항성 전분으로부터 공생 세균의 협력적 분해 활동에 의해 생성됩니다. 이러한 세균은 복잡한 탄수화물 분해 효소와/또는 SCFA 생성 경로에 관여하는 효소(예: 수크신산, 아크릴산, 프로판디올 경로)를 보유하고 있습니다. DF가 풍부한 식품은 SCFA를 생성하는 공생 세균의 성장을 촉진합니다.

전곡류는 인울린, 아라비노크실란, 베타글루칸의 좋은 공급원입니다.

과일은 펙틴의 좋은 공급원입니다.

인간 모유는 영아의 SCFA 생성에 사용되는 올리고프루크토스의 풍부한 공급원입니다.

소화 저항성 전분도 미생물 발효를 위해 대장에 도달합니다.

선진국에서 특정 인구 집단에서 DF 섭취 부족이 흔하며, 이는 SCFA 결핍 관련 면역 결핍 및 조절 장애를 초래합니다. 생성된 SCFAs는 장에 강한 국소적 영향을 미치며, 문맥 정맥과 혈액 순환계를 통해 다른 장기로 운반되어 전신적 효과를 발휘할 수 있습니다.

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Overview of the immunoregulatory effects of SCFAs

In general, the available body of evidence indicates that SCFAs enhance immunity to defend against pathogens. In experimental animals, SCFAs increase immunity to extracellular bacteria (C. rodentium and C. difficile), viruses (influenza and respiratory syncytial viruses), and intracellular pathogens (Listeria monocytogenes and Salmonella typhimurium).3,4,5,6 In contrast, DF and SCFAs exacerbate helminth infection.7 Whether this is a universal phenomenon or specific to certain helminth types remains to be established.

SCFAs의 면역 조절 효과 개요

일반적으로 기존 연구 결과는

SCFAs가 병원체에 대항해 면역력을 강화한다는 것을 보여줍니다.

실험 동물에서 SCFAs는

세포외 세균(C. rodentium 및 C. difficile), 바이러스(인플루엔자 및 호흡기 합포체 바이러스),

세포내 병원체(Listeria monocytogenes 및 Salmonella typhimurium)에 대한 면역력을 증가시킵니다.3,4,5,6 

반면, DF와 SCFAs는

기생충 감염을 악화시킵니다.7 

이 현상이 보편적인 현상인지

특정 기생충 유형에 특이적인지 여부는 아직 명확히 규명되지 않았습니다.

DF and SCFAs have protective effects on allergic diseases.8,9,10,11 DF and SCFAs suppress allergic responses in the lungs in experimental animals and are linked to decreased allergic responses in humans. DF and SCFAs are also implicated in suppression of experimental food allergy in animals.10 As discussed later in this article, SCFAs suppress ILC2 and IgE responses,10,12,13 and these effects, in part, account for the observed beneficial effects on allergic diseases.

High levels of DF intake and SCFA production decrease colitis in animals and human patients.14,15,16 SCFA administration ameliorates various types of experimental colitis, such as T-cell- and dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis.17,18 However, some human clinical studies have reported mixed or no clear beneficial effects of SCFA-based therapies, suggesting varied levels of benefit depending on patient characteristics and treatment regimens.19,20 Ffar2 (GPR43) plays an important role in increasing barrier immunity to control invading microbes in gut tissues.6 SCFAs, however, can exacerbate acute colitis in animals induced with DSS or 2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid.21,22 Moreover, DF and SCFAs suppress chronic colitis and inflammation-associated colon cancer development.23,24 Beyond colitis, SCFAs are also implicated in ameliorating autoimmune neuroinflammation, kidney inflammation, and atherosclerosis.25,26,27 The protective effects of SCFAs are likely to be mediated through both tissue cells and immune cells, including epithelial cells, myeloid cells, T cells, B cells, and ILCs.

DF와 SCFAs는

알레르기 질환에 대한 보호 효과를 가집니다.8,9,10,11

DF와 SCFAs는 실험 동물에서 폐의 알레르기 반응을 억제하며,

인간에서 알레르기 반응 감소와 연관되어 있습니다.

DF와 SCFAs는 동물에서 실험적 식품 알레르기 억제에도 관여합니다.10

이 기사 후반부에서 논의될 것처럼, SCFAs는 ILC2 및 IgE 반응을 억제하며,10,12,13

이러한 효과는 알레르기 질환에 대한 관찰된 유익한 효과의 일부를 설명합니다.

DF 섭취량과 SCFA 생산량이 높은 경우

동물과 인간 환자의 대장염이 감소합니다.14,15,16

SCFA 투여는

T세포 및 데크스트란 황산나트륨(DSS) 유발 대장염 등

다양한 실험적 대장염을 완화합니다.17,18

그러나

일부 인간 임상 연구에서는 SCFA 기반 치료법의 혼합된 효과나 명확한 유익한 효과가 보고되지 않았으며,

이는 환자 특성 및 치료 프로토콜에 따라 유익한 효과의 정도가 다양할 수 있음을 시사합니다.19,20

Ffar2 (GPR43)는 장 조직에서 침입 미생물을 통제하기 위해

장벽 면역을 강화하는 데 중요한 역할을 합니다.6

그러나

SCFAs는 DSS 또는 2,4,6-트리니트로벤젠 설폰산으로 유발된 동물 모델의 급성 대장염을 악화시킬 수 있습니다.21,22

또한, DF와 SCFAs는

만성 대장염과 염증 관련 대장암 발병을 억제합니다.23,24

대장염을 넘어 SCFAs는

자가면역 신경염증, 신장 염증, 동맥경화증 완화에도 관여합니다.25,26,27

SCFAs의 보호 효과는

상피 세포, 골수 세포, T 세포, B 세포, ILCs 등

조직 세포와 면역 세포를 통해 매개될 가능성이 높습니다.

It should be noted that some of the anti-inflammatory effects of DF could be mediated by non-SCFA pathways. Certain functions of DF are mediated by physical properties, such as bulking fecal content and binding ions, biomolecules, and bacteria.28,29 Moreover, DF can contain other biologically active plant materials, which often have antioxidant and other protective activities. For example, ferulic acid, a phenolic compound in some plant cell walls, is released upon DF degradation by bacteria and can exert anti-inflammatory and other beneficial effects, in part, through its antioxidant properties.30,31 The effect of DF on microbiome composition is also significant in suppressing chronic inflammation and metabolic diseases.32,33,34

DF의 일부 항염증 효과는

SCFA 경로가 아닌 다른 경로를 통해 매개될 수 있다는 점을 주의해야 합니다.

DF의 특정 기능은

분변 내용물 부피 증가, 이온, 생체 분자, 세균 결합 등 물리적 특성을 통해 매개됩니다.28,29

또한 DF에는

항산화 및 기타 보호 활동을 가진 생물학적 활성 식물 성분이 포함될 수 있습니다.

예를 들어,

일부 식물 세포벽에 존재하는 페놀 화합물인 페룰산은 박테리아에 의해 DF가 분해될 때 방출되며,

항산화 특성을 통해 일부 항염증 및 기타 유익한 효과를 발휘할 수 있습니다.30,31

DF가 미생물군집 구성에 미치는 영향은

만성 염증 및 대사 질환 억제에 중요한 역할을 합니다.32,33,34

Production and distribution of SCFAs in the body

SCFAs are mainly produced by commensal microbes as the end products of carbohydrate fermentation under anaerobic conditions in the colon (Fig. 1). SCFAs are incompletely oxidized metabolites and water soluble due to their short hydroxyl carbon backbones that contain fewer than six carbons. SCFAs are distinguished from hydrophobic medium-chain (C6-12) and long-chain (>C13) fatty acids. While DF (commonly called prebiotics) is the major source of SCFAs,35 other nutrients, such as proteins and peptides, can be metabolized to produce SCFAs, albeit at low levels.36 In this regard, proteins are the major source of minor volatile SCFAs, such as isobutyrate and isovalerate.37 While not a major source, C2 can also be produced from alcohol in host cells.38 Digestion-resistant oligofructose, inulin, pectin, and arabinoxylan are good prebiotics that are fermented by microbes to produce C2, C3, and C4.39,40 Cellulose, lignin, and chitin are types of insoluble dietary fiber; therefore, their bioavailability for the production of SCFAs is relatively low compared to that of soluble dietary fiber in the gut. Moreover, host carbohydrate biopolymers, such as mucins, can be fermented by certain microbes in the context of DF deficiency, leading to loss of the protective mucous layer.41

체내 SCFAs의 생산 및 분포

SCFAs는

대장 내 무산소 조건에서 탄수화물 발효의 최종 산물로 공생 미생물에 의해 주로 생산됩니다(그림 1).

SCFAs는

짧은 탄소 사슬(6개 미만의 탄소)로 인해

불완전하게 산화되는 대사산물로 수용성입니다.

SCFAs는

친수성인 단쇄 지방산(C6-12)과 친유성인 장쇄 지방산(>C13)과 구분됩니다.

DF(일반적으로 프리바이오틱스라고 불림)가

SCFAs의 주요 원천이지만,35 

단백질과 펩타이드와 같은 다른 영양소도

낮은 수준에서 SCFAs로 대사될 수 있습니다.36 

이 점에서 단백질은

이소부티레이트와 이소발레레이트와 같은

소량의 휘발성 SCFAs의 주요 원천입니다.37 

주요 원천은 아니지만,

C2는 호스트 세포 내 알코올로부터도 생성될 수 있습니다.38 

소화 저항성 올리고프루크토스, 인울린, 펙틴, 아라비노크실란은

미생물에 의해 발효되어

C2, C3, C4를 생성하는 좋은 프리바이오틱스입니다.39,40 

셀룰로오스, 리그닌, 키틴은

불용성 식이 섬유의 유형입니다;

따라서

장 내 용해성 식이 섬유에 비해 SCFA 생산을 위한 생체 이용률이 상대적으로 낮습니다.

또한, 뮤신과 같은 호스트 탄수화물 생물고분자는

DF 결핍 상태에서 특정 미생물에 의해 발효되어 보호 점막층의 손실을 초래할 수 있습니다.41

In the proximal colon of humans, the luminal concentrations of C2, C3, and C4 reach as high as ~130 mmol/kg of luminal content.42 The SCFA concentration in the distal colon is lower but still high at ~80 mmol/kg, and the concentration in the small intestine is ~15 mmol/kg. The lower part of the small intestine, particularly the last segment (the ileum), has significant levels of SCFAs. A significant portion of the SCFAs produced in the colon are absorbed into colonocytes.43,44 Much of the absorbed SCFAs are used by colonocytes, but some reach the blood by passive diffusion and active transport through solute transporters. The portal vein that moves absorbed nutrients from the intestine to the liver maintains fairly high SCFA concentrations at ~250 μM for C2, 20–200 μM for C3, and 15–65 μM for C4.45 SCFAs are also detectable in the peripheral blood at 20–150 μM for C2, 1–13 μM for C3, and 1–12 μM for C4 depending on the host condition. Comparable levels of SCFAs are present in mouse blood.45 These blood SCFA concentrations are considered high enough to affect host cells throughout the body.

인간 대장의 근위부에서

C2, C3, C4의 장내 농도는 최대 ~130 mmol/kg에 달합니다.42

대장의 원위부에서 SCFA 농도는 낮지만

여전히 ~80 mmol/kg이며,

소장에서는 ~15 mmol/kg입니다.

소장의 하부,

특히 마지막 부위(일장)에는 SCFA가 상당량 존재합니다.

대장에서 생성된 SCFA의 상당 부분은

대장 상피세포에 흡수됩니다.43,44

흡수된 SCFA의 대부분은

대장 상피세포에 의해 사용되지만,

일부는 용질 운반체를 통해 수동 확산과 능동 수송으로 혈액으로 이동합니다.

장으로부터 간으로 흡수된 영양분을 운반하는 문맥정맥은

C2 약 250μM, C3 20–200μM, C4 15–65μM의 비교적 높은 SCFA 농도를 유지합니다.45

SCFAs는

말초 혈액에서도 C2 20–150μM, C3는 1–13 μM, C4는 1–12 μM로, 호스트 상태에 따라 다릅니다.

쥐 혈액에서도 유사한 수준의 SCFA가 존재합니다.45

이러한 혈중 SCFA 농도는 신체 전체의 호스트 세포에 영향을 미칠 만큼 충분히 높다고 간주됩니다.

Microbes are highly heterogeneous in their SCFA-producing capacity.46,47 The optimal diversity of commensal microbes, promoted by high levels of DF consumption and good health, leads to enrichment of SCFA producers.31 These microbes have polysaccharide utilization loci (PULs), which encode enzymes that recognize and degrade complex carbohydrates. PUL gene products allow microbes to make mono- and disaccharides from DF and other carbohydrates. These saccharides are utilized by microbes to produce SCFAs. Microbes with PULs may or may not produce SCFAs themselves because additional enzymes are required to ferment sugars into SCFAs. Most enteric and acetogenic bacteria produce C2 via the reductive acetogenesis process.48 Bacteria metabolize sugars to produce C3 through several different pathways, including the succinate, acrylate, and propanediol pathways.49 The succinate pathway is the preferred pathway for Bacteroidetes and some Firmicutes species. C4 is produced from acetoacetyl-CoA, which is produced from two molecules of acetyl-CoA. Butyryl-CoA:acetate CoA-transferase generates C4 from butyryl-CoA. Roseburia, Eubacterium, Anaerostipes, and Faecalibacterium prausnitzii species have butyryl-CoA:acetate CoA-transferase, which extends acetyl-CoA to produce C4.36,49 Another pathway to produce C4 is via phosphotransbutyrylase and butyrate kinase. For example, certain Coprococcus species and many Clostridium species in the Firmicutes family have butyrate kinase to produce C4.50

미생물은

SCFA 생성 능력에 있어 매우 이질적입니다.46,47 

높은 수준의 DF 섭취와 좋은 건강에 의해 촉진되는

공생 미생물의 최적의 다양성은

SCFA 생성자의 풍부화로 이어집니다.31 

이러한 미생물은

복잡한 탄수화물을 인식하고 분해하는 효소를 암호화하는 다당류 이용 유전자좌(PUL)를 가지고 있습니다.

PUL 유전자 제품은 미생물이 DF 및 기타 탄수화물로부터 단당류와 이당류를 생성하도록 합니다. 이러한 당류는 미생물이 SCFA를 생산하는 데 이용됩니다. PUL을 가진 미생물은 SCFA를 직접 생성하지 않을 수 있으며, 이는 당을 SCFA로 발효하기 위해 추가 효소가 필요하기 때문입니다. 대부분의 장내 및 아세토겐성 세균은 환원적 아세토겐시스 과정을 통해 C2를 생성합니다.48 세균은 설탕을 여러 다른 경로를 통해 C3로 대사합니다. 이 경로에는 수크신산, 아크릴산, 프로판디올 경로가 포함됩니다.49 수크신산 경로는 Bacteroidetes와 일부 Firmicutes 종의 선호 경로입니다. C4는 두 분자의 아세틸-CoA에서 생성되는 아세토아세틸-CoA에서 생성됩니다. 부티릴-CoA:아세테이트 CoA-트랜스퍼레이즈는 부티릴-CoA에서 C4를 생성합니다. Roseburia, Eubacterium, Anaerostipes 및 Faecalibacterium prausnitzii 종은 아세틸-CoA를 연장하여 C4를 생성하는 부티릴-CoA:아세테이트 CoA-트랜스퍼레이즈를 보유하고 있습니다.36,49 C4를 생성하는 또 다른 경로는 포스포트랜부티릴레이즈와 부티레이트 키나아제를 통해 이루어집니다. 예를 들어, Firmicutes 과에 속하는 일부 Coprococcus 종과 많은 Clostridium 종은 부티레이트 키나아제를 통해 C4를 생성합니다.50

SCFA production can be altered by changes in the host condition, such as alterations in diet and the health status. Diets rich in dietary fiber, of course, increase SCFA production in the gut and increase SCFA levels in the blood. It has been reported that infection by helminths increases SCFA production by enriching Trichinella spiralis, a SCFA-producing species.51 This could benefit parasites because SCFAs suppress Th2 or antihelminth immune responses. In contrast, it has been reported that infection by influenza virus decreases intestinal SCFA production, leading to increased superinfection by pneumococci in the lungs.5 Thus, infection can alter SCFA production. The potentially distinct effects of SCFAs on the immune responses to different pathogens will be discussed later.

SCFA 생산은

식이 변화나 건강 상태와 같은 호스트 조건의 변화에 의해 영향을 받을 수 있습니다.

식이 섬유가 풍부한 식단은

당연히 장 내 SCFA 생산을 증가시키고

혈중 SCFA 수치를 높입니다.

헬미스 감염이 SCFA 생산을 증가시킨다는 보고가 있습니다.

이는 SCFA를 생산하는 종인 Trichinella spiralis를 풍부하게 만들기 때문입니다.51 

이는 SCFAs가 Th2 또는 항헬미스 면역 반응을 억제하기 때문에 기생충에게 유익할 수 있습니다.

반면, 인플루엔자 바이러스 감염이 장내 SCFA 생산을 감소시켜 폐에서 폐렴균의 재감염을 증가시킨다는 보고가 있습니다.5 

따라서 감염은 SCFA 생산을 변화시킬 수 있습니다.
SCFA가 다양한 병원체에 대한 면역 반응에 미치는 잠재적으로 다른 효과는 나중에 논의될 것입니다.

Cellular uptake and intracellular functions of SCFAs

SCFAs enter cells through passive diffusion and carrier-mediated absorption through solute transporters (Fig. 2). The major transporters include SLC5a8 (also called sodium-coupled monocarboxylate transporter 1) and SLC16a1 (monocarboxylate transporter 1).52,53,54,55 These transporters can transport SCFAs and related metabolites, such as ketone bodies, lactate, and pyruvate, into cells.52,53,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66 Other transporters include SLC16a3 and SLC5a12.67 SLC5a8 and SLC5a12 are expressed in the apical membrane, whereas SLC16A3 is expressed in the basolateral membrane. SLC16a1 is expressed in both the apical and basolateral membranes.67 These transporters allow efficient transport of SCFAs from the gut lumen into colonocytes and lamina propria and eventually to the blood.

세포 내 흡수 및 세포 내 기능

SCFA는

수동 확산과 용질 운반체를 통한 운반체 매개 흡수를 통해 세포로 들어갑니다(그림 2).

주요 운반체에는

SLC5a8(나트륨 결합형 단일 카르복실산 운반체 1)과

SLC16a1(단일 카르복실산 운반체 1)이 포함됩니다.52,53,54,55

이 운반체는

SCFAs와 케톤체, 젖산, 피루vate와 같은 관련 대사물을 세포 내로 운반할 수 있습니다.52,53,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66

기타 운반체에는 SLC16a3 및 SLC5a12가 포함됩니다.67 SLC5a8 및 SLC5a12는 아피칼 막에 발현되며, SLC16A3는 기저측 막에 발현됩니다. SLC16a1은 아피칼 및 기저측 막 모두에 발현됩니다.67 이 운반체들은 장 내강에서 대장 상피세포와 점막하층으로 SCFAs를 효율적으로 운반하며, 최종적으로 혈액으로 이동시킵니다.

Fig. 2

Transport, G-protein-coupled receptors, and intracellular functions of SCFAs. SCFAs are imported into colonocytes and tissues via several transporters and paracellular transport. Intracellular SCFAs are utilized within colonocytes, but some are further transported to the blood circulation. SCFAs activate cell-surface GPRs, such as Ffar2, Ffar3, GPR109A, and Olfr78, to activate signaling pathways, such as the PI3K, AKT, RAS, and ERK1/2 pathways. These signals crosstalk and boost cytokine signaling to induce cell activation and proliferation. SCFAs, particularly C3 and C4, are effective HDAC inhibitors and induce protein acetylation, which regulates cell activation and gene expression‎. SCFAs are also readily converted into acetyl-CoA to fuel the TCA cycle for the production of ATP and metabolic building blocks and to further support protein acetylation activity

운송, G단백질 결합 수용체 및 SCFAs의 세포 내 기능.

SCFAs는 여러 운송체와 세포 간 운송을 통해 대장 상피세포 및 조직으로 운반됩니다. 세포 내 SCFAs는 대장 상피세포 내에서 이용되지만, 일부는 혈액 순환으로 추가로 운반됩니다.

SCFAs는

Ffar2, Ffar3, GPR109A, Olfr78과 같은 세포 표면 GPR을 활성화하여

PI3K, AKT, RAS, ERK1/2 경로와 같은 신호 전달 경로를 활성화합니다.

이러한 신호는

교차 작용을 통해 사이토킨 신호 전달을 강화하여

세포 활성화 및 증식을 유도합니다.

SCFAs, 특히 C3와 C4는

효과적인 HDAC 억제제로 작용하여 단백질 아세틸화를 유도하며,

이는 세포 활성화와 유전자 발현을 조절합니다.

SCFAs는

또한 아세틸-코엔자임 A로 쉽게 전환되어 ATP 생산과 대사 블록의 합성을 위한 TCA 회로를 촉진하며,

단백질 아세틸화 활동을 추가로 지원합니다.

SCFAs are important nutrients for host cells. A significant portion of estimated calories come from SCFAs produced in the colon.68 It has been estimated that ~70% of the energy required to support colonocytes comes from SCFAs.69 SCFA metabolism in the intestine, liver, and muscles facilitates the production of cholesterol, long-chain fatty acids, glucose, glutamine, and glutamate.70 It is expected that SCFAs are metabolized by many cell types, including immune cells, which has the potential to support cell activation and functional maturation. For example, B cells can take up SCFAs to increase acetyl-CoA levels for fatty acid synthesis and fuel the TCA cycle (tricarboxylic acid cycle).45 This function of SCFAs is important for immune cell differentiation, as described in detail in the next sections.

SCFAs는

호스트 세포의 중요한 영양소입니다.

추정 칼로리의 상당 부분이

대장에서 생성되는 SCFAs에서 유래합니다.68 

대장 상피세포를 유지하는 데 필요한 에너지의 약 70%가

SCFAs에서 유래한다는 추정치가 있습니다.69 

--> 온 몸 에너지의 10-15%

--> 침팬지는 58%

장, 간, 근육에서의 SCFA 대사 과정은

콜레스테롤, 장쇄 지방산, 글루코스, 글루타민, 글루타메이트 생성을 촉진합니다.70 

SCFAs는

면역 세포를 포함한 다양한 세포 유형에 의해 대사되며,

이는 세포 활성화 및 기능적 성숙을 지원할 잠재력을 가지고 있습니다.

예를 들어,

B 세포는 SCFAs를 흡수하여 지방산 합성을 위한 아세틸-CoA 수준을 증가시키고

TCA 사이클(트리카르복실산 사이클)을 에너지원으로 활용합니다.45 

SCFAs의 이 기능은

면역 세포 분화에 중요하며, 다음 섹션에서 자세히 설명됩니다.

SCFAs have long been known as natural inhibitors of HDACs.71 C4 and C3 have higher HDAC-inhibiting activity than C2.72,73,74 SCFAs directly inhibit class I/II HDACs.73,75,76 The activity of class III HDACs, such as Sirt1, may be indirectly downregulated by SCFAs through gene expression‎ regulation.77 Histone acetyl transferases (HATs) induce acetylation of proteins, whereas HDACs remove acetyl groups, thus antagonizing the acetylation activity of HATs.78 With effects on both acetyl-CoA production and HDAC inhibition, SCFAs effectively promote protein acetylation, which affects the functions of many proteins, including histones and their activity related to chromosomal conformation and gene expression‎.79,80,81 SCFA-mediated HDAC inhibition promotes cell type-specific biological processes, and this function is largely independent of cell-surface SCFA receptors.

SCFAs는

오랫동안 HDAC의 자연적 억제제로 알려져 있습니다.71

C4와 C3는

C2보다 HDAC 억제 활성이 더 높습니다.72,73,74

SCFAs는 직접적으로 class I/II HDAC를 억제합니다.73,75,76 SCFAs는

유전자 발현 조절을 통해 Sirt1과 같은 class III HDAC의 활성을 간접적으로 억제할 수 있습니다.77

히스톤 아세틸 전이효소(HATs)는

단백질의 아세틸화를 유도하지만,

HDAC는 아세틸 그룹을 제거하여 HAT의 아세틸화 활성을 억제합니다.78

아세틸-CoA 생산과 HDAC 억제에 모두 영향을 미치는 SCFAs는

SCFAs는 단백질 아세틸화를 효과적으로 촉진하며,

이는 히스톤 및 염색체 구조와 유전자 발현과 관련된 히스톤의 기능에 영향을 미칩니다.79,80,81

SCFA 매개 HDAC 억제는

세포 유형 특이적 생물학적 과정을 촉진하며,

이 기능은 세포 표면 SCFA 수용체와 크게 독립적입니다.

Cell-surface GPRs sense SCFAs in the extracellular space

SCFAs in extracellular tissue spaces are sensed by several GPR (Fig. 2). Ffar2 and Ffar3 (GPR41) sense the presence of C2, C3, and C4 with somewhat different sensitivities.82,83 The agonistic activity of C2 and C3 specific for Ffar2 starts at ~10 μM and peaks at 10 mM for Ffar2-overexpressing Chinese hamster ovary cells.84 C4 and other longer chain SCFAs can activate Ffar2 only at high (millimolar) concentrations. Thus, Ffar2 is activated more readily by C3 and C2 than C4.84 In contrast, Ffar3 is activated better by C3 and C4 than C2. Ffar3 is expressed in apical enterocytes and basolateral enteroendocrine cells in the human colon.85 Enteroneuronal cells and sympathetic ganglia express Ffar3, which is relevant for the regulatory effect of SCFAs on gut motility.86,87 Ffar3 is also expressed by cells in adipose and pancreatic tissues and by renal smooth muscle cells.83,88,89,90 This expression‎ pattern of Ffar3 in various cell types is in line with the effect of SCFAs on the production of gut hormones, such as glucagon-like peptide 1, peptide YY, cholecystokinin, and leptin, to regulate metabolism and obesity. In the immune system, Ffar3 is expressed by thymic medullary epithelial cells, B cells (follicular, GC, and B1b), spleen CD8+ dendritic cells (CD8+ DCs), neutrophils, Nkp46+ ILC3s, and blood monocytes (Table 1). Ffar2 is also expressed on enterocytes, mucosal mast cells, and enteroendocrine cells.91,92 Ffar2 is also expressed by leukocytes, such as eosinophils, basophils, neutrophils, monocytes, and DCs.93 RNA-seq data indicate that thymic medullary epithelial cells, B cells, and Nkp46+ ILC3s also express Ffar2 (Table 1). GPR109A senses C4 and niacin (vitamin B3).94,95 GPR109A expression‎ has been detected in neutrophils and macrophages (Table 1). Another SCFA receptor, Olfr7, senses C2 and C3. It is expressed in the kidneys by renal afferent arterioles and autonomic nervous cells.96,97,98 This is consistent with the effects of C2 and C3 on renin production and the regulation of blood pressure. In the immune system, Olfr78 mRNA is expressed by T cells (CD8, γδ, and NKT), B cells (follicular and GC), and ILC2s (Table 1). SCFA-sensing GPRs play comprehensive roles from metabolic to neuronal and immune regulation through their fast-acting signaling. More studies are required to determine the cell-specific functions of these receptors. It is expected that these receptors are probably activated in intestinal tissues due to the high SCFA levels, but we need to better understand when and where these receptors are activated in systemic tissues where SCFA levels are relatively low.

세포 표면 GPR은 세포 외 공간의 SCFAs를 감지합니다

세포 외 조직 공간의 SCFAs는

여러 GPR(그림 2)에 의해 감지됩니다.

Ffar2와 Ffar3(GPR41)은

C2, C3, 및 C4를 약간 다른 감수성으로 감지합니다.82,83

Ffar2에 특이적인 C2와 C3의 작용 활성은 Ffar2 과발현 중국 햄스터 난소 세포에서 약 10μM에서 시작되어 10mM에서 피크를 이룹니다.84 C4 및 기타 장쇄 SCFA는 고농도(밀리몰 농도)에서만 Ffar2를 활성화합니다. 따라서 Ffar2는 C3와 C2에 의해 C4보다 더 쉽게 활성화됩니다.84 반면 Ffar3는 C3와 C4에 의해 C2보다 더 잘 활성화됩니다. Ffar3는 인간 대장의 아피칼 장상피 세포와 기저측 장내 내분비 세포에서 발현됩니다.85 장신경 세포와 교감 신경절은 SCFAs의 장 운동 조절 효과와 관련이 있는 Ffar3를 발현합니다.86,87 Ffar3는 지방 조직과 췌장 조직의 세포 및 신장 평활근 세포에서도 발현됩니다.83,88,89,90 Ffar3의 다양한 세포 유형에서의 발현 패턴은 SCFAs가 글루카곤 유사 펩티드 1, 펩티드 YY, 콜레시스토키닌, 레프틴과 같은 장 호르몬의 생산을 조절하여 대사 및 비만을 조절하는 효과와 일치합니다. 면역계에서는 Ffar3가 흉선 수질 상피 세포, B 세포(림프구, GC, B1b), 비장 CD8+ ден드리틱 세포(CD8+ DCs), 중성구, Nkp46+ ILC3, 혈액 단핵구(표 1)에서 발현됩니다. Ffar2는 장 상피 세포, 점막 비만 세포, 및 장 내분비 세포에서도 발현됩니다.91,92 Ffar2는 또한 호산구, 기저구, 중성구, 단핵구, 및 DC와 같은 백혈구에서도 발현됩니다.93 RNA-seq 데이터는 흉선 수질 상피 세포, B 세포, 및 Nkp46+ ILC3에서도 Ffar2가 발현됨을 나타냅니다. (표 1). GPR109A는 C4와 니아신(비타민 B3)을 감지합니다.94,95 GPR109A 발현은 중성구와 대식세포에서 검출되었습니다(표 1). 또 다른 SCFA 수용체인 Olfr7은 C2와 C3를 감지합니다. 신장 구심성 세동맥과 자율 신경 세포에 의해 신장에서 발현됩니다.96,97,98 이는 레닌 생성 및 혈압 조절에 대한 C2와 C3의 효과와 일치합니다. 면역계에서 Olfr78 mRNA는 T 세포(CD8, γδ, 및 NKT), B 세포(림프구 및 GC), 및 ILC2에서 발현됩니다(표 1). SCFA 감지 GPR은 빠른 신호 전달을 통해 대사부터 신경 및 면역 조절까지 포괄적인 역할을 합니다. 이러한 수용체의 세포 특이적 기능을 규명하기 위해 추가 연구가 필요합니다.

이 수용체들은

장 조직에서 SCFA 수준이 높기 때문에 활성화될 가능성이 높지만,

SCFA 수준이 상대적으로 낮은 전신 조직에서 이 수용체들이 언제 어디서 활성화되는지 더 잘 이해해야 합니다.

Table 1 Expression‎ of SCFA receptors or transporters in the immune systema

MoleculesCell types that express the molecules at the mRNA level with relative expression‎ levels indicated

Ffar2/GPR43	ILC3s > Neutrophils > MZ B cells > Pre-T cells (double-negative thymocytes) > DCs (spleen) > ILC2s > Alveolar macrophages
Ffar3/GPR41	Thymic medullary epithelial cells > Follicular B cells > GC B cells > DCs (CD8) > B1b cells ≈ Neutrophils ≈ Nkp46+ ILC3s ≈ Blood monocytes
Gpr109a/Hcar2	Neutrophils > Red pulp macrophages > Alveolar macrophages
Olfr78	CD8 T cells (memory) > γδ T cells > Follicular B cells > GC B cells > NKT cells > ILC2s
Slc5a8	Thymic medullary epithelial cells >> NKT cells = Neutrophils
Slc5a12	Thymic medullary epithelial cells > Mast cells > NK cells ≈ NKT cells = ILC3s > ILC2s ≈ Thymocytes (double positive) ≈ pDCs > Macrophages > DCs (CD8)
Slc16a1	Pro-B cells > Mast cells ≈ Thymocytes (double-negative and positive) > Naive CD8 T cells > Effector CD8 T cells ≈ GC B cells ≈ NKT cells ≈ ILC2s

Distinct regulation of ILC subsets by SCFAs and GPR signaling

ILCs are present throughout the body, including barrier tissues, and appear to be a key target of regulation by microbial metabolites.99 ILCs do not express antigen receptors but are similar to T cells in the expression‎ of cytokines and master transcription factors (i.e., RORγt for ILC3s, Gata3 for ILC2s, and T-bet for ILC1s). They are primarily activated by cytokines produced by various tissue and myeloid cells in an ILC group-specific manner.100 ILCs originate from progenitors in the fetal liver and adult bone marrow (BM).101,102,103 The development of common ILC progenitors in the BM requires IL-7 and a number of transcription factors, such as Id2, TOX, and Nfil3.104,105,106,107,108 ILCs include group 1 (NK cells and non-NK ILC1s), group 2 (ILC2s), and group 3 (ILC3s).109 ILC1s produce IFNγ. ILC2s produce IL-5, IL-9, and IL-13. ILC3s produce IL-22, IL-17A/F, and GM-CSF. ILC3s are subdivided into lymphoid tissue-inducer (LTi) cells and other ILC3s, which are further divided into natural cytotoxicity receptor (NCR)+ and NCR− ILC3 subsets.51,52 ILC1s respond to and control infection by obligate intracellular pathogens (i.e., viruses, Salmonella, and Toxoplasma gondii). ILC2s respond to helminth infection. ILC3s respond to extracellular pathogens (bacteria and fungi) and are effective in clearing pathogens. In addition, ILCs, such as ILC2s and ILC3s, stimulate tissue remodeling and repair110,111 and regulate adaptive immunity.112,113 Moreover, ILC2s induce beiging of white adipose tissue for lipolysis.114,115 ILC3s are important regulators of intestinal barrier immunity and regulate the microbiota.109,116,117,118

SCFA와 GPR 신호전달에 의한 ILC 하위 집단의 구분된 조절

ILCs는 장벽 조직을 포함한 신체 전반에 존재하며, 미생물 대사산물의 조절 대상로서 핵심 역할을 하는 것으로 보입니다.99 ILCs는 항원 수용체를 발현하지 않지만, 사이토킨 및 주요 전사 인자(즉, ILC3의 RORγt, ILC2의 Gata3, ILC1의 T-bet)의 발현 측면에서 T 세포와 유사합니다. ILCs는 다양한 조직 및 골수 세포에서 생성되는 사이토킨에 의해 ILC 그룹 특이적인 방식으로 주로 활성화됩니다.100 ILCs는 태아 간과 성인 골수(BM)의 전구세포에서 유래합니다.101,102,103 BM에서 공통 ILC 전구세포의 발달에는 IL-7과 Id2, TOX, 및 Nfil3과 같은 전사 인자가 필요합니다.104,105,106,107,108 ILC는 그룹 1(NK 세포와 비-NK ILC1), 그룹 2(ILC2), 및 그룹 3(ILC3)로 분류됩니다.109 ILC1은 IFNγ를 생성합니다. ILC2는 IL-5, IL-9, 및 IL-13을 생성합니다. ILC3는 IL-22, IL-17A/F 및 GM-CSF를 생성합니다. ILC3는 림프구 조직 유도(LTi) 세포와 기타 ILC3로 세분화되며, 후자는 자연 세포 독성 수용체(NCR)+ 및 NCR− ILC3 하위 집합으로 추가 구분됩니다.51,52 ILC1은 필수 세포 내 병원체(예: 바이러스, 살모넬라, Toxoplasma gondii)에 반응하고 감염을 조절합니다. ILC2는 기생충 감염에 반응합니다. ILC3는 세포외 병원체(세균 및 곰팡이)에 반응하며 병원체 제거에 효과적입니다. 또한 ILC(ILC2 및 ILC3)는 조직 재모델링 및 복구를 자극합니다.110,111 그리고 적응 면역을 조절합니다.112,113 또한, ILC2는 지방 분해를 위해 백색 지방 조직의 비징(beiging)을 유도합니다.114,115 ILC3는 장 장벽 면역의 중요한 조절자이며 미생물군집을 조절합니다.109,116,117,118

In general, peripheral ILC activity is profoundly affected by the microbiota. In particular, ILC3 activity is highly regulated by the microbiota.119,120,121 There are several mechanisms by which microbes regulate ILCs. First, the microbiota stimulates epithelial cells and antigen-presenting cells, such as macrophages and DCs.122 Triggering TLRs on these cells can induce ILC-stimulating cytokines.123 The microbiota increases the numbers and activity of ILC3s by inducing the expression‎ of IL-1β and IL-23.123,124,125,126 On the other hand, Thymic Stromal Lymphopoietin/TSLP, IL-33, and IL-25 trigger ILC2 proliferation and functional activation, whereas type I/II IFNs suppress ILC2 responses.127,128 Commensal microbes induce the expression‎ of IL-12, IL-15, and IL-18, which increases ILC1 activity.116,121,129 While there is no clear evidence that microbes directly regulate NK cells and ILC1s, the activity of these cells may be indirectly affected by microbiota-stimulated mononuclear phagocytes, which produce activating cytokines, such as type I interferons.120

It has been observed that the metabolites produced by commensal bacteria greatly influence ILCs. Microbial metabolites are diverse, including those derived from carbohydrates, proteins, phytochemicals, and host biomolecules.1 Some of these metabolites activate aryl hydrocarbon receptor (AhR), pregnane X receptor, farnesoid X receptor, and TGR5, which are differentially expressed by various host cells. For example, indole-3-acetate (I3A) agonizes AhR, which is a transcription factor that induces certain groups of genes, including those that encode enzymes that metabolize toxic chemicals or factors that regulate cell differentiation and activation. I3A increases NCR+ and LTi ILC3 responses in an AhR-dependent manner.124,126,130

일반적으로 주변 ILC 활동은 미생물군집에 의해 크게 영향을 받습니다. 특히 ILC3 활동은 미생물군집에 의해 엄격히 조절됩니다.119,120,121 미생물이 ILC를 조절하는 여러 메커니즘이 존재합니다. 첫째, 미생물군은 상피 세포와 대식세포 및 DC와 같은 항원 제시 세포를 자극합니다.122 이러한 세포의 TLR을 활성화하면 ILC 자극 사이토카인이 유도됩니다.123 미생물군은 IL-1β 및 IL-23의 발현을 유도하여 ILC3의 수와 활성을 증가시킵니다.123,124,125,126 반면, 티모스 스트로마 림포포이에틴(TSLP), IL-33, 및 IL-25는 ILC2의 증식과 기능적 활성화를 촉진하는 반면, 유형 I/II 인터페론(IFN)은 ILC2 반응을 억제합니다.127,128 공생 미생물은 IL-12, IL-15, 및 IL-18의 발현을 유도하여 ILC1 활성을 증가시킵니다.116,121,129 미생물이 NK 세포와 ILC1을 직접 조절한다는 명확한 증거는 없지만, 미생물군집에 의해 자극받은 단핵구 식세포가 활성화 사이토킨(예: 유형 I 인터페론)을 생성함으로써 이러한 세포의 활성이 간접적으로 영향을 받을 수 있습니다.120

공생 세균이 생성하는 대사산물이 ILC에 큰 영향을 미친다는 것이 관찰되었습니다. 미생물 대사산물은 탄수화물, 단백질, 식물 화학물질, 호스트 생물분자 등에서 유래한 다양한 성분을 포함합니다.1 이 중 일부 대사산물은 아릴 하이드로카본 수용체(AhR), 프레그난 X 수용체, 파르네소이드 X 수용체, TGR5 등을 활성화하며, 이는 다양한 호스트 세포에서 차등적으로 발현됩니다. 예를 들어, 인돌-3-아세테이트(I3A)는 AhR을 자극하는데, AhR은 독성 화학 물질을 대사하는 효소 또는 세포 분화 및 활성화를 조절하는 인자를 암호화하는 유전자를 포함한 특정 유전자 그룹을 유도하는 전사 인자입니다. I3A는 AhR에 의존적인 방식으로 NCR+ 및 LTi ILC3 반응을 증가시킵니다.124,126,130

As major carbohydrate metabolites, SCFAs can regulate ILCs.13,131,132 SCFA positively regulate intestinal ILC3s. Infection by extracellular bacteria, such as Citrobacter rodentium and Clostridium difficile, induces ILC3 responses, which are effective in clearing the infection (Fig. 3). Defective ILC3 responses have been observed in Ffar2-deficient mice infected by these pathogens.132,133 Colonic ILC3s express Ffar2, and Ffar2 agonism promotes ILC3 activity in the intestine.132 Chun et al. reported that Ffar2 increased AKT and STAT3 signaling and the numbers of IL-22+CCR6+ ILC3s. Another group reported that C2 is beneficial in ameliorating C. difficile infection.133 This amelioration is mediated by Ffar2-dependent recruitment of neutrophils and ILC3s. In this context, neutrophils highly express GPR43 and are chemotactically attracted to SCFAs. C2 also facilitates inflammasome activation to facilitate the release of IL-1β from neutrophils. Ffar2 signaling augments the expression‎ of IL-1β receptor on ILC3s, resulting in Ffar2- and IL-1β-enhanced ILC3 responses. We also observed that Ffar2 supports the proliferation and function of colonic ILC3s.134 Ffar2 signaling also has a positive effect on ILC1s, but compared to that on ILC3s, the effect seems smaller. Ffar2 signaling costimulates cytokine signaling for robust ILC proliferation and activation. Key pathways that are boosted by Ffar2 signaling are the STAT3, STAT5, STAT6, and PI3K pathways. In this regard, mTOR activation, cell proliferation, and IL-22 production are enhanced by Ffar2 activation in ILC3s. A recent report indicated that SCFAs can also function as AhR agonists in intestinal epithelial cells.135 Thus, there is a possibility that the ILC3-boosting activity of SCFAs is mediated, in part, by their AhR activation function.

주요 탄수화물 대사산물인 SCFAs는 ILC를 조절합니다.13,131,132 SCFA는 장 내 ILC3를 긍정적으로 조절합니다. Citrobacter rodentium 및 Clostridium difficile와 같은 세포외 세균의 감염은 감염을 제거하는 데 효과적인 ILC3 반응을 유도합니다(그림 3). Ffar2 결핍 마우스에서 이러한 병원체 감염 시 결손된 ILC3 반응이 관찰되었습니다.132,133 대장 ILC3는 Ffar2를 발현하며, Ffar2 작용은 장 내 ILC3 활성을 촉진합니다.132 Chun 등(et al.)은 Ffar2가 AKT 및 STAT3 신호전달과 IL-22+CCR6+ ILC3 수를 증가시킨다고 보고했습니다. 다른 연구 그룹은 C2가 C. difficile 감염 완화에 유익하다고 보고했습니다.133 이 완화는 Ffar2에 의존적인 중성구와 ILC3의 모집을 통해 매개됩니다. 이 맥락에서 중성구는 GPR43을 고도로 발현하며 SCFAs에 의해 화학유인됩니다. C2는 또한 중성구에서 IL-1β 방출을 촉진하기 위해 inflammasome 활성화를 촉진합니다. Ffar2 신호전달은 ILC3의 IL-1β 수용체 발현을 증가시켜 Ffar2 및 IL-1β에 의해 강화된 ILC3 반응을 유발합니다. 우리는 또한 Ffar2가 대장 ILC3의 증식 및 기능을 지원한다는 것을 관찰했습니다.134 Ffar2 신호전달은 ILC1에도 긍정적인 영향을 미치지만, ILC3에 비해 효과는 더 작은 것으로 보입니다. Ffar2 신호전달은 강력한 ILC 증식 및 활성화를 위해 사이토킨 신호전달을 공동 자극합니다. Ffar2 신호전달에 의해 강화되는 주요 경로는 STAT3, STAT5, STAT6 및 PI3K 경로입니다. 이 점에서 Ffar2 활성화는 ILC3에서 mTOR 활성화, 세포 증식, 및 IL-22 생산을 증진시킵니다. 최근 보고서에 따르면 SCFAs는 장 상피 세포에서 AhR 작용제로도 기능할 수 있습니다.135 따라서 SCFAs의 ILC3 증진 활성은 부분적으로 그들의 AhR 활성화 기능에 의해 매개될 가능성이 있습니다.

Fig. 3

Direct regulation of ILCs, T cells, and B cells by SCFAs. A SCFAs differentially regulate ILC2s and ILC3s. In general, SCFAs increase ILC3 activity, while they suppress ILC2 activity. Ffar2 signaling in ILC2s and ILC3s triggers PI3K, AKT, and mTOR activity to promote cell proliferation and activation. The effects of SCFAs and GPR43 on ILCs are not identical. While Ffar2 signaling increases the activity of both ILC2s and ILC3s, SCFAs increase ILC3 function but suppress ILC2s. This implies that the GPR signaling vs. intracellular functions of SCFAs can play distinct roles in regulating ILC2s. B DF and SCFAs support the activity of T helper cells, T cytotoxic cells, Tregs, and B cells. A key function of SCFAs is increasing protein acetylation and cellular metabolism in T and B cells. This influences naive T-cell differentiation into Th1 cells, Th17 cells, and Tregs. SCFAs do not polarize naive T cells undergoing differentiation themselves but costimulate T cells along with cytokines and TCR activation to vigorously generate effector Th1 and Th17 cells. In a TGFβ-rich environment in a steady state, such as in the intestine, SCFAs induce the generation of IL-10-producing Tregs. SCFAs also boost the effector function of CD8 T cells to promote cytotoxic activity. SCFAs also energize B cell activation and differentiation into GC B cells and plasma cells for the production of IgG and IgA but suppress the production of IgE. The regulatory effects of SCFAs on immune cells reach beyond the intestine. While Ffar2 is important in the regulation of ILCs, the intracellular effects of SCFAs, such as those mediated by acetyl-CoA and HDAC inhibition, play major roles in the regulation of T and B cells. Overall, SCFAs support the effector functions of lymphocytes to defend against microbial pathogens and cancer but can weaken immunity against helminths. SCFAs can also exert anti-inflammatory and antiallergy functions, in part, by strengthening gut barrier immunity, supporting Treg activity, and suppressing IgE production, mast cells, and ILC2s

SCFAs에 의한 ILC, T 세포 및 B 세포의 직접적 조절.

A SCFAs는 ILC2와 ILC3를 차등적으로 조절합니다. 일반적으로 SCFAs는 ILC3의 활성을 증가시키며, ILC2의 활성을 억제합니다. ILC2와 ILC3에서의 Ffar2 신호전달은 PI3K, AKT 및 mTOR 활성을 촉진하여 세포 증식과 활성화를 유도합니다. SCFAs와 GPR43이 ILC에 미치는 영향은 동일하지 않습니다. Ffar2 신호전달은 ILC2와 ILC3의 활성을 모두 증가시키지만, SCFAs는 ILC3 기능을 증가시키며 ILC2를 억제합니다. 이는 GPR 신호전달과 SCFAs의 세포 내 기능이 ILC2 조절에서 서로 다른 역할을 할 수 있음을 시사합니다.

B DF와 SCFAs는

T 보조 세포, T 세포독성 세포, Tregs, 및 B 세포의 활성을 지원합니다.

SCFAs의 주요 기능은

T 및 B 세포에서의 단백질 아세틸화 및 세포 대사를 증가시키는 것입니다.

이는

미분화 T 세포의 Th1 세포, Th17 세포, 및 Tregs로의 분화를

영향을 미칩니다.

SCFAs는

분화 중인 미분화 T 세포를 직접 분극화하지 않지만,

사이토킨과 TCR 활성화와 함께 T 세포를 공자극하여 효과기 Th1 및 Th17 세포를 강력히 생성합니다.

TGFβ가 풍부한 안정 상태 환경,

예를 들어 장에서 SCFAs는 IL-10을 생성하는 Treg의 생성을 유도합니다.

SCFAs는

또한 CD8 T 세포의 효과기 기능을 강화하여

세포독성 활성을 촉진합니다.

SCFAs는

B 세포의 활성화와 GC B 세포 및 플라즈마 세포로의 분화를 촉진하여

IgG와 IgA 생산을 지원하지만 IgE 생산은 억제합니다.

SCFAs의 면역 세포에 대한 조절 효과는

장을 넘어 확장됩니다.

Ffar2는 ILC 조절에 중요하지만,

SCFAs의 세포 내 효과(아세틸-CoA 및 HDAC 억제를 통해 매개되는 것 등)는

T 세포와 B 세포 조절에 주요 역할을 합니다.

전체적으로 SCFAs는

미생물 병원체와 암에 대항하는 림프구의 효과기 기능을 지원하지만,

기생충에 대한 면역력을 약화시킬 수 있습니다.

SCFAs는

장 장벽 면역력 강화, Treg 활동 지원, IgE 생산, 비만세포, 및 ILC2 억제를 통해

부분적으로 항염증 및 항알레르기 기능을 발휘합니다.

While Ffar2 signaling supports ILC2 activity, SCFAs contradictorily suppress overall ILC2 activity.134 Thus, the effects of SCFAs and Ffar2 signaling on ILC2s can be different, which may be because SCFAs regulate cells via several different mechanisms beyond cell-surface GPRs. Other groups have also reported that SCFAs suppress ILC2 responses and associated allergic responses in the lungs.12,13 The detailed mechanism remains speculative, but Ffar2-independent intracellular mechanisms are likely to be involved. In this regard, ILC2s express SCFA transporters to take up SCFAs for intracellular functions.134 SCFAs acetylate histones in ILC2s, and HDAC inhibition appears to be involved in this process.12,13 Administration of butyrate producers, such as Clostridia butyricum and Clostridia sporogenes, induce elevated levels of C3 and C4 in the lungs and decrease the numbers of IL-5/IL-13-producing ILC2s.13 Additionally, C4 administration suppresses the Alternaria alternata (an allergenic fungus) extract-induced ILC response and reduces lung allergy severity (Table 2).12 Thus, SCFAs regulate ILC subsets in a shared yet distinct manner through multiple mechanisms that involve GPR signaling and GPR-independent intracellular functions.

Ffar2 신호전달은 ILC2 활성을 지원하지만, SCFAs는 역설적으로 전체 ILC2 활성을 억제합니다.134 따라서 SCFAs와 Ffar2 신호전달이 ILC2에 미치는 영향은 다를 수 있으며, 이는 SCFAs가 세포 표면 GPR을 넘어 여러 다른 메커니즘을 통해 세포를 조절하기 때문일 수 있습니다. 다른 연구 그룹들도 SCFAs가 폐에서 ILC2 반응 및 관련 알레르기 반응을 억제한다는 보고를 했습니다.12,13 자세한 메커니즘은 여전히 추측 단계이지만, Ffar2에 독립적인 세포 내 메커니즘이 관여할 가능성이 높습니다. 이 점에서 ILC2는 세포 내 기능에 SCFAs를 흡수하기 위해 SCFA 운반체를 발현합니다.134 SCFAs는 ILC2에서 히스톤을 아세틸화하며, 이 과정에 HDAC 억제가 관여하는 것으로 보입니다.12,13 부티레이트 생성균인 Clostridia butyricum 및 Clostridia sporogenes 투여는 폐 내 C3 및 C4 수치를 증가시키고 IL-5/IL-13 생성 ILC2 수를 감소시킵니다.13 또한 C4 투여는 알레르기 유발 곰팡이 Alternaria alternata 추출물 유발 ILC 반응을 억제하고 폐 알레르기 심각도를 감소시킵니다 (표 2).12 따라서 SCFAs는 GPR 신호전달과 GPR 독립적 세포 내 기능을 포함한 다양한 메커니즘을 통해 ILC 하위 집단을 공유되지만 구분되는 방식으로 조절합니다.

Table 2 Regulation of infection, inflammation, and allergy by DF and SCFAs

SCFAs support both the effector and regulatory functions of T cells depending on the host condition

Early work identified the potential of SCFAs in regulating cytokine production by T cells and other cells.136,137,138 Later, it was determined that SCFAs promote the activity of regulatory T cells (Tregs).139 Tregs are heterogeneous, including both FoxP3+ T cells and FoxP3− T cells, which may or may not produce IL-10. FoxP3+ Tregs express CTLA4, TGF-β1, IL-35, galectin-1, granzymes, and other effector molecules to suppress major types of immune cells and thus prevent inflammatory diseases.140 While the exact phenotype of the increased Treg population established by SCFAs is equivocal, the consensus in the field is that SCFAs increase the activity of FoxP3+ T cells and IL-10 production.141,142 SCFAs, when administered orally, efficiently increase the numbers of Tregs in the colon. DF feeding can also increase Treg numbers in the intestines and lungs.143 In support of this role of SCFAs, SCFA-producing bacteria, such as certain Clostridia strains, support the generation of FoxP3+ T cells.144 Thus, SCFAs maintain tolerogenic T cells in the steady state to prevent potential inflammatory responses in the intestine (Fig. 3). The HDAC-inhibiting function of SCFAs increases histone acetylation to regulate gene expression‎. The FoxP3 and IL-10 gene loci are targets of such regulation in the steady state.141,142 A question that arises is how SCFAs selectively induce the expression‎ of a few genes, such as FoxP3 and IL-10. Indeed, this is not highly likely because SCFAs regulate a myriad of other genes in T cells undergoing activation.72 Moreover, indirect functions of SCFAs mediated through other cell types, such as DCs, are also important in inducing Tregs and IL-10 expression‎.

SCFAs는 호스트 상태에 따라 T 세포의 효과기 기능과 조절 기능을 모두 지원합니다

초기 연구에서 SCFAs가 T 세포 및 기타 세포의 사이토킨 생산을 조절하는 잠재력이 확인되었습니다.136,137,138 이후 SCFAs가 조절 T 세포(Tregs)의 활성을 촉진한다는 것이 밝혀졌습니다.139 Tregs는 FoxP3+ T 세포와 FoxP3− T 세포로 구성된 이질적인 집단으로, IL-10을 생성할 수도 있고 생성하지 않을 수도 있습니다. FoxP3+ Tregs는 CTLA4, TGF-β1, IL-35, 갈레틴-1, 그라니메이스 등 효과 분자를 발현하여 주요 면역 세포의 활성을 억제함으로써 염증성 질환을 예방합니다.140 SCFAs에 의해 증가된 Treg 세포군의 정확한 표현형은 명확하지 않지만, 해당 분야에서의 공통된 견해는 SCFAs가 FoxP3+ T 세포의 활성과 IL-10 생산을 증가시킨다는 점입니다.141,142 SCFAs는 경구 투여 시 대장에서 Treg 수를 효율적으로 증가시킵니다. DF 급여는 장과 폐에서 Treg 수를 증가시킬 수 있습니다.143 SCFAs의 이 역할을 뒷받침하는 것으로, 특정 클로스트리디움 균주와 같은 SCFAs 생성 세균은 FoxP3+ T 세포의 생성을 지원합니다.144 따라서 SCFAs는 장에서 잠재적 염증 반응을 방지하기 위해 안정 상태에서 용인성 T 세포를 유지합니다(그림 3). SCFA의 HDAC 억제 기능은 히스톤 아세틸화를 증가시켜 유전자 발현을 조절합니다. FoxP3 및 IL-10 유전자 위치는 안정 상태에서 이러한 조절의 대상입니다.141,142 SCFA가 FoxP3 및 IL-10과 같은 몇 가지 유전자의 발현을 선택적으로 유도하는 메커니즘은 무엇일까요? 실제로 이는 가능성이 높지 않습니다. 왜냐하면 SCFAs는 활성화 중인 T 세포에서 수많은 다른 유전자의 발현을 조절하기 때문입니다.72 또한 SCFAs의 간접적 기능은 DC와 같은 다른 세포 유형을 통해 매개되어 Treg 및 IL-10 발현을 유도하는 데 중요합니다.

SCFAs also boost the generation of Th1 and Th17 cells during active immune responses.72,145 SCFAs promote Th1 and Th17 polarization in vitro in the presence of appropriate cytokines. Moreover, SCFAs support Th1 and Th17 responses not only in the intestine but also in systemic tissues, such as the spleen and lymph nodes, during C. rodentium infection (Table 2).6 It has also been reported that the adjuvant effect of cholera toxin involves the SCFA-Ffar2 axis.146 It appears that SCFAs boost T-cell responses in a manner dependent on host conditions or the immunological milieu (Fig. 3). In the steady state, SCFAs favor IL-10-mediated immune tolerance. However, during active immune responses, SCFAs help generate the effector T cells required to clear pathogens. This can also be applied to cytotoxic (CD8) T cells. SCFAs increase the cytotoxic activity and IL-17 production capacity of CD8 T cells.147 Moreover, C4 enhances the memory T-cell response upon antigen re-encounter.148 A major mechanism appears to involve HDAC inhibition and metabolic regulation rather than cell-surface GPRs. Indeed, most mature T cells hardly express SCFA-sensing GPRs, except Olfr78, which is expressed by some memory CD8 T cells (Table 1). A SCFA-related metabolite, β-hydroxybutyrate, is generated through ketogenesis by host cells and can epigenetically modify Lys 9 of histone H3 (H3K9) associated with certain genes, such as Foxo1 and Ppargc1a (which encodes PGC-1α). These factors upregulate the expression‎ of the cytosolic phosphoenolpyruvate carboxykinase Pck1,149 which is required for optimal memory CD8 T-cell generation. It is important to note that SCFAs and related HDAC inhibitors are likely to affect many genes in CD8 T cells, the effect of which has yet to be studied. While the increased effector T-cell population can fight infections, there is a possibility that SCFAs may also increase potentially harmful inflammatory responses (Table 2). Indeed, chronic SCFA feeding induces Th17-mediated urethritis, resulting in hydronephrosis.145 Whether SCFAs exacerbate other chronic inflammatory diseases should be studied.

SCFAs는 활성 면역 반응 중 Th1 및 Th17 세포의 생성을 촉진합니다.72,145 SCFAs는 적절한 사이토킨 존재 하에서 체외에서 Th1 및 Th17 분화를 촉진합니다. 또한 SCFAs는 C. rodentium 감염 시 장뿐만 아니라 비장 및 림프절과 같은 전신 조직에서도 Th1 및 Th17 반응을 지원합니다(표 2).6 콜레라 독소의 보조제 효과는 SCFA-Ffar2 축과 관련이 있다는 보고도 있습니다.146 SCFAs는 호스트 조건이나 면역학적 환경에 따라 T 세포 반응을 촉진하는 것으로 보입니다(그림 3). 정상 상태에서는 SCFAs가 IL-10 매개 면역 관용을 촉진합니다. 그러나 활성 면역 반응 중에는 SCFAs가 병원체를 제거하는 데 필요한 효과기 T 세포의 생성을 돕습니다. 이는 세포독성(CD8) T 세포에도 적용될 수 있습니다. SCFAs는 CD8 T 세포의 세포독성 활성과 IL-17 생산 능력을 증가시킵니다.147 또한 C4는 항원 재노출 시 기억 T 세포 반응을 강화합니다.148 주요 메커니즘은 세포 표면 GPRs보다는 HDAC 억제와 대사 조절에 기인하는 것으로 보입니다. 실제로 대부분의 성숙한 T 세포는 SCFA 감지 GPR을 거의 발현하지 않으며, 일부 기억 CD8 T 세포에서 발현되는 Olfr78을 제외합니다(표 1). SCFA 관련 대사 산물인 β-hydroxybutyrate는 숙주 세포에 의해 케톤 생성 과정을 통해 생성되며, Foxo1 및 Ppargc1a (PGC-1α를 암호화하는)와 같은 특정 유전자와 관련된 히스톤 H3의 Lys 9를 후성유전학적으로 변형시킬 수 있습니다. 이러한 요인은 세포질 인산엔올피루비트 카르복시키나제 Pck1의 발현을 증가시킵니다.149 이 효소는 최적의 기억 CD8 T 세포 생성에 필수적입니다. SCFAs와 관련된 HDAC 억제제가 CD8 T 세포의 많은 유전자에 영향을 미칠 가능성이 있으며, 이 효과는 아직 연구되지 않았다는 점을 주의해야 합니다. 증가한 효과기 T 세포 군집은 감염과 싸울 수 있지만, SCFAs가 잠재적으로 유해한 염증 반응을 증가시킬 가능성도 있습니다(표 2). 실제로, 만성 SCFA 투여는 Th17 매개 요도염을 유발하여 수신증을 초래합니다.145 SCFAs가 다른 만성 염증성 질환을 악화시키는지 연구가 필요합니다.

SCFAs profoundly affect the mTOR pathway in T cells and regulate cellular metabolism.72 SCFAs are readily converted to acetyl-CoA, which is a key metabolic currency that fuels major metabolic processes, such as the mitochondrial TCA cycle, fatty acid synthesis, and protein acetylation. The TCA cycle produces ATP and metabolic building blocks. Increased levels of ATP fuel many cellular activities and relieve AMP-induced suppression of mTOR activation.150 Appropriate regulation of mTOR activity is critical for normal T-cell differentiation into effector vs. regulatory T cells. For example, polarization of Th1 and Th17 cells requires high mTOR activity.151,152 In T cells, SCFAs induce acetylation of S6K, which is downstream of the mTOR pathway.72,153 This is likely induced by the HDAC-inhibiting activity of SCFAs. Thus, S6K could be a potential molecular target of SCFAs involved in increasing mTOR activity in T cells. In general, mTOR activity promotes effector T cells at high levels but promotes FoxP3+ Treg generation at low levels. Increased mTOR activity and ATP levels induced by SCFAs support the generation of Th1 cells, Th17 cells, and IL-10+ T cells.

SCFAs는 T 세포의 mTOR 경로를 심하게 영향을 미치고 세포 대사를 조절합니다.72 SCFAs는 주요 대사 과정인 미토콘드리아 TCA 회로, 지방산 합성, 단백질 아세틸화 등에 에너지를 공급하는 핵심 대사 물질인 아세틸-CoA로 쉽게 전환됩니다. TCA 순환은 ATP와 대사 구성 요소를 생성합니다. ATP 수준이 증가하면 많은 세포 활동이 활성화되며 AMP에 의한 mTOR 활성화 억제가 완화됩니다.150 mTOR 활성의 적절한 조절은 효과기 T 세포와 조절 T 세포로의 정상적인 분화에 필수적입니다. 예를 들어, Th1 및 Th17 세포의 분극화는 높은 mTOR 활성이 필요합니다.151,152 T 세포에서 SCFAs는 mTOR 경로의 하류에 위치한 S6K의 아세틸화를 유도합니다.72,153 이는 SCFAs의 HDAC 억제 활성에 의해 유도될 가능성이 있습니다. 따라서 S6K는 T 세포에서 mTOR 활성을 증가시키는 SCFAs의 잠재적 분자 표적이 될 수 있습니다. 일반적으로 mTOR 활성은 높은 수준에서 효과기 T 세포를 촉진하지만 낮은 수준에서는 FoxP3+ Treg 세포 생성을 촉진합니다. SCFAs에 의해 유발된 mTOR 활성과 ATP 수준 증가가 Th1 세포, Th17 세포, 및 IL-10+ T 세포 생성을 지원합니다.

SCFAs regulate certain tissue cells and antigen-presenting cells through HDAC and GPR triggering. DCs and macrophages are regulated by SCFAs, indirectly regulating T-cell activity. SCFAs suppress not only the hematopoiesis of myeloid DCs but also the functional maturation of DCs.21,154,155,156 SCFAs also suppress the upregulation of the expression‎ of MHC II, CD80, CD86, and IL-12, which are important for activating T cells and generating Th1 cells.157 It has been reported that SCFA-treated DCs have decreased IL-12 production but increased IL-23p19 production.21 Signaling through GPR109a and Ffar2 induces Treg-inducing DCs.158 SCFAs also generate tolerogenic macrophages that induce IL-10 production in T cells in a GPR109a-dependent manner.158 It has also been reported that C4 conditions macrophages to decrease the expression‎ of inflammatory cytokines, such as TNF-α, MCP-1, and IL-6, and this effect is likely to be mediated via HDAC inhibition.159,160 Thus, the direct and indirect effects of SCFAs can coordinately support both effector T cells and regulatory T cells in various host conditions.

SCFAs는 HDAC 및 GPR 활성화 통해 특정 조직 세포와 항원 제시 세포를 조절합니다. DC와 대식세포는 SCFAs에 의해 조절되며, 이는 간접적으로 T 세포 활성을 조절합니다. SCFAs는 골수성 DC의 혈액 생성뿐만 아니라 DC의 기능적 성숙을 억제합니다.21,154,155,156 SCFAs는 또한 T 세포 활성화와 Th1 세포 생성에 중요한 MHC II, CD80, CD86, 및 IL-12의 발현 증가를 억제합니다. 이는 T 세포 활성화와 Th1 세포 생성에도 중요합니다.157 SCFA 처리된 DC는 IL-12 생산이 감소했지만 IL-23p19 생산이 증가했다는 보고가 있습니다.21 GPR109a 및 Ffar2를 통한 신호전달은 Treg 유도 DC를 유도합니다.158 SCFAs는 또한 GPR109a에 의존적으로 T 세포에서 IL-10 생산을 유도하는 내성 유도 대식세포를 생성합니다.158 C4가 대식세포를 조건화하여 TNF-α, MCP-1 및 IL-6과 같은 염증성 사이토카인의 발현을 감소시키고, 이 효과는 HDAC 억제를 통해 매개될 가능성이 높습니다.159,160 따라서 SCFA의 직접 및 간접적 효과는 다양한 숙주 조건에서 효과기 T 세포와 조절 T 세포를 모두 조화롭게 지원할 수 있습니다.

SCFAs regulate antibody production

Commensal microbiota species regulate B cell responses and antibody production. In germ-free mice and mice treated with antibiotics, the production of IgG and IgA in response to pathogens is decreased.45,161,162 Moreover, DF feeding generally has positive effects on blood and gut luminal levels of antibodies, such as IgG and IgA.163,164,165 Similarly, shorter prebiotics, such as galacto-oligosaccharides, increase IgA production.10 A mechanism of B cell regulation by DF appears to be mediated by enrichment of certain microbes that promote B cell responses. DF enriches DF-utilizing microbes, leading to increased SCFA production. In this regard, certain probiotics, such as Lactobacillus and Bifidobacteria species, increase the production of IgG and IgA. SCFAs, when administered in the drinking water, increase antibody production.45 SCFAs boost B cell differentiation into germinal center (GC) B cells and plasma cells in secondary lymphoid tissues, such as Peyer’s patches, the mesenteric lymph nodes and the spleen. SCFAs enhance the effect of the activation signals from B cell receptor and cytokine receptors when triggered by IL-5, IL-6, and IL-10.45 While DF and SCFAs increase the production of IgG and IgA, they suppress IgE production. This is in line with the decrease in IgE-mediated allergic responses mediated by DF and SCFAs.10 However, DF and SCFAs exacerbate helminth infections and related inflammatory responses (Table 2).7 This is because IgE is a key effector molecule in defense against helminth infection, and therefore, decreased IgE levels can weaken antihelminth immune responses.

SCFAs는 항체 생산을 조절합니다

공생 미생물 종은

B 세포 반응과 항체 생산을 조절합니다.

무균 마우스와 항생제 처리 마우스에서

병원체에 대한 IgG 및 IgA 생산이 감소합니다.45,161,162

또한, DF 섭취는

일반적으로 혈액 및 장 내강 내 항체 수준(예: IgG 및 IgA)에 긍정적인 영향을 미칩니다.163,164,165

마찬가지로,

갈락토올리고당과 같은 짧은 프리바이오틱스는

IgA 생성을 증가시킵니다.10

DF에 의한 B 세포 조절 메커니즘은

B 세포 반응을 촉진하는 특정 미생물의 풍부화를 통해 매개되는 것으로 보입니다.

DF는 DF를 이용하는 미생물을 풍부하게 하여

단쇄지방산(SCFA) 생산을 증가시킵니다.

이 점에서

Lactobacillus 및 Bifidobacteria 종과 같은 특정 프로바이오틱스는

IgG와 IgA 생산을 증가시킵니다.

SCFAs는 음용수에 투여될 때 항체 생산을 증가시킵니다.45

SCFAs는

Peyer의 패치, 장간막 림프절 및 비장과 같은 2차 림프 조직에서

B 세포의 생식 중심(GC) B 세포 및 플라즈마 세포로의 분화를 촉진합니다.

SCFAs는

IL-5, IL-6, IL-10에 의해 활성화될 때

B 세포 수용체와 사이토킨 수용체로부터의 활성화 신호의 효과를 강화합니다.45

DF와 SCFAs는

IgG와 IgA의 생산을 증가시키지만

IgE 생산을 억제합니다.

이는 DF와 SCFAs에 의해 매개되는 IgE 매개 알레르기 반응의 감소와 일치합니다.10 그러나 DF와 SCFAs는 기생충 감염 및 관련 염증 반응을 악화시킵니다(표 2).7 이는 IgE가 기생충 감염에 대한 방어의 핵심 효과 분자이기 때문에, IgE 수치의 감소는 항기생충 면역 반응을 약화시킬 수 있기 때문입니다.

B cells undergo activation, proliferation, differentiation, and antibody secretion, and these processes require efficient production of energy and cell constituents, such as lipids and proteins.166 B cells require glycolysis, oxidative phosphorylation, and fatty acid synthesis during activation. Glycolysis is particularly important for the survival of GC B cells, and oxidative phosphorylation is relatively more important for the maintenance of plasma cells.167,168 B cells require fatty acid synthesis to become plasma cells.169,170 SCFAs increase the levels of Acetyl-CoA and ATP. Acetyl-CoA fuels the TCA cycle to generate ATP in B cells. This leads to activation of mTOR, which is required for normal B cell activation to differentiate into plasma cells.45 SCFAs also participate in fatty acid synthesis in B cells through acetyl-CoA, which is converted to malonyl-CoA to enter the fatty acid synthesis process. Thus, SCFAs have the capacity to support B cell metabolism upon B cell activation. Along with the metabolic effect, HDAC inhibition by SCFAs is thought to play a key role because trichostatin A, which is a pan-HDAC inhibitor, can mimic the B cell-boosting activity of SCFAs. SCFAs induce epigenetic regulation of key genes involved in metabolic regulation and cell differentiation, such as Aicda, Xbp1, and Irf4, all of which play key roles in B cell differentiation and antibody production.45 SCFAs increase the number of Tfh cells, which are specialized T helper cells that support B cell differentiation into plasma cells.45 SCFAs also increase the levels of epithelial cytokines, such as IL-6,6 which stimulates B cells for antibody production.171

B cells express GPRs to sense SCFAs (Table 1), and it has also been reported that mice deficient in Ffar2 have a relatively low intestinal IgA response.172 Thus, DF and SCFAs can regulate B cells via a number of direct and indirect mechanisms. However, SCFAs can suppress activation-induced deaminase expression‎ and IgG1 production at high SCFA concentrations, and mice fed a diet low in insoluble/soluble DF have increased IgG1 production over those fed high levels of DF.173 Overall, DF and SCFAs are significant factors in regulating host antibody responses (Fig. 3).

B 세포는 활성화, 증식, 분화, 항체 분비 과정을 거치며, 이 과정들은 에너지와 세포 구성 성분(지질, 단백질 등)의 효율적인 생산을 요구합니다.166 B 세포는 활성화 과정에서 글리코lysis, 산화적 인산화, 지방산 합성이 필요합니다. 글리코lysis는 GC B 세포의 생존에 특히 중요하며, 산화적 인산화는 플라즈마 세포의 유지에 상대적으로 더 중요합니다.167,168 B 세포는 플라즈마 세포로 분화하기 위해 지방산 합성이 필요합니다.169,170 SCFAs는 아세틸-CoA와 ATP의 수치를 증가시킵니다. 아세틸-코엔자임 A는 B 세포에서 TCA 회로를 통해 ATP를 생성하는 연료로 작용합니다. 이는 mTOR 활성화를 유도하며, 이는 정상적인 B 세포 활성화와 플라즈마 세포 분화에 필수적입니다.45 SCFAs는 아세틸-코엔자임 A를 통해 B 세포의 지방산 합성에 참여하며, 이는 말론일-코엔자임 A로 전환되어 지방산 합성 과정에 진입합니다. 따라서 SCFAs는 B 세포 활성화 시 B 세포 대사 지원을 할 수 있습니다. 대사 효과와 함께 SCFAs의 HDAC 억제는 트리코스타틴 A(pan-HDAC 억제제)가 SCFAs의 B 세포 활성화 효과를 모방할 수 있다는 점에서 핵심 역할을 하는 것으로 추정됩니다. SCFAs는 대사 조절과 세포 분화에 관여하는 핵심 유전자(예: Aicda, Xbp1, 및 Irf4와 같은 유전자에 대한 에피제네틱 조절을 유도합니다. 이 유전자들은 모두 B 세포 분화 및 항체 생산에 핵심적인 역할을 합니다.45 SCFAs는 B 세포가 플라즈마 세포로 분화하는 것을 지원하는 특수한 T 보조 세포인 Tfh 세포의 수를 증가시킵니다.45 SCFAs는 또한 IL-6와 같은 상피 세포 사이토카인의 수준을 증가시켜 B 세포의 항체 생산을 자극합니다.171

B 세포는 SCFAs를 감지하기 위해 GPRs를 발현합니다(표 1), 그리고 Ffar2 결핍 마우스는 장 내 IgA 반응이 상대적으로 낮은 것으로 보고되었습니다.172 따라서 DF와 SCFAs는 다양한 직접적 및 간접적 메커니즘을 통해 B 세포를 조절할 수 있습니다. 그러나 SCFAs는 고농도에서 활성화 유도 데아미나제 발현과 IgG1 생산을 억제하며, 불용성/용해성 DF가 낮은 식이를 섭취한 쥐는 고농도 DF를 섭취한 쥐보다 IgG1 생산이 증가했습니다.173 전반적으로 DF와 SCFAs는 호스트 항체 반응 조절에 중요한 요인입니다(그림 3).

Concluding remarks

The broad and lymphocyte-specific regulatory functions of SCFAs have significant impacts on the immune system. ILC3s, T cells, and B cells in the intestine are the primary targets of regulation by SCFAs because the levels of SCFAs are highest in the gut, where SCFAs support the activity of these lymphocytes to promote balanced intestinal immunity and immune tolerance. These effects of SCFAs on lymphocytes appear to work together with those on epithelial cells and myeloid cells to strengthen intestinal barrier immunity, regulate microbes, and prevent harmful inflammatory responses. A significant portion of gut-derived SCFAs are transported out of the gut to impact other organs; therefore, SCFAs affect immune cells beyond the cells in the gut. Indeed, it has been reported that DF and SCFAs increase immune responses in the lungs during viral infection and regulate inflammatory responses in the central nervous system. Moreover, SCFAs regulate systemic lymphocyte responses mediated by CD4 T cells, CD8 T cells, B cells, and ILCs during infection.

Because many children and adults, particularly those in certain demographic groups in developed countries, do not consume enough dietary fiber, SCFA deficiency has become a potential health problem. SCFA deficiency can result in weak or imbalanced immunity and increase infection by bacterial and viral pathogens or perhaps enhance susceptibility to autoimmune diseases. For example, decreased blood levels of SCFAs were observed in patients with chronic inflammatory diseases such as long-term multiple sclerosis.174

While SCFAs are beneficial, SCFAs have the potential to exacerbate certain infections and inflammatory diseases. For example, infection by helminths is likely to be worsened by DF deficiency because SCFAs decrease IgE production and ILC2 activity and suppress mast cells. On the other hand, SCFAs exert beneficial effects on allergic responses because they can decrease the activity of the same immune effectors. It has been documented that chronic elevation of SCFA levels higher than physiological levels can cause T-cell-induced inflammatory responses in the renal system.145 To make the topic even more complex, the functions of SCFAs and their GPRs are not always equivalent because SCFAs can regulate cellular responses in SCFA receptor-independent manners, and many cell types lack or hardly express SCFA-sensing GPRs. This suggests that the functional SCFA system, which is composed of DF, microbes, SCFAs, transporters, receptors, HDACs, cellular metabolism, and downstream signaling pathways, can regulate the immune system in many different ways. Further studies are required to dissect these regulatory mechanisms and determine their impacts on the immune system in various host conditions.

결론

SCFAs의 광범위하고 림프구 특이적인 조절 기능은 면역 체계에 중요한 영향을 미칩니다. 장 내 SCFAs의 수준이 가장 높은 장에서 SCFAs는 림프구 활성을 지원하여 균형 잡힌 장 면역과 면역 관용을 촉진합니다. SCFAs의 이러한 림프구 효과는 상피 세포와 골수 세포에 대한 영향과 상호작용하여 장 장벽 면역 강화, 미생물 조절, 유해 염증 반응 예방에 기여합니다. 장 유래 SCFAs의 상당 부분은 장을 벗어나 다른 장기로 운반되어 장 외부의 면역 세포에 영향을 미칩니다. 실제로 DF와 SCFAs는 바이러스 감염 시 폐의 면역 반응을 증가시키고 중추 신경계에서의 염증 반응을 조절한다는 보고가 있습니다. 또한 SCFAs는 감염 시 CD4 T 세포, CD8 T 세포, B 세포, ILCs에 의해 매개되는 전신 림프구 반응을 조절합니다.

많은 어린이와 성인, 특히 선진국 특정 인구 집단에서 식이 섬유 섭취가 부족하기 때문에 SCFA 결핍은 잠재적 건강 문제로 부상했습니다. SCFA 결핍은 면역력 약화나 불균형을 초래하고 세균 및 바이러스 병원체 감염 위험을 증가시키거나 자가면역 질환 발병 위험을 높일 수 있습니다. 예를 들어, 만성 염증성 질환인 장기 다발성 경화증 환자에게서 SCFA 혈중 농도가 감소한 것이 관찰되었습니다.174

SCFA는 유익하지만, 특정 감염 및 염증성 질환을 악화시킬 수 있는 잠재적 위험도 있습니다. 예를 들어, SCFA 결핍은 SCFA가 IgE 생산과 ILC2 활성을 감소시키고 비만세포를 억제하기 때문에 기생충 감염을 악화시킬 수 있습니다. 반면 SCFA는 동일한 면역 효과기의 활성을 감소시켜 알레르기 반응에 유익한 영향을 미칩니다. SCFA 수치가 생리적 수준을 초과해 만성적으로 상승하면 신장 시스템에서 T세포 유발 염증 반응을 유발할 수 있다는 것이 보고되었습니다.145 주제를 더욱 복잡하게 만드는 것은 SCFAs와 그 GPR의 기능이 항상 동일하지 않다는 점입니다. SCFAs는 SCFA 수용체 독립적 방식으로 세포 반응을 조절할 수 있으며, 많은 세포 유형은 SCFA 감지 GPR을 결여하거나 거의 발현하지 않기 때문입니다. 이는 DF, 미생물, SCFA, 운반체, 수용체, HDAC, 세포 대사, 하류 신호 전달 경로로 구성된 기능적 SCFA 시스템이 면역 시스템을 다양한 방식으로 조절할 수 있음을 시사합니다. 다양한 호스트 조건에서 이러한 조절 메커니즘을 규명하고 면역 시스템에 미치는 영향을 확인하기 위해 추가 연구가 필요합니다.

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