성인을 대상으로 한 무작위 임상시험에서 mRNA COVID-19 백신 접종 후 특별한 관심이 있는 심각한 부작용

[이매진]

성인을 대상으로 한 무작위 임상시험에서 mRNA COVID-19 백신 접종 후 특별한 관심이 있는 심각한 부작용

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X22010283

Serious adverse events of special interest following mRNA COVID-19 vaccination in randomized trials in adults

추상적인

소개

2020년, COVID-19 백신 출시 이전에 Brighton Collaboration은 COVID-19 백신과 관련된 잠재적 부작용에 대한 세계보건기구(WHO)의 승인을 받은 우선 순위 목록을 만들었습니다. 우리는 mRNA COVID-19 백신 시험에서 관찰된 특별한 관심의 심각한 부작용을 평가하기 위해 Brighton Collaboration 목록을 채택했습니다.

행동 양식

성인을 대상으로 한 Pfizer 및 Moderna mRNA COVID-19 백신(NCT04368728 및 NCT04470427) 의 위약 대조 3상 무작위배정 임상시험 에서 보고된 심각한 이상반응의 2차 분석, 특히 관심이 있는 Brighton Collaboration 이상반응에 대한 분석에 초점을 맞춥니다.

결과

Pfizer 및 Moderna mRNA COVID-19 백신은 위약 기준선 17.6 및 42.2(95% CI -0.4 ~ 20.6 및 -3.6 ~ 33.8)에 비해 백신 접종자 10,000명당 10.1 및 15.1의 특별한 관심이 있는 심각한 부작용의 초과 위험과 관련이 있었습니다. 각기. 결합하여, mRNA 백신은 백신 접종자 10,000명당 12.5명(95% CI 2.1~22.9)의 특별한 관심이 있는 심각한 부작용의 과도한 위험과 관련이 있었습니다. 위험 비율 1.43(95% CI 1.07~1.92). 화이자 실험은 백신 그룹에서 심각한 부작용의 위험이 36% 더 높은 것으로 나타났습니다. 예방접종 10,000명당 위험 차이 18.0(95% CI 1.2~34.9); 위험 비율 1.36(95% CI 1.02~1.83). Moderna 시험은 백신군에서 심각한 부작용의 위험이 6% 더 높은 것으로 나타났습니다. 위험 비율 1.06(95% CI 0.84~1.33). 결합, mRNA 백신 접종자에서 심각한 부작용 위험이 16% 더 높았습니다: 위험 차이 13.2(95% CI -3.2~29.6); 위험 비율 1.16(95% CI 0.97~1.39).

논의

우리 연구에서 발견된 심각한 부작용의 과도한 위험은 공식적인 유해-이득 분석, 특히 심각한 COVID-19 결과의 위험에 따라 계층화된 분석의 필요성을 지적합니다. 이러한 분석에는 참가자 수준 데이터 세트의 공개 릴리스가 필요합니다.

키워드

사스 코로나바이러스 2

코로나바이러스감염증-19 : 코로나19

백신

코로나19 백신

mRNA 백신

화이자-BioNTech COVID-19 백신 BNT162b2

Moderna COVID-19 백신 mRNA-1273

NCT04368728

NCT04470427

중대한 부작용

특별한 관심이 있는 이상 반응

브라이튼 협업

전염병 대비 혁신을 위한 연합

응급 백신을 위한 안전 플랫폼

1 . 소개

2020년 3월, Brighton Collaboration과 Coalition for Epidemic Preparedness Innovations 파트너십, Safety Platform for Emergency vACCines(SPEAC)는 "COVID-19 백신 실험과 관련된 특별한 관심이 있는 잠재적 부작용의 우선순위 목록"을 작성하고 업데이트했습니다. [1] 이 목록은 특정 백신 플랫폼을 기반으로 한 특별 관심 부작용(AESI), 일반적으로 이전 백신과 관련된 부작용, 동물 모델을 기반으로 한 이론적 연관성 및 COVID-19 특정 면역병인 으로 구성 됩니다. [1]Brighton Collaboration은 백신 안전성 주제에 대한 세계적인 권위자이며, 2020년 5월 세계보건기구(WHO)의 백신 안전성에 관한 글로벌 자문 위원회는 이 우선 순위 목록을 기반으로 한 AESI 보고를 승인하고 권장했습니다. 그러나 우리가 아는 한 무작위 시험 데이터의 심각한 부작용에는 목록이 적용되지 않았습니다.

FDA 승인 mRNA COVID-19 백신과 Brighton Collaboration에서 확인된 심각한 부작용 사이의 연관성을 승인의 기반이 된 3상 무작위 위약 대조 임상 시험의 데이터를 사용하여 조사했습니다. 허가 후 관찰 안전성 데이터의 결과에 대해 이러한 시험 데이터를 고려합니다. 우리 연구는 지금까지 백신 접종 프로그램의 전반적인 유해-이득을 평가하도록 설계되지 않았습니다. 안전성 결과를 맥락에 맞게 설명하기 위해 심각한 COVID-19 결과의 위험에 따라 계층화된 백신의 공식적인 유해성-유익성 분석의 필요성을 설명하기 위해 유해성과 이점을 간단히 비교했습니다. 우리의 분석은 무작위 시험 데이터로 제한되며 승인 후 백신 접종 프로그램 영향에 대한 데이터는 고려하지 않습니다.

2 . 행동 양식

화이자(Pfizer)와 모더나(Moderna)는 각각 FDA의 성인 대상 백신 긴급 사용 승인을 뒷받침하는 3상 무작위 시험 결과를 제출했다. 2명의 검토자(PD 및 RK)가 FDA 및 캐나다 보건부 웹사이트에서 저널 간행물 및 시험 데이터를 검색하여 이러한 시험에 대한 심각한 부작용 결과 표를 찾았습니다. Pfizer와 Moderna 임상시험은 2년 동안 참가자를 따를 것으로 예상됩니다. 그러나 긴급 승인 후 몇 주 이내에 스폰서는 눈가림을 해제하기로 선택한 모든 참가자의 눈가림을 해제하는 프로세스를 시작했습니다. 또한 위약을 받은 사람들에게는 백신이 제공되었습니다. 이러한 자체 선택 프로세스는 백신을 접종한 참가자와 백신을 접종하지 않은 참가자 사이에 임의적이지 않은 차이를 도입하여 승인 후 데이터의 신뢰성을 떨어뜨릴 수 있습니다. 따라서 무작위성을 유지하려면

심각한 부작용(SAE)의 정의는 각 시험의 연구 프로토콜에 제공되었으며 시험 간행물의 보충 자료에 포함되었습니다. [2] , [3] , [4] Pfizer와 Moderna는 규제 기대치와 일치하는 거의 동일한 정의를 사용했습니다. SAE는 다음 조건 중 하나를 초래하는 부작용으로 정의되었습니다: 사망; 사건 당시 생명을 위협하는 입원환자 입원 또는 기존 입원의 연장; 지속적이거나 상당한 장애/무능력; 선천적 기형/출생 결함; 의학적 판단에 근거한 의학적으로 중요한 사건.

저널 간행물 외에도 FDA(자문 위원회 회의 자료용) 및 캐나다 보건부(스폰서가 규제 기관에 제출한 서류 섹션용) 웹사이트를 검색했습니다. [5] FDA 웹사이트의 경우 FDA와 후원자 모두의 프레젠테이션을 고려했습니다. [6] 이러한 각 소스 내에서 특정 SAE 유형별로 정보를 제공하는 SAE 결과 테이블을 검색했습니다. 우리는 2회 투여 후 최소 2개월의 안전성 중앙값 추적 시간에 대한 FDA의 요구 사항에 해당하는 가장 최근의 SAE 표를 선택했습니다.

각 시험에 대해 맹검 SAE 표(결과 데이터가 없는 SAE 유형 포함)를 준비했습니다. 이 맹검 SAE 표를 사용하여 두 명의 임상 검토자(JF 및 JE)가 각 SAE 유형이 AESI인지 여부를 독립적으로 판단했습니다. AESI 용어 그대로 일치하거나 AESI 용어에 대한 대체 진단 이름인 SAE 유형이 AESI로 포함되었습니다. 다른 모든 SAE 유형의 경우 검토자는 질병 경과, 원인 메커니즘 및 SAE 유형을 유발하는 AESI의 가능성을 고려한 판단에 기초하여 해당 SAE 유형이 백신 유발 AESI에 의해 유발되었을 가능성이 있는지 독립적으로 판단했습니다. 불일치는 합의를 통해 해결되었습니다. 합의에 도달할 수 없는 경우 세 번째 임상 검토자(PW)를 사용하여 다수 의견을 작성했습니다. 포함된 각 SAE에 대해 해당 Brighton Collaboration AESI 범주 및 장기 시스템을 기록했습니다. 여러 AESI가 잠재적으로 동일한 SAE를 유발할 수 있는 경우 검토자는 AESI의 고전적인 임상 표현을 기반으로 가장 가능성이 높은 원인이라고 판단한 AESI를 선택했습니다.

우리는 Brighton Collaboration의 SPEAC(비상 백신용 안전 플랫폼) 프로젝트 작업에서 파생된 AESI 목록을 사용했습니다. 이 프로젝트는 AESI를 세 가지 범주로 분류하는 AESI 목록을 만들었습니다. COVID-19에서 볼 수 있기 때문에 포함된 항목, 일반적으로 백신과 입증되거나 이론적인 연관성이 있는 항목, 특정 백신 플랫폼과 입증되거나 이론적인 연관성이 있는 항목입니다. 첫 번째 버전은 중국의 경험을 바탕으로 2020년 3월에 제작되었습니다. 두 번째 업데이트(2020년 5월)에 이어 WHO 백신 안전에 관한 글로벌 자문 위원회(GACVS)는 목록을 채택했고 브라이튼은 "COVID-19 질병의 전체 스펙트럼에 대한 지속적인 이해를 보장하기 위해 체계적 검토 프로세스를 시작했습니다. 그에 따라 AESI 목록.” [7]그 결과 2020년 12월에 3개의 추가 AESI가 목록에 추가되었습니다. 후속(및 가장 최근의 4번째) 업데이트에서는 추가 AESI가 목록에 추가되지 않았습니다. [1] .

우리는 Brighton의 SPEAC COVID-19 AESI 목록과 Brighton이 "보고된 것으로 알려져 있지만 AESI에 포함할 가치가 있는 충분한 수는 아님"으로 확인된 29개의 임상 진단 목록을 결합하여 생성된 확장된 AESI 목록에 대해 시험에서 기록된 SAE를 일치시켰습니다. 목록." [7] 민감도 분석을 사용하여 원래 목록과 확장된 목록의 사용이 결과를 변경했는지 여부를 확인했습니다.

AESI 및 SAE 발생률에 대해 백신 그룹과 위약 그룹 간의 위험 비율 및 위험 차이를 계산했습니다. 우리는 SAE 데이터 기록에 사용된 Pfizer(모더나가 아님) 접근 방식과 일치하는 알려진 효능 결과(예: COVID-19)인 SAE를 제외했습니다. Pfizer 연구 시험 프로토콜에 따르면 COVID-19 질병 및 임상 종점 정의 와 일치 하는 후유증 은 "사건이 SAE의 정의를 충족할 수 있더라도" 부작용으로 보고되지 않았습니다. [8]불특정한 이유로 Moderna는 효능 결과를 SAE 표에 포함하여 모든 원인의 SAE 결과를 효과적으로 보고했습니다. 개별 참가자 데이터에 액세스할 수 없었기 때문에 단일 참가자 내에서 가끔 여러 SAE를 설명하기 위해 결합된 SAE 분석의 표준 오류에 SAE 수 비율의 제곱근을 곱하여 유효 샘플 크기를 줄였습니다. SAE를 가진 환자의 수. 이 조정으로 표준 오류가 10%(Pfizer) 및 18%(Moderna) 증가하여 간격 추정치가 확장되었습니다. 시험 및 치료 그룹에 대한 지표를 포함 하는 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 위험에 대해 평균을 내어 두 mRNA 백신에 대한 결합된 위험 비율 및 위험 차이를 추정했습니다 .

우리는 COVID-19 입원의 감소에 대해 과도한 심각한 AESI의 위험을 비교하여 결과를 맥락에 배치하기 위해 간단한 유해-이득 프레임워크를 사용했습니다.

3 . 결과

심각한 부작용 표는 미국에서 성인(Pfizer의 경우 16세 이상, Moderna의 경우 18세 이상)을 대상으로 EUA에 제출된 각 백신 임상시험에 대해 찾아볼 수 있습니다: Pfizer-BioNTech COVID-19 백신 BNT162b2(NCT04368728) [2] , [ 9] , [10] 및 Moderna COVID-19 백신 mRNA-1273(NCT04470427). [3] , [11] , [12] ( 표 1 ) .

표 1 3상 시험을 위한 데이터 소스.

재판데이터 마감 날짜저널 기사FDA 출처캐나다 보건부 출처

16세 이상 화이자 임상시험( NCT04368728 )	2020년 11월 14일(2020년 12월 EUA 지원)	데이터만 집계	스폰서 브리핑 문서의 표 23	의뢰자 문서 C4591001의 표 55 최종 분석 중간 보고서 본문
18세 이상 Moderna 시험 ( NCT04470427 )	2020년 11월 25일(2020년 12월 EUA 지원)	간행물의 표 S11	스폰서 브리핑 문서의 표 27	스폰서 문서 mRNA-1273-P301 비맹검 안전성 표 배치 1(DS2)의 표 14.3.1.13.3

참고: 굵은 글꼴은 분석을 위해 선택된 데이터 세트를 나타냅니다. EUA = 긴급 사용 승인.

3.1 . 보고 기간 및 심각한 부작용

Moderna는 용량 1에서 SAE를 보고한 반면 Pfizer는 용량 1에서 용량 2 후 1개월로 보고를 제한했습니다. 두 연구 모두 데이터 컷오프 시점(Pfizer의 경우 2020년 11월 14일, Moderna의 경우 2020년 11월 25일)에 모든 데이터를 보고했습니다. 효능 종점인 17개의 SAE가 Moderna 시험에서 제거되었습니다(16개의 "COVID-19" SAE 및 1개의 "COVID-19 폐렴" SAE). SAE의 정의를 충족하는 그러한 효능 종점 중 하나가 화이자 시험에서 제거되었습니다("SARS-CoV-2 검사 양성" SAE).

화이자 임상시험은 위약을 받은 참가자에 비해 백신을 접종한 참가자에서 심각한 부작용의 위험이 36% 더 높은 것으로 나타났습니다. 예방접종을 받은 참가자 10,000명당 위험 차이 18.0(95% 호환성 1 간격 1.2~34.9); 위험 비율 1.36(95% CI 1.02~1.83). Moderna 시험은 위약을 받은 사람에 비해 예방 접종을 받은 개인에서 SAE 위험이 6% 더 높은 것으로 나타났습니다. 10,000명당 위험 차이 7.1(95% CI –23.2~37.4); 위험 비율 1.06(95% CI 0.84~1.33). 종합하면, mRNA 백신 수용자에서 위약 수용자보다 SAE 위험이 16% 더 높았습니다: 10,000명당 98명 대 10,000명당 85명; 위험 차이 13.2(95% CI -3.2~29.6); 위험 비율 1.16(95% CI 0.97~1.39). ( 표 2) .

표 2 심각한 부작용.

총 이벤트(참가자 10,000명당 이벤트) a참가자 10,000명당 위험 차이(95% CI) e위험률(95% CI) e재판백신위약

빈 셀

ㅏ

화이자의 분모는 백신군 1만8801명, 위약군 1만8785명, 모더나는 백신군 1만5185명, 위약군 1만5166명이었다.

비

화이자는 SAE 표에서 유효성 결과를 제외했습니다(SAE의 정의를 충족하는 COVID-19 질병 및 후유증). 그러나 최소 하나의 SAE가 실수로 포함된 것으로 보이며 계산에서 제외했습니다("SARS-CoV-2 테스트 양성": 백신 그룹 0개, 위약 그룹 1개).

씨

Moderna는 SAE 표에 효능 결과를 포함했습니다(COVID-19 질병 및 SAE의 정의를 충족하는 후유증). 식별할 수 있는 효능 SAE 결과인 "COVID-19" 및 "COVID-19 폐렴"을 제거했습니다. 참가자 수준 데이터에 대한 액세스가 부족하여 심각한 COVID-19의 후유증인 SAE를 식별할 수 없으므로 이 분석에 계속 포함됩니다.

디

Moderna의 "모든 SAE"는 Moderna가 FDA에 제출한 "심각한 AE의 수" 행을 사용하여 계산되었습니다. 11 .

이자형

95% CI를 추정하는 데 사용된 표준 오류는 환자 내 여러 SAE를 설명하기 위해 √[#SAE]/[#patients with SAE] 인자로 부풀려졌습니다.

에프

결합된 위험 차이 및 위험 비율은 적합된 로지스틱 회귀 모델에서 계산되었으므로 처음 두 열에서 계산된 비교와 정확히 일치하지 않을 수 있습니다.

3.2 . 특별한 관심이 있는 심각한 부작용

각 SAE 유형이 SPEAC에서 파생된 AESI 목록에 포함되었는지 여부에 대해 두 명의 독립적인 임상 검토자 간의 동의는 86%(281/325)였습니다. 44개의 불일치 중 40개는 합의를 통해 해결되었으며 4개의 불일치만이 세 번째 임상 검토자를 필요로 했습니다. 보충 표 1 에는 두 시험에 걸쳐 포함 및 제외된 SAE의 전체 목록이 포함되어 있습니다.

화이자 시험에서 심각한 AESI가 백신군에서 52건(10,000명당 27.7명), 위약군에서 33건(10,000명당 17.6명) 보고되었습니다. 이 차이는 심각한 AESI의 위험이 57% 더 높고(RR 1.57 95% CI 0.98~2.54) 예방접종을 받은 참가자 10,000명당 심각한 AESI의 위험 차이는 10.1(95% CI −0.4~20.6)에 해당합니다. Moderna 시험에서 심각한 AESI 87건(10,000명당 57.3명)이 백신군에서 보고되었고 위약군에서 64명(10,000명당 42.2명)이 보고되었습니다. 이 차이는 심각한 AESI의 위험이 36% 더 높고(RR 1.36 95% CI 0.93~1.99) 예방접종을 받은 참가자 10,000명당 심각한 AESI의 위험 차이는 15.1(95% CI −3.6~33.8)에 해당합니다. 임상시험을 합치면 심각한 AESI의 위험이 43% 더 높았고(RR 1.43; 95% CI 1.07~1.92) 10건당 12.5건의 심각한 AESI 위험 차이가 있었습니다.( 표 2 ) .

Pfizer 및 Moderna 시험에서 발생하는 236개의 심각한 AESI 중 97%(230/236)가 COVID-19에서 나타나기 때문에 AESI로 포함된 부작용 유형이었습니다. Pfizer와 Moderna 임상 모두에서 브라이튼 범주의 응고 장애 에서 가장 큰 초과 위험이 발생했습니다 . 심장 장애는 mRNA 백신의 중심 관심사였습니다. Pfizer 시험에서는 위약군보다 백신군에서 심혈관계 AESI가 더 많이 발생했지만 Moderna 시험에서는 단 1건 차이가 있었습니다. ( 표 3 , 표 4 ) .

표 3 . 심각한 AESI, Pfizer 재판.

브라이튼 카테고리백신위약10,000명당 백신 이벤트10,000명당 플라시보 이벤트10,000당 이벤트 차이위험 비율

일반적인 예방접종과의 연관성
아나필락시스	1	1	0.5	0.5	0.0	1.00
특정 백신 플랫폼과의 연관성
뇌염/뇌척수염	0	2	0.0	1.1	-1.1	0.00
COVID-19로 보임
급성 신장 손상	2	0	1.1	0.0	1.1	해당 없음
급성 간 손상	0	1	0.0	0.5	-0.5	0.00
급성 호흡기 장애 증후군	2	1	1.1	0.5	0.5	2.00
응고 장애	16	10	8.5	5.3	3.2	1.60
심근염/심낭염	2	1	1.1	0.5	0.5	2.00
다른 형태의 급성 심장 손상	16	12	8.5	6.4	2.1	1.33
소계	39	28	20.7	14.9	5.8	1.39
COVID-19로 관찰된 29가지 임상 진단의 브라이튼 목록
농양	4	1	2.1	0.5	1.6	4.00
담낭염	4	2	2.1	1.1	1.1	2.00
대장염/장염	1	1	0.5	0.5	0.0	1.00
설사	1	0	0.5	0.0	0.5	해당 없음
고혈당증	1	1	0.5	0.5	0.0	1.00
췌장염	1	0	0.5	0.0	0.5	해당 없음
정신병	1	0	0.5	0.0	0.5	해당 없음
소계	13	5	6.9	2.7	4.3	2.60
총	52	33	27.7	17.6	10.1	1.57

표 4 심각한 AESI, Moderna 시험.

브라이튼 카테고리백신위약10,000명당 백신 이벤트10,000명당 플라시보 이벤트10,000당 이벤트 차이위험 비율

특정 백신 플랫폼과의 연관성
벨 마비	1	0	0.7	0.0	0.7	해당 없음
뇌염/뇌척수염	1	0	0.7	0.0	0.7	해당 없음
COVID-19로 보임
급성 신장 손상	1	삼	0.7	2.0	-1.3	0.33
급성 간 손상	1	0	0.7	0.0	0.7	해당 없음
급성 호흡기 장애 증후군	7	4	4.6	2.6	2.0	1.75
혈관부종	0	2	0.0	1.3	-1.3	0.00
응고 장애	20	13	13.2	8.6	4.6	1.54
전신 경련	2	0	1.3	0.0	1.3	해당 없음
척수염	0	1	0.0	0.7	-0.7	0.00
심근염/심낭염	4	5	2.6	3.3	-0.7	0.80
다른 형태의 급성 심장 손상	26	26	17.1	17.1	0.0	1.00
기타 발진	1	1	0.7	0.7	0.0	1.00
횡문근융해증	0	1	0.0	0.7	-0.7	0.00
단일 장기 피부 혈관염	1	0	0.7	0.0	0.7	해당 없음
소계	65	56	42.8	36.9	5.9	1.16
COVID-19로 관찰된 29가지 임상 진단의 브라이튼 목록
농양	1	0	0.7	0.0	0.7	해당 없음
관절염	삼	1	2.0	0.7	1.3	3.00
담낭염	4	0	2.6	0.0	2.6	해당 없음
대장염/장염	6	삼	4.0	2.0	2.0	2.00
설사	2	1	1.3	0.7	0.7	2.00
고혈당증	1	0	0.7	0.0	0.7	해당 없음
저나트륨혈증	1	1	0.7	0.7	0.0	1.00
췌장염	2	0	1.3	0.0	1.3	해당 없음
기흉	0	1	0.0	0.7	-0.7	0.00
정신병	1	1	0.7	0.7	0.0	1.00
갑상선염	1	0	0.7	0.0	0.7	해당 없음
소계	22	8	14.5	5.3	9.2	2.75
총	87	64	57.3	42.2	15.1	1.36

3.3 . 민감도 분석

민감도 분석으로 심각한 AESI 분석을 SPEAC의 COVID-19 AESI 목록에 나열된 AESI로 제한했습니다(즉, "보고된 것으로 알려졌지만 AESI 목록에 포함할 가치가 충분하지 않은 Brighton의 29개 임상 진단 목록을 분리함). .”) 이로 인해 두 시험에서 총 AESI 수가 48건(백신군 35건, 위약군 13건) 감소했습니다. SPEAC COVID-19 AESI 목록으로 제한할 때 여전히 심각한 AESI의 위험이 더 높았지만 초과의 크기(상대적 및 절대적 측면 모두에서)는 더 큰 AESI 목록을 사용할 때보다 작았습니다. (보충 표 2 ) .

3.4 . 피해-이점 고려 사항

Moderna 시험에서 심각한 AESI의 초과 위험(참가자 10,000명당 15.1)은 위약 그룹(참가자 10,000명당 6.4)에 비해 COVID-19 입원 위험 감소보다 더 높았습니다. [3] Pfizer 시험에서 심각한 AESI의 초과 위험(10,000명당 10.1명)은 위약 그룹(참가자 10,000명당 2.3명)에 비해 COVID-19 입원 위험 감소보다 더 높았습니다.

4 . FDA 검토와 비교

화이자 및 모더나 백신의 승인을 뒷받침하는 SAE에 대한 검토에서 FDA는 화이자의 경우 SAE가 "치료 그룹 간에 균형을 이루고" [15] , 모더나의 경우 "연구 부문 간에 의미 있는 불균형이 없었다"고 결론지었습니다. [16] FDA 분석과 달리 Pfizer 시험에서 SAE의 과도한 위험을 발견했습니다. Moderna에 대한 우리의 분석은 FDA의 분석과 호환되었으며 그룹 간에 의미 있는 SAE 불균형이 발견되지 않았습니다.

우리의 SAE 분석과 FDA 사이의 화이자 시험 결과의 차이는 FDA가 SAE를 경험한 총 참가자 수를 분석한 반면 우리의 분석은 SAE 사건의 총 수를 기반으로 했다는 사실로 부분적으로 설명될 수 있습니다. . 위약군보다 백신군에서 약 2배 더 많은 개인이 여러 SAE를 경험했다는 점을 감안할 때(위약군에서 13건에 비해 백신군 참가자보다 24건 더 많은 사건이 발생했습니다) FDA는 다음을 경험한 참가자의 발생률만 분석했습니다. 모든 SAE는 백신 그룹에서 관찰된 다중 SAE 초과를 반영하지 않습니다.

그러나 더 중요한 요인은 치명적이지 않은 SAE에 대한 FDA의 검토에서 다른 후속 조치 기간을 가진 다른 분석 모집단을 사용했다는 것입니다. FDA는 백신 접종 참가자 21,621명 중 126명(0.6%)이 데이터 컷오프에서 최소 1회의 SAE를 경험한 반면 위약 참가자 21,631명 중 111명(0.5%)이 보고했습니다. 대조적으로, 우리의 분석은 18,801명의 백신 수용자 중 127개의 SAE를 발견한 반면 18,785명의 위약 수용자 중 93개의 SAE를 발견했습니다. [15]우리가 분석한 모집단에 대한 요약 결과가 표로 제공되었지만 FDA는 이에 대한 분석을 보고하지 않았습니다. FDA의 분석에서 훨씬 더 큰 분모(참가자 5,666명 추가)는 그들의 분석에 주사 후 추적 기간에 관계없이 최소 1회 투여(HIV 양성 참가자 196명 제외)를 받은 모든 개인이 포함되었다는 사실을 반영합니다. 대조적으로, 우리의 분석은 2회 접종 후 중앙값 ≥ 2개월(HIV 양성 참여자 120명 제외)의 후속 조치가 있는 연구 모집단을 기반으로 하며, 이 중 98.1%가 두 접종을 모두 받았습니다. [2] , [17] FDA의 SAE 분석에는 후속 조치가 거의 없는 수천 명의 추가 참가자가 포함되었으며, 그 중 대다수는 1회만 투여받았습니다.

4.1 . 허가 후 연구와의 비교

무작위 시험은 인과 관계를 평가하기 위한 높은 수준의 증거를 제공하지만, 데이터의 희소성으로 인해 유해-이득 분석도 관찰 연구를 고려해야 합니다. 2020년 12월 긴급 승인 이후 Pfizer 및 Moderna COVID-19 백신 수억 회 분량이 투여되었으며 승인 후 관찰 데이터는 AESI를 연구할 수 있는 보완적인 기회를 제공합니다. 승인 후 관찰 안전성 연구에는 코호트 연구 (의료 청구 또는 전자 건강 기록 사용) 및 불균형 분석(자발적 부작용 보고 시스템 사용)이 포함됩니다. 2021년 7월 FDA는 4가지 잠재적 부작용(폐색전증, 급성 심근 경색증 )을 발견했다고 보고했습니다., 면역성 혈소판감소증, 고령 미국인의 의학적 청구 데이터에 근거한 화이자의 백신에 따른 파종성 혈관내 응고 . [18] 이 4가지 심각한 부작용 유형 중 3 가지는 응고 장애 로 분류되며 , 이는 Pfizer 및 Moderna 시험 모두에서 백신 그룹에서 가장 큰 초과 위험을 보인 Brighton AESI 범주입니다. FDA는 조사 결과를 추가로 조사할 것이라고 말했지만 우리가 글을 쓰는 시점에서 업데이트를 발표하지 않았습니다. 유사하게, 자발적 보고 시스템은 아나필락시스 (모든 COVID-19 백신), 폐경 전 여성 의 혈소판 감소 증후군 (얀센 백신),젊은 남성의 심근염 및 심낭염 (Pfizer 및 Moderna 백신). [19],[20].

백신(VAERS, EudraVigilance 및 VigiBase)에 대한 세 가지 시판 후 안전 데이터베이스의 데이터를 사용하여 불균형 연구는 현재 연구에서와 동일한 많은 SAE 유형에 대한 초과 위험을 보고했습니다. [21] , [22] , [23] 예를 들어, 인플루엔자 백신 과 mRNA COVID-19 백신 사이의 부작용 보고서의 불균형을 비교하는 VAERS 및 EudraVigilance를 사용한 연구 는 다음 브라이튼 AESI에 대한 초과 위험을 보고했습니다: 심혈관 사건, 응고 사건, 출혈, 위장관 사건 및 혈전증. [22] CDC가 프로토콜을 발표하는 동안 [24]2021년 초 VAERS 데이터베이스에서 신호 감지를 위해 비례 보고 비율을 사용하기 위해 연구 결과가 아직 보고되지 않았습니다. [25] 자체 제어 사례 시리즈 중 하나는 화이자 백신 후 출혈성 뇌졸중 에 대해 1.38(95% CI 1.12–1.71)의 비율을 보고했으며 , [26] 또 다른 보고는 0.97(95% CI 0.81–1.15), [27] 코호트 연구 [28] 에서는 0.84(95% CI 0.54–1.27)를 보고했습니다.

5 . 논의

Brighton Collaboration에서 식별한 사전 지정된 AESI 목록을 사용하여 화이자 및 Moderna 성인 3상 시험 모두에서 위약에 비해 mRNA COVID-19 백신 그룹에서 심각한 AESI의 위험이 더 높은 것으로 관찰되었으며, 10.1(Pfizer) 및 15.1(Moderna)로 나타났습니다. ) 백신 접종자 10,000명당 추가 이벤트. 종합하면 백신 접종자 10,000명당 12.5개의 심각한 AESI의 위험 차이가 있었습니다(95% CI 2.1~22.9). 이러한 결과는 mRNA 백신이 긴급 승인 시점에 초기에 추정된 것보다 더 많은 피해와 관련이 있다는 우려를 제기합니다. 또한 분석 결과 Pfizer 시험에서 백신 접종 참가자의 심각한 부작용 위험이 36% 더 높은 것으로 나타났습니다. 백신 접종 10,000명당 추가 SAE 18.0개(95% CI 1.2~34.9)입니다. FDA 평가와 일관되게,

Pfizer와 Moderna 시험 간의 결과는 AESI 분석에서 유사했지만 SAE 분석에서는 상당한 차이를 보였습니다. 실제 백신 유해 프로파일의 차이보다는 시험에서 SAE 기록 관행의 차이로 실질적으로 설명될 수 있으므로 이러한 변동을 해석하는 데 주의가 필요합니다. 시험 프로토콜에 문서화되지 않은 이유로 Moderna는 SAE 표에 효능 결과를 포함시켰고 Pfizer는 제외했습니다. 결과적으로 Moderna의 SAE 표는 전통적인 SAE 분석이 아니라 모든 원인의 SAE 분석을 제시했습니다. Moderna 시험에 대한 FDA 분석은 COVID-19에 대한 영향을 통해 전달되는 영향을 포함하여 SAE에 대한 총 백신 효과를 추정하는 모든 원인 SAE 분석을 제시했습니다. 그러나 효능 평가변수가 제거된 전통적인 SAE 분석은 제시하지 않았습니다. 이는 SAE에 대한 직접적인 영향만 추정하려고 시도합니다. 분석에서 효능 SAE(심각한 COVID-19 및 그 후유증)를 제외하여 기존의 SAE 분석을 수행하려고 시도했지만 환자 수준 데이터에 액세스할 수 없었기 때문에 이러한 노력이 방해를 받았습니다. 쉽게 인식할 수 있는 효능 SAE("COVID-19", "COVID-19 폐렴" 및 "SARS-CoV-2 테스트 양성")는 제거할 수 있지만 COVID-19 SAE를 경험한 많은 참가자는 여러 다른 SAE(예: 폐렴,저산소증 및 혈전성 사건) 식별할 수 없으므로 분석에 계속 포함됩니다. Moderna 시험 분석에서 제거된 17개의 총 효능 SAE(16개의 "COVID-19" 및 1개의 "COVID-19 폐렴") 중 16개가 위약군에 있었습니다. 결과적으로 배경 SAE 위험(COVID-19 부재 시 위험)은 Moderna 위약 그룹에 의해 과대 평가되어 Moderna 비교 및 결합 분석. 환자 수준 데이터에 액세스하면 이 문제를 조정할 수 있습니다.

합리적인 정책 형성은 잠재적 이익과 함께 잠재적 피해를 고려해야 합니다. [29] 현재 맥락에서 이러한 필요성을 설명하기 위해 심각한 AESI의 초과 위험과 COVID-19 입원 감소를 비교하는 시험 데이터를 사용하여 간단한 유해-이득 비교를 수행했습니다. Pfizer 및 Moderna 임상시험 모두에서 심각한 AESI의 초과 위험이 COVID-19 입원 감소를 초과하는 것으로 나타났습니다.

이 분석에는 대부분의 유해-이득 비교에 내재된 한계가 있습니다. 첫째, 이익과 위해가 정확히 일치하는 경우는 거의 없으며 이익과 위해 끝점 내에서 심각도의 정도에 큰 변동이 있을 수 있습니다. 예를 들어, 삽관단기 입원은 동등하지 않지만 둘 다 "입원"에 포함됩니다. 유사하게 심각한 설사와 심각한 뇌졸중은 동등하지 않지만 둘 다 "SAE"로 계산됩니다. 둘째, 개인은 서로 다른 끝점을 다르게 평가합니다. 셋째, 개별 참가자 데이터가 없으면 COVID-19로 입원한 개인의 수를 심각한 AESI 사건의 수와 비교할 뿐 심각한 AESI를 경험한 참가자의 수는 비교할 수 없습니다. 일부 개인은 여러 SAE를 경험한 반면 입원한 COVID-19 참가자는 한 번만 입원했을 가능성이 높아 분석이 순 피해를 나타내는 쪽으로 편향되었습니다. 이 편향의 정도를 측정하기 위해 SAE를 경험한 참가자보다 SAE가 20%(Pfizer) 및 34%(Moderna) 더 많다고 생각했습니다. 대략적인 감도 계산으로, 화이자의 과도한 심각한 AESI 위험 10.1을 1.20으로 나누면 COVID-19 입원 위험 감소 2.3에 비해 8.4가 됩니다. Moderna 초과 심각한 AESI 위험 15.1을 1.34로 나누면 COVID-19 입원 위험 감소 6.4에 비해 11.3이 됩니다.

심각한 COVID-19에 대한 다양한 위험에 처한 집단과 시험에서 연구된 기간과 다른 관찰 기간에 따라 피해-혜택 비율이 다를 것입니다. 아마도 임상시험 추적 기간이 더 길거나 SARS-CoV-2가 더 많이 순환했거나 참가자가 심각한 COVID-19 결과의 위험이 더 높았다면, 위험-이득 비율을 이동했다면 COVID-19 입원의 더 큰 감소가 기록되었을 것입니다. 이익을 향하여. 반대로, 해로움-이득 비율은 심각한 COVID-19 결과의 위험이 낮은 사람들(예: 자연 면역 , 더 어린 나이 또는 동반 질환 없음)에 대한 해로 바뀔 것입니다. 유사하게, 백신 효과 감소, 바이러스 독성 감소, 그리고 백신으로부터의 면역 탈출 정도가 증가하면 유해-이득 비율이 유해 쪽으로 더 이동할 수 있습니다. 동시대 인구를 대상으로 한 대규모 무작위 임상시험은 이러한 질문에 확실하게 답할 수 있습니다. 그러나 결정적인 시험이 없으면 여러 줄의 증거를 종합하는 것이 필수적입니다. [ [30] , [48] , [49] ].

시판 후 기간에 발견된 이상 반응으로 인해 여러 백신이 철회되었습니다. 한 가지 브랜드의 로타바이러스 백신 에 따른 장중첩 이 그 예입니다 . 약 100만 명의 어린이가 장중첩이 확인되기 전에 예방접종을 받았으며, 이는 백신 접종자 10,000명당 약 1명에서 발생했습니다. [31] COVID-19 백신 투여의 전례 없는 규모에도 불구하고 우리 연구에서 확인된 AESI 유형은 여전히 ​​관찰 방법으로 탐지하기 어려울 수 있습니다. 대부분의 관찰 분석은 "관찰된" 이상 반응의 위험을 배경(또는 "예상") 위험과 비교하는 것을 기반으로 하며, 이는 데이터베이스, 연령 그룹 및 성별에 따라 필연적으로 큰 변화를 나타냅니다. [32]효과에 대한 실제 위험 비율이 1.4(결합된 AESI 분석의 위험 비율)인 경우 체계적 오류와 무작위 오류에 대한 우려가 있는 관찰 데이터로 명확하게 복제하기가 매우 어려울 수 있습니다. [33] , [34] , [35] .

또한 COVID-19 백신 접종 후 불균형 분석에는 특히 우리 연구에서 나타난 부작용 유형과 관련하여 한계가 있습니다. 결과에 기여한 대부분의 SAE는 허혈성 뇌졸중 , 급성 관상 동맥 증후군 및 뇌출혈 과 같은 비교적 흔한 사건 입니다. 이는 임상 실습에서 흔히 볼 수 있는 사건 이후 백신 부작용에 대한 임상적 의심이 심근염 과 같은 SAE보다 낮기 때문에 신호 감지를 복잡하게 합니다.[ 50] 이러한 이유로 개별 사례 안전성 보고서 제출로 이어지는 임상적 의심은 시험보다 승인 후 설정에서 훨씬 덜 일반적일 수 있습니다. 동시에 COVID-19 백신 SAE에 대한 인식이 높아짐에 따라 과소 보고 및 과다 보고가 발생할 수 있습니다. 백신의 안전성을 보장하는 공중 보건 메시지는 잠재적인 인과 관계에 대한 임상적 의심을 낮출 수 있는 반면, 잠재적 피해에 대한 메시지는 그렇지 않으면 만들어지지 않았을 수 있는 보고를 역으로 자극할 수 있습니다. 이러한 요소는 양방향으로 편향되어 해석을 더욱 복잡하게 만들 수 있습니다. 이러한 문제와 대조적으로, 이 분석에 사용된 무작위 시험에서는 잠재적 인과 관계에 대한 임상적 판단과 관계없이 모든 SAE를 기록했습니다.

우리의 분석은 부차적이지만 임상 시험 데이터의 재분석은 rofecoxib 및 rosiglitazone 과 같은 주요 약물의 시장 진입 이후 훨씬 후에 부작용을 감지했습니다 . [36] , [37] 우리의 분석은 데이터가 FDA가 조사한 맹검, 위약 대조 무작위 시험에서 나온 것이라는 점에서 시판 후 관찰 연구보다 이점이 있습니다. -시험 결과 및 COVID-19 백신 실험에 사용하도록 설계되었습니다.

우리 연구에는 몇 가지 중요한 한계가 있습니다. 첫째, Pfizer의 임상시험에서는 2회 투여 후 1개월이 지난 SAE를 보고하지 않았습니다. 이 보고 임계값으로 인해 Pfizer 임상시험에서 심각한 AESI가 과소 계산되었을 수 있습니다. 둘째, 두 연구 모두 제한된 후속 조치 시간으로 인해 장기간에 걸친 유해-이득 분석이 불가능했습니다. 셋째, 우리 분석의 모든 SAE는 심각한 부작용의 규정 정의를 충족했지만 환자가 스스로 심각하다고 판단할 수 있는 많은 부작용 유형은 이 규제 임계값을 충족하지 못할 수 있습니다. 넷째, 어떤 SAE를 AESI로 포함하거나 제외할지에 대한 결정은 실제 SAE에 대한 자세한 임상 정보가 없는 상황에서 주관적이고 임상적인 판단이 필요합니다. 우리는 완전한 SAE 사례 서술에 대한 액세스와 함께 우리 연구의 제3자 복제를 권장합니다. 이러한 결정이 우리 연구 결과에 영향을 미치는 정도를 결정합니다. 추가 민감도 분석을 위해 이러한 복제 연구는 FDA에서 준비한 것과 같은 다른 AESI 목록을 사용할 수도 있습니다.[38] , [39] , [40] , [41] CDC, [24] , Pfizer, [42] 또는 SARS-CoV를 통해 유발되는 것으로 이해되는 COVID-19 합병증 목록에서 파생된 새로운 AESI 목록 -2의 스파이크 단백질. [43] , [44] .

다섯 번째 중요한 제한은 개별 참가자 데이터에 대한 액세스 권한이 부족하여 표준 오류에 대한 보수적인 조정을 사용해야 한다는 것입니다. 따라서 계산 된 95% CI [13,14] 는 어떤 환자가 여러 사건을 겪었는지 알 수 없기 때문에 근사치에 불과합니다. 마지막으로 위에서 설명한 바와 같이 Moderna 분석에서 후유증 이었던 SAE는심각한 COVID-19는 식별할 수 없으므로 계산에 계속 포함됩니다. 백신은 자체 SAE 위험을 추가하는 동시에 COVID-19로부터 SAE를 예방하기 때문에, 이렇게 포함하면 위해를 외삽하기 위해 수행해야 하는 COVID-19로 인한 SAE의 백신으로 인한 SAE를 사용 가능한 Moderna 데이터에서 별도로 추정하는 것이 불가능합니다. - 다른 인구에 대한 혜택. 이러한 연구 제한 사항은 모두 COVID-19 백신 임상 시험의 원시 데이터가 공개적으로 제공되지 않는다는 사실에서 비롯됩니다. [45] , [46] .

우리는 더 많은 관련 분석이 필요함을 지적하기 위해 우리의 조사가 예비 조사임을 강조합니다. 시험에서 심각한 AESI의 위험은 그룹 평균만을 나타냅니다. SAE는 시험에 등록된 인구통계학적 하위 그룹 전체에 균등하게 분포될 가능성이 없으며 위험은 다른 그룹에 비해 일부 그룹에서 상당히 낮을 수 있습니다. 따라서 백신군에서 심각한 AESI 증가를 경험한 사람들의 실제 인구통계를 아는 것은 적절한 유해-이익 분석에 필요합니다. 또한 스파이크 단백질에 대한 노출의 피할 수 없는 결과와 반대로 특정 SAE가 특정 백신 성분과 연결될 수 있는지 확인하기 위한 임상 연구가 필요합니다. 미래의 백신은 그에 따라 수정되거나 민감도를 미리 테스트할 수 있기 때문입니다. 병행하여, 다양한 인구 통계학적 하위 그룹, 특히 COVID-19로 인한 심각한 합병증의 위험이 낮은 사람들의 유해-이득에 대한 질문을 해결하기 위해 개별 참가자 데이터를 사용한 체계적인 검토 및 메타 분석을 수행해야 합니다. 마지막으로, 다양한 백신 유형에 대한 SAE 및 유해-이익의 비교가 절실히 필요합니다. 일부 초기 작업은 이미 이 방향으로 시작되었습니다.[47] .

이러한 질문을 적절하게 평가하려면 COVID-19 백신 임상 시험 데이터의 완전한 투명성이 필요합니다. 안타깝게도 COVID-19 백신 출시 후 2년이 가까워지면서 참가자 수준 데이터에 액세스할 수 없습니다. [45] , [46] .

저자 기여

모든 저자는 연구의 모든 데이터( https://doi.org/10.5281/zenodo.6564402 에서 사용 가능 )에 대한 전체 액세스 권한을 갖고 있으며 데이터의 무결성과 데이터 분석의 정확성에 대한 책임을 집니다.

연구 개념 및 설계: 모든 저자.

데이터 수집: Doshi.

분석 및 해석: 모든 저자.

통계 분석: Jones, Greenland.

원고 초안 작성: Fraiman, Doshi.

중요한 지적 내용에 대한 원고의 중요한 수정: 모든 저자.

경쟁 이해관계 선언

저자는 이 백서에 보고된 작업에 영향을 미칠 수 있는 경쟁적인 금전적 이익이나 개인적인 관계가 없음을 선언합니다.

감사의 말

데이터 소스를 식별하는 데 도움을 주신 Jean Rees에게 감사드립니다.

펀딩

이 연구에는 자금 지원이 없었습니다.

윤리적 검토 진술

이 연구는 볼티모어 메릴랜드 대학교(HP-00102561)에서 NHSR(Not Human Subjects Research)로 확인되었습니다.

이해 상충

JF, JE, MJ, SG, PW, RK: 신고할 사항 없음. PD는 유럽 호흡기 학회(2012) 및 웁살라 모니터링 센터(2018)로부터 여행 자금을 받았습니다. FDA 보조금(메릴랜드 대학교 M-CERSI를 통해; 2020), Laura and John Arnold Foundation(2017-22), 미국 약학대학 협회(2015), Patient-Centered Outcomes Research Institute(2014-16), Cochrane Methods Innovations Fund(2016-18) 및 UK National Institute for Health Research(2011-14); Reagan-Udall Foundation for the FDA(2016-2020)의 무보수 IMEDS 운영 위원회 위원이었으며 The BMJ의 편집자입니다. 여기에 표현된 견해는 저자의 견해이며 반드시 고용주의 견해를 반영하는 것은 아닙니다.