돼지가 장기 위기를 해결할 것인가? 동물 대 인간 이식의 미래

[이매진]

돼지가 장기 위기를 해결할 것인가? 동물 대 인간 이식의 미래

https://www.nature.com/articles/d41586-022-03794-2

돼지가 장기 위기를 해결할 것인가? 동물 대 인간 이식의 미래

올해 외과 의사들은 최초의 돼지 장기를 인간 수용자에게 이식했습니다. 연구원들은 더 많은 인간 실험을 시작하기를 열망하고 있습니다.

• 사라 리어든

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메릴랜드 대학 의료 센터의 팀은 2022년 1월 처음으로 돼지 심장을 살아있는 사람에게 이식했습니다. 출처 : 메릴랜드 대학 의과대학/ZUMA

David Bennett의 심장은 약해졌습니다. 메릴랜드 출신의 57세 핸디맨은 몇 주 동안 살 수 없었고 치료 지침을 따르지 않은 이력이 있었기 때문에 이식을 받을 자격이 없었습니다.

어쨌든 인간에게서 나온 것이 아닙니다.

1월에 베넷의 의사는 그에게 돼지의 심장을 이식받을 기회를 제공했습니다. 그는 그것을 가져갔습니다. 그는 자신이 치료를 받고 있던 볼티모어의 메릴랜드 대학 메디컬 센터에서 보도자료를 통해 "어둠 속에서의 주사라는 것을 알지만 이것이 나의 마지막 선택"이라고 말했다. 1월 7일, 의사들은 인체가 견딜 수 있도록 유전자 변형된 심장을 이식했습니다.

베넷은 몸이 정지되기 전까지 새로운 심장으로 8주 동안 살아 남았습니다. 그의 사망 후 연구팀은 이식된 장기가 검사에서 발견되지 않은 돼지 헤르페스 바이러스에 감염되었음을 알게 되었습니다 1 .

그러나 이종 이식으로 알려진 동물 장기를 인간에게 이식하는 데는 몇 주가 걸리더라도 긴 시간입니다. 인간의 면역 체계가 유전자 변형되지 않은 돼지 장기를 몇 분 안에 공격하기 시작한다는 점을 감안할 때 다른 이종이식 연구자들은 이 실험에 깊은 인상을 받았습니다. 중국 항저우에 있는 Qihan Biotech의 생명공학자이자 CEO인 Luhan Yang은 "환자가 2개월까지 산다는 것은 사실 제 예상을 뛰어넘는 일입니다."라고 말했습니다. “현장의 승리라고 생각합니다.”

올해 뉴스를 만든 몇 가지 이종 이식 사례 중 하나였습니다. Bennett의 수술 후 몇 달 후, 두 연구 그룹 2 , 3 은 독립적으로 뇌 기능이 부족하여 법적으로 사망한 것으로 선언된 세 사람에게 첫 번째 돼지 신장을 이식했다고 보고했습니다. 임상시험에서 장기가 소변을 생성하고 시술 후 2~3일 후에도 인간 면역 체계에 의해 거부되지 않는 것으로 나타났습니다. 외과 의사들은 6월과 7월에 뇌사 환자에게 돼지 심장 이식 수술을 두 번 더 시행했습니다.

돼지에서 인간 장기 이식에 대한 임상 시험

많은 연구자들은 이러한 초기 노력이 중증 환자를 대상으로 한 소규모 이종 이식 임상 시험의 급증으로 곧 이어질 것으로 예상합니다. 지지자들은 그러한 노력이 성공한다면 장기 이식이 필요한 수천 명의 사람들(미국에만 100,000명 이상이 있음)의 명단에 큰 흠집을 내는 데 도움이 될 수 있으며, 그 중 많은 사람들이 기다리는 동안 사망할 것이라고 말합니다. 현재 연구자들은 제출된 여러 신청서를 평가하기 위해 미국 식품의약국(FDA)과 같은 규제 기관을 기다리고 있다고 말합니다. FDA 대변인은 FDA가 신청서의 상태나 존재에 대해 언급하지 않는다고 말했습니다.

6월에 FDA 는 이종이식과 관련된 공식 임상 시험을 시작하고자 하는 미국 연구팀의 증가에 대처하기 위해 회의를 열었습니다 . 돼지 장기나 세포(주로 심장, 신장, 인슐린 생성 섬 세포)를 받은 후 최대 3년 동안 살아남은 수백 마리의 개코원숭이로부터 얻은 데이터로 무장한 과학자들은 이종 이식이 인간이 사용할 준비가 되어 있다고 기관 관계자들을 설득하려고 했습니다.

연구원들은 사용하기에 가장 좋은 돼지 유형과 동물이 감염되지 않도록 하는 방법과 같은 질문에 답하기 위해 임상 시험이 필요하다고 주장합니다. 호주 시드니 대학의 이식 외과의인 Wayne Hawthorne은 “우리는 한 걸음 더 나아가 병원에 ​​가야 한다고 생각합니다.

Bennett의 이식과 그에 따른 사망은 이 주제에 전례 없는 대중의 관심을 불러일으켰지만 위험도 노출되었습니다. 연구원들은 조심스럽게 움직일 필요가 있다고 보고 있습니다. Hawthorne은 “문제가 있는 경우 전체 필드를 되돌릴 수 있습니다.

동물 소스

이종 이식은 적절한 장기의 심각한 부족에 직면한 이식 외과 의사의 오랜 꿈이었습니다. 1960년대에 연구자들은 침팬지와 개코원숭이의 장기를 인간에게 시험하기 시작했지만 제한적인 성공을 거두었지만 이식을 위해 충분한 동물을 기르는 것은 비실용적이었습니다.

돼지는 크기와 해부학적 구조가 인간에 가깝고 이미 농업용으로 대량 생산되고 있기 때문에 더 합리적인 장기 공급원이 될 수 있습니다. 돼지 장기는 인간의 장기보다 몇 가지 이점이 있을 수도 있습니다. 유전적으로 호환되는 기증자가 사망할 때 즉시 환자와 수술 팀을 사용할 수 있도록 요구하기보다는 사전에 수술 일정을 잡고 신선한 장기를 사용할 수 있습니다.

또한 외과의는 인간 기증자의 질병 이력이나 유전적 소인을 알지 못할 수도 있습니다. "기증자를 선별할 때 더 이상 시간이 없기 때문에 한 시간 동안 검사합니다."라고 Boston 소재 Massachusetts General Hospital의 전염병 전문가 Jay Fishman은 말합니다. 돼지의 경우 "우리는 인간에게 하지 않는 스크리닝을 할 수 있는 기회가 있습니다"라고 그는 말합니다.

돼지 장기를 인간에게 이종 이식하기 위한 다음 단계

1990년대 초반까지 돼지 장기에는 큰 문제가 있었습니다. 인간의 면역 체계가 이를 거부했습니다. Massachusetts General Hospital의 이식 외과 의사인 David Cooper는 인간과 다른 영장류의 면역 체계가 주로 α- Gal 이라고 하는 돼지 세포 표면에 있는 하나의 당 분자에 반응한다는 사실을 발견했을 때 해결책을 찾았습니다 . 설탕을 만드는 데 도움이 되는 단백질을 암호화하는 돼지 유전자를 돌연변이시키면 세포가 α-Gal을 생산하는 것을 방지하여 이러한 변형된 동물에서 이식된 장기가 인간이 아닌 영장류에서 훨씬 더 오래 생존할 수 있습니다.

2010년대 유전자 편집 기술 CRISPR-Cas9의 출현은 α-Gal 생산에 관련된 유전자뿐만 아니라 인체가 돼지를 견딜 수 있도록 도와줄 수 있는 다른 많은 유전자를 쉽게 수정할 수 있도록 하는 촉매제를 제공했습니다. 장기. 여러 회사에서 변형된 돼지 장기를 개발하고 있습니다. 지금까지 수행된 제한적인 시험 외에 이종 이식에 대해 아직 승인된 것은 없습니다.

버지니아 주 블랙스버그에 있는 Revivicor 회사에서 만든 Bennett의 이식에 사용된 돼지는 10가지 유전자 변형이 있습니다. 돼지 장기를 인체에 맞는 크기로 키우는 유전자 등 돼지 유전자 4개를 변형했고, 인간 유전자 6개(면역반응 억제 유전자 4개, 염증으로 인한 혈액 응고 방지 유전자 2개)를 추가했다.

다른 팀은 약간 다른 접근 방식을 사용했습니다. 예를 들어, 플로리다주 마이애미에 본사를 둔 Makana Therapeutics는 돼지의 유전자를 3개만 수정했습니다. 이 유전자의 변화는 모두 인간 항체가 장기를 공격하는 것을 막고 비인간 영장류에서 장기 생존을 개선하는 가장 큰 증거를 보여준다고 회사 설립자 Joe Tector는 말합니다. "유전 공학이 발전함에 따라 DNA 추가 또는 DNA 교환에 대해 이야기하는 것이 더 간단하고 실현 가능할 것"이라고 그는 말합니다.

독일 뮌헨의 Ludwig Maximilian University의 분자 생물학자인 Eckhard Wolf도 이에 동의합니다. "우리의 일반적인 전략은 가능한 한 단순하게 유지하는 것입니다."라고 그는 말합니다. 그의 팀은 뉴질랜드에서 온 미니 돼지의 야생 품종에 5가지 유전자 변형을 설계했으며 첫 번째 새끼는 9월에 태어났습니다. 이 미니 돼지는 장기가 자연적으로 인간과 크기가 비슷하기 때문에 성장을 제한하기 위해 수정이 필요하지 않습니다. 그의 팀이 미니 돼지 심장을 개코원숭이에 이식할 때 모든 것이 순조롭게 진행된다면 약물과 의료 제품을 규제하는 유럽 의약품청(European Medicines Agency)은 3년 이내에 심장에 대한 소규모 인간 실험을 승인할 수 있을 것이라고 Wolf는 말합니다.

시험 계획

인간 연구가 이제 막 시작되면서 각 유전자 변형은 인간이 아닌 영장류에서만 독점적으로 테스트되고 최적화되었으며 일부 종은 알 수 없는 이유로 돼지 장기에 대해 인간보다 더 많은 항체를 생성하는 경향이 있습니다. 어떤 변형이 인간에게 이식하는 데 결정적인 역할을 할지는 확실하지 않습니다.

차이점에도 불구하고 일부 연구팀은 FDA로부터 인간이 아닌 영장류에서 돼지 장기가 어떻게 작동하는지에 대한 더 많은 데이터를 제공하라는 요청을 받았다고 말합니다. 쿠퍼는 "약물이 우리가 인간에게 원하는 대로 작용할 것이라고 제안하지만 원숭이에게는 그렇지 않다고 말하는 것과 같다. 하지만 여전히 원숭이에게 시험해 보자"고 말했다. "그렇게 하는 것은 완전히 비논리적입니다." FDA는 특정 사례에 얼마나 많은 영장류 데이터가 필요한지에 대해서는 언급하지 않았지만 영장류 모델은 돼지 장기가 인간에게 안전하다는 것을 입증하기에 충분하지 않다는 지침을 발표 했습니다.

뇌사자에 대한 이식은 중간 단계를 제공할 수 있습니다. 올해 신장 이식 팀 중 하나를 이끌었던 뉴욕 대학교의 로버트 몽고메리(Robert Montgomery) 외과의 사는 살아있는 개인을 대상으로 하는 임상 시험을 신청하기 전에 뇌사자에게 더 많은 이식을 할 계획입니다. 그의 실험에 사용된 Revivicor 돼지는 α-Gal과 관련된 단 하나의 유전자 변형을 가졌습니다. FDA는 2020년 12월에 인간 소비 및 이식 이외의 일부 의료 용도로 돼지를 승인했습니다. Montgomery는 복잡한 수정 조합이 예측할 수 없는 상호 작용을 일으킬 수 있다고 우려합니다.

생명 공학 회사인 eGenesis는 인간에게 이식할 수 있는 동물 섬 세포를 조작했습니다. 크레딧: eGenesis의 Ken Richardson

다른 연구자들은 살아 있는 사람들을 대상으로 한 실험이 신체가 이식 후 몇 달 동안 장기를 거부하는지 여부를 결정하는 가장 좋은 방법이 될 것이라고 생각합니다. 올해 뇌사자에게 신장을 이식한 다른 팀을 이끌었던 버밍엄에 있는 앨라배마 대학교(University of Alabama)의 이식 외과의 Jayme Locke는 뇌사자에게 이렇게 오랫동안 생명 유지 장치를 계속 사용하는 것은 비윤리적인 것으로 간주될 수 있다고 말합니다 2 . Locke는 Bennett의 심장에 사용된 것과 동일한 Revivicor 돼지의 신장을 사용하여 임상 시험을 시작할 수 있는 허가를 FDA에 신청하기 위해 노력하고 있습니다. 그녀의 팀은 아직 승인되지 않았고 아직 신장을 받을 20명의 환자 모집을 시작하지 않았지만 이미 연방 등록부에 그러한 실험을 하나 나열했습니다.

인슐린을 생성하는 섬 세포와 같은 다른 조직은 면역 반응을 전혀 일으키지 않을 수 있으며 간단한 유전자 변형 세트로 충분할 수 있다고 Hawthorne은 말합니다. 그의 팀은 α-Gal이 부족하고 인간의 면역 반응을 약화시키는 두 개의 추가 유전자를 포함하는 섬 세포 생산을 위한 돼지 라인을 설계했습니다. 6월에 그의 팀 은 이식된 췌도가 인슐린이나 면역억제제 없이 거의 2년을 살았던 개코원숭이 5마리의 당뇨병을 치료 했다고 보고했습니다.

Hawthorne은 현재 혈당이 급격히 떨어지는 심각한 형태의 1형 당뇨병을 앓는 사람들을 대상으로 돼지 섬 세포에 대한 임상 시험을 계획하고 있습니다. 그의 팀이 자금을 찾을 수 있다면 승인되면 1년 이내에 시험이 시작될 수 있다고 그는 말합니다. 다른 그룹은 이전에 돼지 섬 세포가 인간에게 안전한 것으로 나타났습니다 6 .

질병 방지 돼지

이 기술에 대한 규제 기관의 가장 큰 우려 중 하나는 돼지에 전염성 질병이 존재한다는 것입니다. 이것이 얼마나 많은 문제를 야기하는지 명확하지 않지만 감염이 문제를 일으킬 수 있는 몇 가지 방법이 있습니다.

돼지에게 영향을 미치는 질병은 이식된 장기에서 인간으로 옮겨갈 수 있습니다. 이러한 우려로 인해 Qihan Biotech는 올해 초 중국에서 아프리카 돼지 열병이 발생한 후 이종 이식 노력을 중단했습니다. 이로 인해 Yang과 그녀의 동료들은 질병에 저항하는 돼지를 유전적으로 조작했습니다. 그들의 작업을 설명하는 원고는 현재 검토 중입니다.

그런 다음 돼지 게놈에 내장된 바이러스 요소인 돼지 내인성 레트로바이러스(PERV)가 있습니다. 이들은 환경에서 채취된 것이 아니라 유전된 바이러스 DNA 조각입니다. 그들은 돼지에게 무해하지만 장기에서 인간 세포로 뛰어들 수 있는지, 사람이나 돼지 장기에 해로울 수 있는지에 대해서는 연구 결과에 동의하지 않습니다. Yang은 "이것이 실제 문제인지 가설인지 이해하기에는 너무 이릅니다."라고 말합니다.

그럼에도 불구하고 이러한 바이러스 요소를 비활성화하는 것이 가능한지 확인하기 위해 매사추세츠주 보스턴에 있는 하버드 의과대학의 Yang과 George Church는 CRISPR을 사용하여 돼지 게놈에서 알려진 모든 PERV를 스크램블했습니다. 돼지 신장 세포주에서 총 62개의 변형이 있었습니다. , 유전자 편집에 대한 기록 7 .

매사추세츠 케임브리지에 있는 생명공학 회사 이제네시스(eGenesis)의 CEO인 마이클 커티스(Michael Curtis)는 "그렇게 많은 편집을 하고 실행 가능한 기증자를 배출할 수 있다는 것을 믿지 못했습니다."라고 말했습니다. Church와 Yang은 이종 이식을 위한 CRISPR 기술을 상용화하기 위해 eGenesis를 설립했으며 수십 개의 PERV 녹아웃이 있는 돼지의 신장을 이식한 원숭이 중 한 마리가 거의 1년 동안 생존했습니다. 이 회사는 현재 이 기술을 사용하여 장기의 의도된 목적에 따라 최대 80개의 편집으로 돼지 심장, 신장 및 간을 만들고 있습니다.

PERV를 제거하고 알려진 병원체로부터 보호하더라도 익숙하지 않은 바이러스가 대혼란을 일으키는 것을 막을 수는 없다고 Fishman은 말합니다. "돼지에서 나올 수 있는 아직 알려지지 않은 병원체가 있습니다."라고 그는 말합니다. 예를 들어 이종 이식된 폐를 가진 사람은 돼지만 감염시키는 호흡기 바이러스에 감염될 수 있습니다.

메릴랜드 대학의 David Bennett 외과 팀 구성원이 이식을 위해 돼지 심장을 준비합니다. 출처: 메릴랜드 대학교 의과대학/ZUMA

그리고 Fishman은 그럴 가능성이 없다고 말하지만 인플루엔자 바이러스가 새, 박쥐, 돼지에서 하는 것처럼 두 종을 감염시키는 바이러스가 인체에서 재조합하여 새로운 병원체를 만들 수 있습니다.

FDA는 공중 보건 위험을 최소화하기 위해 다른 선택의 여지가 없고 수술을 통해 삶의 질이 크게 향상될 사람들에게만 돼지 장기를 이식할 것을 권장합니다. FDA는 장기 환자 모니터링과 질병 전파 위험 때문에 돼지 장기를 가진 사람들이 헌혈을 금지하는 정책을 가지고 있다고 말했습니다.

Bennett의 심장은 일반적으로 돼지를 감염시키는 헤르페스 바이러스 계열의 구성원인 돼지 사이토메갈로바이러스(CMV)를 품고 있는 것으로 밝혀졌지만 바이러스가 Bennett를 죽였는지는 아직 확실하지 않습니다. 베넷의 수술을 보고 한 연구를 주도한 메릴랜드 대학 의료 센터의 연구원 무하마드 모히딘(Muhammad Mohiuddin)은 바이러스가 심장을 손상시켰다는 증거는 없으며 바이러스가 베넷의 몸 전체로 퍼지지 않았다고 확신한다고 말했습니다. 그는 환자의 장기가 이미 자신의 질병이나 돼지 바이러스와는 별개로 이식 후 발생한 합병증으로 인해 손상을 입었다고 의심합니다.

그러나 Mohiuddin은 바이러스가 역할을 했다는 것을 배제할 수 없습니다. Revivicor는 다른 병원체와 함께 CMV의 RNA에 대해 돼지를 테스트했으며 돼지가 깨끗하다는 것을 인증했습니다. Mohiuddin과 다른 사람들은 바이러스가 장기에 잠복해 있었고 동물의 항체를 테스트해야만 탐지할 수 있었을 것이라고 의심합니다. Revivicor는 더 민감한 CMV 테스트를 개발했다고 말했지만 얼마나 많은 병원체를 스크리닝하는지에 대해서는 언급하지 않았습니다.

Bennett의 이식을 수행하기 위해 FDA로부터 긴급 허가를 받은 팀의 Mohiuddin은 미래의 돼지에 바이러스가 없다는 확신이 들면 더 많은 작업을 수행할 계획입니다. 그는 의료 센터에서 돼지 이식을 받을 의향이 있는 좋은 후보 환자를 지속적으로 제공하고 있지만 거절했다고 말합니다. “누군가를 만족시키기 전에 나부터 만족해야 한다.

시도 유형

심장 이종 이식이 많은 관심을 끌었지만 임상 시험에 들어가는 첫 번째 고형 장기는 다른 많은 장기보다 단순하기 때문에 신장일 가능성이 높다고 Tector는 말합니다.

보다 복잡한 장기의 경우 eGenesis는 전환 단계를 계획하고 있습니다. 12~18개월 이내에 투석과 유사한 설정에서 돼지 간 검사를 시작하기를 희망합니다. 사망에 가까운 3~6명의 참가자는 각각 일시적으로 별도의 돼지 간에 연결됩니다. 그들의 혈액은 간부전 중에 축적되는 독성 노폐물을 제거하기 위해 장기를 통해 전달됩니다. Curtis는 회사가 인간 심장 이식을 받을 수 있을 때까지 심장 문제가 있는 어린이를 위한 다리 역할을 하는 어린 돼지 심장도 연구하고 있다고 말했습니다.

6월 회의에서 FDA 관계자는 장기의 품질과 병원균이 없는지 확인하는 방법을 포함하여 이종이식 제품에 대한 우려 목록을 제시했습니다.

Tector는 "답변해야 할 것이 많습니다."라고 말합니다. 그러나 그는 Makana 개코원숭이의 60~70%가 돼지 신장이 제대로 작동하는 상태로 1년 이상 살기 때문에 회사가 임상 시험을 시작할 준비가 되었다고 말합니다. 올해 초 FDA 신청서를 제출했다.

실험이 시작되면 가장 중요한 것은 각 참가자로부터 가능한 한 많은 데이터를 수집하는 것이라고 Fishman은 말합니다. "우리는 환자에게 빚을 지고 사회에도 빚을 지고 있습니다.