Re: 무릎의 퇴행성 관절염

[문형철]

나이가 들어가면서 거의 모든 사람의 무릎은 관절염으로 진행해 간다. 특히 폐경기에 전후의 여성은 상당히 높은 확률로 관절염이 악화되는 방향으로의 vicious cycle의 위험에 노출된다. 한번 관절염의 사이클로 진행하면 관절이 거의 다 망가지는 방향으로 진행해간다. 그래서 "초기 치료와 관절염 예방을 위한 평소 운동"이 중요하다.

초기 치료와 예방을 위한 운동의 핵심은 "최적화된 운동능력"에 있다. 그것을 풀어서 설명하면 range of motion 정상, 속근(대퇴사두근과 전경골근군)의 강화, balance(coordination) 능력의 유지를 통한 최적화된 움직임이다. 인간이 진화과정에서 얻을 수 있었던 빠르고 강하면서도 안정성을 가진 움직임..

관절염은 이러한 인간의 최적화 운동능력을 빼앗아 삶의 질을 떨어뜨리는 중요한 요인이 된다. 거의 모든 여성들은 무릎관절염의 위험에 노출되는 것을 보면 얼마나 무서운 일인지 소름이 끼친다.

관절염을 간단하게 정리하면(장은하 선생님 정리)

무릎관절의 병리학적 변화

synovitis - chronic으로 진행하면서 활막의 비후

angiogenesis - 염증이 만성화되면서 혈관 신생

연부조직 약화 - 무릎의 안정성 구조물(인대, 근육 등)이 약화되어 불안정성

bony spur - 연골의 석회화

nerve sprout - 신경의 분화로 인해 통증악화 조건이 만들어짐

무릎관절의 기능과 통증조건 변화

inflamation pool

sensitization

instability and weakness

치료

1. 악화요인 제거(과사용중단, 부하줄이기 등)

2. ice pack, 약물투여로 염증 없애기

3. 침치료, 물리치료(전기치료, 심부열치료 등) 등 물리적 자극

4. 관절가동(joint stiffness시), 교차마찰마사지(tendinopathy 등)

5. 자세유지근 이완, 속근의 강화

6. balance(coordination) training

7. malalignment 개선(내반슬, 외반슬, patella 비정상적 위치와 움직임)

8. 수술

좀더 복잡하게 정리하면

1. 무릎관절염의 조건들

- 비만, 가족력, 여성, 내반슬 등 malalignment, plicae(활막주름), overpronation보행, 회전성부정렬 보행, 적절한 운동부족으로 인한 관절안정성 구조물 인대, 연골등의 약화, 불안정성, proprioceptive deficiency, previous damage, 그리고 노화 등

- 위의 조건들과 관절염과의 상관성 정리

2. 무릎관절염을 유발하는 방아쇠요인

- overuse, overloading, trauma, 자가면역장애, 요산침착(통풍)...

3. 무릎관절의 해부, 생리, 간단한 병리

- 근육, 인대, 슬개골, 연골, 뼈, 활막과 활액 그리고 움직임

- 각각 조직에 대한 regeneration, 손상시 regeneration 등에 대한 정리

노화와 무릎관절염의 차이 - 장선생님 정리물참조

4. 무릎관절염의 병리상황의 진행

- 임나라 선생님 정리물 참조. 아래 다시 정리

Kellgren과 Lawrence의 방사선상 골관절염 5등급 분류

G0 방사선상 골관절염의 특징적인 변화가 없다.

G1 관절강의 감소 없이 최소한의 골극 존재 (의심)

G2 관절강의 적은 감소가 있으면서 최소한 골극존재 (경증)

G3 관절강의 중등도 감소가 있으면서 중등도 골극 존재 (중등도)

G4 연골하 골경화로 관절강이 거의 또는 전체 감소 (중증)

5. 치료

1. 악화요인 제거(과사용중단, 부하줄이기 등)

2. ice pack, 약물투여로 염증 없애기

3. 침치료, 물리치료(전기치료, 심부열치료 등) 등 물리적 자극

4. 관절가동(joint stiffness시), 교차마찰마사지(tendinopathy 등)

5. 자세유지근 이완, 속근의 강화

6. balance(coordination) training

7. malalignment 개선(내반슬, 외반슬, patella 비정상적 위치와 움직임)

8. 수술

6. 풀어야할 과제

- chronic synovitis

- 환자의 불순응

7. 우리가 할 수 있는 최선의 것들은?

chondrocyte(연골세포)와 cartilage(연골)의 biology

- chondrocyte는 연골 세포로 cartilage에서 발견된다.  연골세포chondrocyte는 cartilaginous matrix를 생성하고 유지

- cartilage(연골)은 collagen 50%, proteoglycan 50%로 구성

- 교원질collagen은 연골의 장력 및 전단력의 특성을 결정짓는다. 2형 교원질이 관절연골의 주된 성분(90-95%), X형 교원질(8형)은 석회화된 연골의 Tidemark에서 발견된다.

- 한번 연골이 손상되면 연골은 회복을 도모하는데 장력과 전단력이 좋은 2형 교원단백질이 아닌 변성된 나쁜 교원질로 변화

- proteoglycan 단백다당은 관절 연골의 나머지 부분을 차지하는 물질로 압력에 저항하고, 하중을 분산시키는 역할

- 주된 단백다당은 아그리칸이고, 하이알유론산과 결합하여 큰 응집물을 형성하여 압박 저항력을 가짐

Chondrocytes (from Greek chondros cartilage + kytos cell) are the only cells found in cartilage. They produce and maintain the cartilaginous matrix, which consists mainly of collagen and proteoglycans. Although chondroblast is still commonly used to describe an immature chondrocyte, use of the term is discouraged, for it is technically inaccurate since the progenitor of chondrocytes (which are mesenchymal stem cells) can also differentiate into osteoblasts.

- 연골이 한번 형성되면 성인에 있어서 chondrocyte는 낮은 교체율을 유지한다. 콜라겐의 반감기는 100년이상이고, 아그리칸의 반감기는 3-24년이다.

- 골관절염(OA)는 연골, 반월판, 활막, 캡슐, 인대, 관절주변의 근육과 건 등을 고려해야 하는 복잡한 질환

- 초기 관절염 치료에 실패하면 보행장애라는 무서운 재앙으로 진행..

개념.

proteinase(MMPs), aggrecanase(ADAMTS)는 연골이 파괴될때 나오는 분해효소

OA

- 정상연골에서는 기질의 합성과 변성의 균형을 정교하게 조절하지만, 골관절염에서는 이러한 균형이 파괴되어 합성과 변형이 모두 증가된다. 즉 연골세포에 의한 2형 교원질 합성율의 증가, 세포외 기질분자의 합성 증가, 변성 효소의 합성증가. 이러한 합성자극은 TGF-b, BMP, IGF-1등 다양한 동화 사이토카인, 성장인자가 작용

- 골관절염에서는 정상연골보다 교원질 합성이 훨씬 증가되며, 주로 합성되는 교원질은 2형교원질이다. 그 결과 교원질이 아그리칸보다 4배이상 증가되며, 이는 교원질 및 아그리칸 합성사이의 균형이 깨진것이다. 그리고 정상연골에서는 발견되지 않는 X형 교원질이 골관절염에서 발견된다.

- 과도한 충격의 외상이나 반복적인 부하가 관절면에 가해지면 연골 기질의 이상을 초래하여 단백 다당의 감소, 수분 함량의 증가와 교원질 섬유망의 파괴를 가져온다. 연골 기질의 변화에 반응하여 연골 세포는 새로운 물질을 합성하여 제한적이나마 연골 기질을 복구한다. 하지만 연골 세포가 복구할 수 있는 것 보다 많은 연골 기질의 손실이 있게 되면 연골 기질의 강성이 작아져 계속되는 부하에 의해 보다 쉽게 관절면의 손상이 일어나게 된다. 타이드마크가 두꺼워지면 연골과 골의 접합변의 강성을 높이게 되고 이는 점차 관절 연골의 퇴생성 변화를 촉진한다.

- 연골 조직은혈관이 분포하지 않고 연골 세포의 재생 능력이 제한적이기 때문에 연골에 국한된 관절면의 육안적 손상이 있는 경우 연골 조직의 복구는 거의 일어나지 않는다. 손상된 부분을 채우기에는 부족한 만큼 합성이 증가된다.

- Angiogenesis와 inflammation은 OA 진행과 통증에 영향을 준다. 염증은 혈관 생성을 자극할 수 있고 혈관 생성은 염증의 촉진제의 역할을 할 수 있다. 혈관 생성은 또한 chondrocyte 비대와 endochondral ossification을 자극하고 방사선적 변화를 야기한다. 염증은 nerve를 감작하여 pain 증가를 야기한다. innervation은 또한 관절 연골의 혈관화를 동반하고 압박력과 저산소 상황은 이러한 새로운 신경을 자극시켜 염증이 subside되어도 계속되는 pain을 야기한다

Synovitis in OA

Neutrophils - acute

Macrophages, lymphocytic infiltrates - chronic

 급성 활막염이 flares되지 않았더라도 염증의 subclinical의 근거는 충분하다. 혈청 CRP가 상승되있고, 조직학적으로 macrophades와 T-cell이 침윤 되어 있고, 혈관 형성이 증가 되어 있다. 최근 MR 확인 결과 초기 OA 환자의 73%에서 활막의 비후가 나타났다. 혈청에 CRP가 상승했다는 것은 IL-6과 같은 염증 싸이토카인에 의해 매게 됨을 알 수 있다. IL-6은 활막에 염증이 있을 때 상승하며, 염증성 혈관 생성을 증가 시킨다.

 OA환자의 만성 활막염 원인은 아직도 모른다. 조직학 적으로 chondrocalcinosis가 관찰이 되고 CPPD(calcium pyrophosphate dihydrate) crystal 또한 관찰이 된다. neutrophils & CPPD crystal에 의해 TNF-a, IL-6, IL-8과 같은 염증 요소, 혈관 형성 요소들이 monocytes와 macrophages에 의해 표현되고 이것들이 증식을 일으킨다.

 만성 활막염은 중추 감각신경의 뚜렷한 변화와 연관되고 신경전달 물질과 신경 조절물질의 분비와 합성이 변화한다. 게다가 염증화된 활막안의 세포의 교체 역시 증가한다 ; 섬유아세포와 혈관의 증식, 대식세포의 응집, 세포 자멸사의 증가. 활막 조직의 교체는 감각 신경 말단의 성장과 응축을 동반하고 이러한 성장과 손상은 통증 민감도를 증가시킨다.

 염증으로 통증을 일으키는 것은 관절의 감각 신경 지배에 달려있다. Fine unmyelinated sensory nerve는 substance P(SP) & calcitonin gene-related peptide(CGRP)와 같은 뉴로펩티드를 포함하는데 이것은 활막, 인대, 건, 반월판, 골-연골 접합부에 존재하게 된다. 이런 신경은 slow, burning pain을 중재한다. 캡슐과 관절 내 구조물에 존재하는 수초화된 신경은 갑작스럽고 움직임이나 압력에 의한 통증을 중재한다.

 염증 동안, adenosine, PGE1 & PGF2a, leukotrieneB4, 8R-15S-diHETE와 같은 화학물질이 관절 안으로 분비되고 신경을 감작시킨다. 동시에 염증성 중재물질인 bradykinin, histamine, 5-HT, PGE2, prostacyclin, acidosis 들이 기계적 자극이 없어도 신경을 자극한다. 수 시간 혹은 수일동안 염증성 세포의 응집과 IL-1,6,8, TNF-a같은 싸이토카인 형성이 upregulation된다. 이러한 것이 또한 말초 신경을 감작시키고 중추신경 감작까지도 plasticity시킨다.

 TNF-a & IL-1은 chondrocytes를 자극하여 MMPs & plasminogen activator(섬유소분해효소활성)를 생성하고 이것이 기질 프로테오글리칸과 콜라겐을 감소시킨다. chondrocytes 자체로 IL-1을 생성하여 autocrine 방식으로 계속하여 자극한다.

Angiogenesis & Implammation

 만성 활막염은 거의 혈관 생성을 동반하고, 혈관 생성은 염증이 없더라도 일어날 수 있다.

 염증은 대식세포와 비반세포를 활막에 존재하게 만들고 대식세포는 혈관생성을 일으킨다. neutrophils & lymphocytes또한 혈관 생성에 연관되어 있다. basic fibroblast growth factor(bFGF) & VEGF를 생성한다. 염증 세포 뿐 아니라 염증 환경까지도 혈관 생성을 자극 하는데 tissue hypoxia 환경은 혈관 생성을 자극한다. 저 산소 환경은 혈관 생성 물질 gene expression‎!을 up-regulation한다.

 혈관 생성은 염증을 지속시키는데 중요한 역할을 한다. 증가된 혈관은 관절 부종을 촉진시킨다. E-selectin같은 분자가 유착되어 새로운 혈관을 형성하고 염증세포의 침윤을 자극한다. 한번 나타난 염증성 반응은 풍부한 혈관에 의해 잘 유지된다. 혈관 생성은 급성 염증을 만성 염증으로 진행하게 한다.

Angiogenesis in the bone & cartilage

 혈관 생성은 골-연골 접합부 뿐 아니라 활막안에서도 일어난다. 관절 연골의 혈관화와 골극은 OA 병리의 특징이다. 혈관은 연골하 골로부터 기원한 fibrovascular channel안의 석회화층 연골을 관통할 것이다. OA가 진행할수록 혈관 channel은 타이트마크를 넘어 비석회화층인 관절 연골의 천표층까지도 침범할 것이다. 활막에 있어서, 관절 연골의 혈관화는 또한 혈관 생성 인자와 억제 인자의 균형 변화의 원인이다.

 혈관 생성은 endochondral ossification을 야기한다. 연골 세포는 혈관의 침입을 유도하고 혈관 침입은 새로운 bone formation(osteophytes)을 야기한다.

Angiogenesis & the sensory nervous system

 혈관 생성과 통증과의 관계는 명확하지 않다. 그러나 새로운 혈관 형성이 관절 구조의 재조직화를 통해 통증을 유발할 것으로 보인다. 모세관이 성장하는 것은 수일이 넘어야 나타나고 이것이 동맥이나 정맥으로 분화되는 것은 수일에서 수주 이상 걸린다. 신경 지배는 훨씬 더 오랜 기간의 과정이다. 말초 신경은 증식이 아니라 신경돌기의 확장 또는 신경세포 말단의 성장이라 표현해야 한다. 미세 무수초화된 감각신경의 성장은 혈관생성에 따른다. 쥐에서는 피하 주입 2주후 감각 신경이 분포 되었다. 그런데 사람에 있어서는 이식 후 수년이 걸려도 부분만 신경 지배 되었다. 성장한 그리고 손상된 말초 신경은 감작되어 있고 통증의 민감성이 증가돼 있었다. 혈관 생성에 따른 새로운 신경 지배는 이 자체로 통증을 경험하는데 기여한다.

 관절 연골에 강한 압박력, 저산소 상황, 산성화 상황은 새로운 신경을 자극하고 그 결과 염증이 subside 됐음에도 불구하고 지속적으로 통증을 느끼게 된다.

[이상진]

짧지만 강렬한 자료입니다...감사합니다^^