간을 침범하는 전신감염

[클로버 ♣]

간을 침범하는 전신감염

분당서울대학교병원 내과 김진욱, 민보영, 손형래

간염으로 발현 가능한 non-hepatotropic virus

Systemic infection이나 다른 장기를 주로 침범하는 바이러스가 간손상을 일으킬 수 있으며 특별한 증상이 없는 경우가 많으나 간염이 주증상으로 나타나거나 간부전으로 진행할 수 있다(Table 1).

EBV hepatitis: 전염성 단핵구증(infectious mononucleosis)

전염성단핵구증은 주로 청소년-young adult에서 발생하는 generalized reticuloendothelial infection이며 원인 바이러스로 Epstein Barr virus (EBV)가 3/4, Cytomegalovirus (CMV)가 1/4 정도를 차지하는 것으로 알려졌다. EBV는 human herpesvirus 4 (HHV-4)로도 불리는 herpes virus family에 속하는 virus로 전세계적으로 성인의 95% 이상에서 EBV에 대해 sero-positive를 보인다. 미국에서 Primary EBV infection은 1-5세 사이 절반 정도 일어나며 나머지 상당수가 10대에서 20대 전후에 감염되는 것과 달리 후진국에서는 대부분 early childhood에 primary EBV infection이 있어난다. Early childhood에 일어나는 EBV infection은 무증상이거나 경한 증상으로 그치는 경우가 많지만, adolescence 또는 adulthood에 일어나는 EBV infection은 30-50% 에서 전염성 단핵구증(infectious mononucleosis)을 일으킨다. Infectious mononucleosis의 peak incidence는 15-24세이다. 

국내에서 EBV sero-positive(혈청양성)는 1970년대 5세 이상 소아에서 100%로 보고되었으나 1990년대에는 5-6세에서 88.5%로 약간 감소하였고 10-15세에 100%임이 보고되었다. 2007년 20대 초반(19-24세)의 젊은 성인에서 EBV 항체 양성율은 87.2%로 확인되어 국내에서도 과거와 달리 전염성단핵구증의 발생 위험이 증가하였다. 

Infectious mononucleosis는 fever, sore throat, and lymphadenopathy를 보이며 10-15%에서 hepatomegaly를 보인다. acute phase시 80%에서 경한 혈청 aminotransferase의 상승을 보이며 jaundice는 5.0-6.6%에서 드믈게 보일 수 있다. 그러나 EBV related jaundice는 대부분 hepatitis보다는 autoimmune hemolytic anemia에 의한 것으로 생각된다. Primary EBV infection에 의해 발생한 hepatitis는 대부분 self-limited course를 밟지만, 드물게 hepatic failure로 진행할 수 있고 이는 immune-compromised patient에서 더 흔히 발생하나 immunocompetent patient에서도 발생할 수 있음이 보고되었다. overall mortality는 87%정도로 보고되었다. EBV related severe hepatitis의 mechanism 은 아직 unclear하지만 EBV가 직접적으로 hepatocyte를 감염시키기 보다는 EBV에 감염된 T lymphocyte를 매개로 한 immune mediated injury로 생각되어지고 있다. 

EBV infection에 의한 혈청 aminotransferase의 상승은 보통 정상치의 5배 이하이며 대부분 한 달이내 정상수치로 회복된다. ALP와 GGT의 정상수치 이상의 상승을 보이는 anicteric cholestasis도 절반 이상에 서 나타날 수 있지만 임상적인 황달은 드믈다. 

조직학적 소견은 portal tract과 sinusoid에 atypical lymphocytes and plasma cells의 infiltration이 관찰되며 EBV antigen이 lymphocyte내에서 확인될 수 있다. Intrasinusoidal lymphocytosis는 특징적인 ‘indian-file’ 모양으로 관찰된다. Leukemia나 lymphoma와의 감별이 필요하다.

EBV hepatitis는 대부분 대증적 치료로 호전이 된다. Severe hepatitis시 steroid나 antiviral agents(acyclovir, ganciclovir)의 치료 효과는 아직 controversial하다. Fuminant EBV related hepatitis의 경우 간이식을 고려한다. 

성인에서 CMV에 초감염되는 경우 infectious mononucleosis-like syndrome으로 나타날 수 있으며, 약 2/3 에서 간기능검사 이상 소견을 보인다. EBV mononucleosis보다 발열과 쇠약감이 오래 지속된다. 고형장기 이식 환자에서 발생하는 CMV infection은 혈청음성 환자가 혈청양성 공여자로부터 장기를 이식받은 경우 가장 잘 발생한다. 간염은 간이식 후 가장 흔히 나타나는 organ-specific CMV infection으로서, 수술 후 1-4 개월에 호발하며 acute rejection과의 감별이 어려울 수 있다. 조직 생검상 특징적인 microabscesss/microgranuloma 소견을 보인다. 치료는 ganciclovir, foscarnet을 이용한다.

렙토스피라증(leptospirosis)

렙토스피라증은 렙토스피라균(Leptospira interrogans)에 의한 인수전염병(zoonosis)으로서 1982년 폐출 혈증후군으로 발현된 괴질의 원인으로 밝혀진 이래 가을 추수기에 매년 100-200명 가량 발병이 보고되었으나 최근 감소 추세를 보이고 있다. 황달을 동반하는 Weil syndrome은 가장 심한 경우에만 나타나며 우리나라에서는 드물게 보인다. ALT상승은 58.7-67.6%, 빌리루빈 상승은 16.2-63.2%에서 관찰되었다. 

임상 양상은 특징적으로 두 개의 phase로 구분되는데, acute septicemic phase에는 abrupt onset of fever, chills, headache, myalgia, skin rash, nausea, vomiting, conjunctival suffusion 등의 증상이 3-9일 지속되며, 2-3일의 해열기를 거쳐서 “immune” phase로 이행하여 항체 양성 반응과 소변에서 균이 검출되며, 다양한 장기 침범에 따른 증상을 나타낸다. 동물 모델에서 초기 균혈증 시기에는 병원균이 혈관벽에서 발견되며 직접적 혈관 손상을 통하여 다양한 임상증상을 나타내며 면역기에는 숙주의 면역반응이 내피세포 손상의 주원인으로 생각된다. 신장, 간, 뇌 등의 장기에서 혈관염과 내피세포 손상 소견을 보이며, 간에서는 간세포 변성, Kupffer cell 증식, erythrophagocytosis, cholestasis등의 소견을 보인다. 

진단은 (i) Isolation of organism (ii) Serological tests (iii) Detection of specific DNA (iv) Faine’s score를 이용한다. 치료는 penicillin, doxycyclines, cefotaxime 등이 유효하다.

간 결핵(hepatic tuberculosis)

세계보건기구는 2010년에 전 세계적으로 880만 명의 결핵 환자가 발생하였고, 사망자 수는 110만 명이며 HIV 감염자 중 결핵 사망자 35만 명을 포함하면 결핵으로 인한 사망자 수는 145만 명에 달할 것으 로 보고하였다. 우리나라는 1965년부터 1995년까지 5년 간격으로 전국 결핵실태조사를 실시해왔으나, 유병률의 감소와 그에 따른 표본숫자가 증가함에 따라, 비용-효과 면에서 더 이상 시행하지 않고, 2000년부터는 신고체계에 기반을 둔 결핵정보감시체계를 구축하여 운영 중이다. 그동안의 결핵실태조사에서 결핵 유병률은 꾸준히 감소해서 활동성 폐결핵 환자의 유병률은 1965년 전국 결핵실태조사에서는 5.1%에 달하였으나 1995년에는 1.0%로 감소하였다. 도말 양성자의 유병률은 1965년에는 0.69%이던 것이 1995년에는 0.09%로 감소하였다. 1990년과 1995년 전국결핵실태조사를 근거로 활동성 폐결핵 유병률은 2005년에는 인구 10만 명당 551명, 2005년에는 348명, 2010년에는 228명으로 감소하였을 것으로 추정 되지만 마지막 실태조사로부터 15년이 경과하여 정확하다고 볼 수 없다. 도말양성폐결핵 유병률은 2010년에 인구 10만 명당 35명이 될 것으로 추정된다. 1988년과 1990년 사이에는 연간 발생률이 10만 명당  엑스선상 활동성 폐결핵은 393명, 균 양성은 84명, 도말 양성은 53명으로 나타났었다. 2006년과 2008년 에도 공무원 외 지역, 직장인 등을 모두 포함하여 건강검진 받은 사람 4,902,453명을 대상으로 발생률을 조사하였을 때 인구 10만 명당 연간 결핵 발생률은 119.3명(95% CI; 117.1-121.4)으로 감소하였으며 남성은 131.5명(95% CI; 128.5-134.4)으로 100.8명(95% CI; 97.9-104.2)인 여성보다 발생률이 높았다. 실제 결핵 발생률은 계속 감소할 것으로 보이나 인구의 고령화, 당뇨 유병률의 증가 등으로 인해 감소 속도는 둔화되었을 것으로 추정된다.

간에 발병하는 결핵은 크게 3가지 형태로 분류하며 1) 폐결핵 혹은 속립성 결핵과 함께 간침범이 있는 경우 2) 다른 장기 침범 없이 원발성으로 미만성 간침범이 있는 경우 및 3) 다발성의 결절이나 농양의 형태로 나타나는 결핵종 등이다. 그 중 후자의 두 가지 형태의 경우 드문 질환이며, 그 중에서도 농양과 같은 국소적인 형태를 보이는 경우는 전세계적으로도 매우 드문 경우로 대부분 증례보고의 형태로만 알려져 있다. 속립성 결핵에서의 간침범은 흔한 경우로 폐결핵 사망자의 50-80%를 차지하며 부검한 환자를 대상으로 한 연구에서는 91%까지 보고되었다. 그러나 원발성 간결핵의 경우 결핵이 흔한 지역에서도 드물게 발생하는 형태로, 정확한 발생 빈도는 알기 어려우나 기존 문헌에 따르면 간결핵 환자의 약 1% 정도를 차지한다고 한다. 국내에서도 산발적 증례 보고가 있었으며 최근 단일기관에서 분석한 보고에서 속립성결핵의 60%에서 간침범이 확인되었으며 4예의 원발성 간결핵이 확인되었다. 

간결핵의 주소는 발열, 복통, 체중감소, 황달 등이 흔하며, 일부에서는 우연히 발견된 영상검사의 이상 혹은 알칼리성 인산분해효소 이상을 주소로 내원하기도 한다. 발열, 체중감소, 식욕부진, 복통의 증상을 나타내며 명치부위나 우상복부 압통이 동반될 수 있고 간․비장비대도 흔한 소견이다. 간기능검사 결과 역시 다양하게 나타나며, 알칼리성 인산분해 효소 이상이 가장 흔한 형태이다. 경한 빌리루빈 상승, 저알부민혈증이나 아미노전이효소 이상도 동반될 수 있다.

영상검사의 소견은 간결핵 진단에 비특이적이며 종종 화농성 농양이나 악성 질환과 혼동되기도 한다. 항결핵약물요법이 일반적인 원칙이다. 치료 2-3개월 후 67%에서 임상적인 반응을 보이며, 약 85%의 완치율이 보고된 바 있다. 4제요법으로 1년 이상 유지할 것을 권장하며, 필요한 경우 충분한 기간 동안 연장하는 것을 고려해야 한다. 간결핵이 농양의 형태를 보이는 경우도 항결핵약물요법만으로 완치될 수 있으나, 일부 학자들은 경피적 배액술도 고려할 것을 주장하며 다수의 큰 병변이 있거나 약물치료에 반응하지 않는 경우 수술이 필요할 수 있다.

농양의 경우 둘러싼 섬유화 조직 때문에 약물의 침투가 어려워 치료에 잘 반응하지 않을 수 있음을 유추해 볼 수 있으며, 본 연구의 예와 같이 결핵성 농양이 항결핵약물에 반응하지 않거나 재발이 반복되는 경우 약물 치료만으로는 예후가 불량할 수 있으므로 초기부터 수술적 치료도 적극적으로 고려해야 하겠다. 

Syphilitic Hepatitis

매독(Syphilis)은 Treponema pallidum에 의해 발생하는 만성 전신성 감염 질환으로 대부분 매독 환자와 직접적인 성접촉을 할 때 노출된 병변 또는 체액을 통해 감염되며, 드물게 수혈이나 임신중 태반을 통해 수직감염 되기도 한다. 세계 곳곳에서 1기와 2기의 증상기 매독의 증가가 보고되고 있고 동성애와 더불어 HIV 감염과 동반된 매독이 증가함에 따라 남성에서의 매독 발생이 두드러지고 있다. 한국에서는 매독 발생률이 1960년 이후 점차 감소된 것으로 보고되었으나 질병관리본부 통계에 의하면 2000년 이후 증상기 매독의 증가를 보이고 있다.

Syphilis에서 liver disease는 황달을 보이는 early syphilis가 1510년 Paracelsus에 의해 처음 보고되었고, congenital, primary, secondary, and tertiary syphilis에서 각각 나타날 수 있으나 증상이 나타나는 symptomatic hepatitis는 매우 드믈다. 또한 치료 중에 간염이 악화되는 Jarisch-Herxheimer reaction도 치료를 받은 환자의 70-90%정도에서 나타난다고 보고되고 있다.

Liver enzyme abnormality는 주로 Secondary syphilis에서 나타나며 그 빈도는 1-50%로 다양하게 보고 되고 있으나 최근 retrospective study에서 early syphilis 환자 중 37%에서 liver enzyme abnormality가 나타났고 그 중 2.7%에서만이 syphilitic hepatitis로 진단되었다.

Syphilitic hepatitis는 다음과 같이 정의될 수 있다.

(1) abnormal liver enzyme levels indicating hepatic involvement; (2) serological evidence for syphilis with a positive TPHA titer in conjunction with an acute clinical presentation consistent with primary or secondary syphilis; (3) exclusion of alternative causes of hepatic injury and biliary tract diseases; and (4) improvements in liver enzyme levels with an appropriate antimicrobial therapy.

식욕부진, 피로, 인후통 등 비특이적인 증상을 보이며 특징적인 pruritic maculopapular rash (palms and soles)을 보일 수 있다. 황달, 간종대, 우상복부 통증 등이 드물게 나타날 수 있다. 거의 모든 환자에서 림프절 종대가 동반되어 나타난다. 검사실 소견상 높은 수치의 혈청 ALP가 특징적이며 혈청 aminotransferase 와 빌리루빈은 약간 상승할 수 있다. 조직검사 소견상 periportal과 centrilobular region의 괴사와 granuloma나 portal vasculitis를 보일 수 있고 silver stain으로 절반 이상에서 spirochete를 확인할 수 있다. Syphilitic hepatitis는 penicillin의 치료로 호전되며 70-90%까지 보고되는 Jarisch-Herxheimer reaction으로 더 악화될 수 있으나 이는 모든 spirochete 감염의 치료과정에서 나타날 수 있는 소견이다

2012년 대한간학회 추계 Single Topic Symposium

Epstein-Barr 바이러스에 의한 담즙정체성 간염

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EB 바이러스 간염(EBV hepatitis) - 블로그 - 네이버

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