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후성유전학

후성유전학

1. 개요

후성유전학(後成遺傳學, epigenetics) 또는 후생유전학(後生遺傳學)은 DNA의 염기서열이 변화하지 않는 상태에서 이루어지는 유전자 발현의 조절인 후생유전적 유전자 발현 조절을 연구하는 유전학의 하위 학문이다.

유전체의 본질인 DNA와 그것의 염기서열의 변화뿐만이 아니라 그 외의 히스톤 단백질의 변화 및 DNA 메틸화(methylation), 아세틸화(acetylation) 등 DNA 이외의 것들의 유전학을 통칭한다. 이름부터가 그리스어의 '위'를 뜻하는 epi와 유전학의 genetics를 합친 단어다. 'DNA만이 오롯이 유전정보의 주체이고, 유전정보를 후대에 전달한다'라는 명제가 거짓임을 보여준 매우 획기적인 학문이다.

외유전체(epigenome)는 일반적인 멘델의 법칙에 의해 DNA의 후성유전학적으로 유전형질이 전달되는 인자들의 총합을 말한다. 후성유전체라고도 한다.[2]

2. 유전적 측면
2.1. 소개

후성유전학은 유전자 고유의 형질이 아니라, 환경에 적응해서 유전자의 발현을 조절하는 형질까지도 후천적으로 획득하게 되고, 그것이 다음 세대로 이어진다는 것이다.

한 가지 대표적인 예를 들자면 키가 있다. 사람들은 제각각의 유전자 서열을 가지고 있다. 그러면 유전자 서열이 키를 결정할 수 있는가? 그 모든 노력에도 불구하고 유전자 서열이 키에 끼치는 영향을 분석하는데 생각만큼 영향을 끼칠 수 있을 만큼의 결론을 도출하는데는 실패했다. 하지만, 알게모르게 키는 유전이 되는 형질이다. 키가 큰 부부의 자식이 키가 크다고하여 유전이라서 그렇다고 답변을 했을 때, 과학적 증거가 부족하다고 하는 사람은 거의 없다. 그럼 DNA 서열말고 대체 무엇이 유전될 수 있는가? 단순히 유전자 서열 이상의 무언가가 있을 수 있다는 것이다.

후천적으로 습득된 형질이 자식에게 유전되는 것에 대해 여러 연구가 진행되었으며 굶긴 예쁜꼬마선충(C.elegans)의 자손이 대를 이어도 굶었던 선조의 기록을 가지고 있었다는 실험이 대표적이다. 예를 들면 초파리나 예쁜꼬마선충의 경우는 piRNA라는 것이 있어서 생식세포의 히스톤 메틸화[3]에 영향을 주어 후성유전을 이어줄 수도 있는 것이 확인되었다. piRNA의 조작으로 인해, 곤충류나 초기 다세포 생물은 쉽게 후성유전학적 성질을 변화 시킬 수 있다. 쥐와 인간에서도 이런 piRNA가 발견되었으며 정자 형성에 중요한 역할을 한다고 한다. 다만, 포유류의 경우는 후성유전학적 성질에 대해서는 의문점이 남아있다. 항시 piRNA를 발현중인 곤충이나 초기 다세포 생물과는 다르게, 포유류에서는 생식세포 발생 초기에 잠깐밖에는 piRNA에 의한 메틸화 기작이 일을 하지 않으며, 진화상으로 piRNA의 발생 및 역할 메카니즘이 크게 달라진것으로 추정된다.

쥐에게선 다른 모델이 있다. Metastable epiallele이라고 하여, 노란색 쥐와 검은색 쥐 사이에는 Agouti라는 유전자가 있다. Agouti모델은 매우 알기 쉽다는 점에서 모범적인 후성유전 모델이라 할 수 있는데, Agouti가 전사가 일어나지 않는 경우 자손은 까만색 쥐가 나오며, 전사가 일어나는 경우는 노란색 쥐가 나온다. 이들을 교배하게 되면 자손은 색이 그 까만색과 노란색만 나오는게 아니라 그라데이션을 그리며 중간색을 포함한 자손들도 나오게 된다. 그런데, 이 비율은 Agouti 유전자 하나에 의해 결정되는데도 불구하고, 멘델리안 법칙을 따르지 않는다. 부모의 Agouti 유전자 윗쪽에 이동성 유전인자 IAP가 존재하는데 해당 자리에 DNA 메틸화가 얼마나 되어있는지에 따라 Agouti가 나오는지 안나오는지가 결정된다. 이 비율이 자손에게 전달되는 것이다. 즉, 부모의 Agouti 유전자 메틸화 정도에 따라 자식의 Agouti 유전자도 확률적으로 메틸화 된 정도가 전부 차이를 보인다. 메틸기가 포함된 식사를 얼마나 주는지 역시 자손들의 메틸화 정도에 영향을 줄 수 있다. 이 Agouti는 살아 있을 때 환경의 영향이 자식에게 유전되며, 멘델리안 법칙을 따르지 않는다는 점에서 후성 유전이 발생하는 대표적 케이스이다.

이러한 특성이 아직도 많은 부분이 미스터리로 남아있는 이유는 포유류에서는 배아세포 및 배아생식세포 형성때 DNA 메틸화된 정보가 대부분 리셋되기 때문이다. 당연히, DNA메틸화 유전자에 끝까지 남아있는 히스톤 변형등을 추적해보았지만, 그 많은 노력에도 불구하고 그럴 듯한 모델을 찾는데 실패하였다. 무엇보다도 알기 쉬운 Agouti 모델과 달리 가족력 질병, 비만, 불임등의 다양한 모델에서 유전되는 형질자체는 관찰되나, 그 원인이되는 메틸화 모델이 실험실 내 그리고 실험실 간에서 일관되게 나타나지 나지 않아 재현성이 매우 나쁘다. 이로 인해 연구 자체가 쉽지 않다는 문제점이 있으며 병리학적 통계처리가 유의미함에도 불구하고 아직도 리뷰 논문제목으로 미신 따위의 수식어가 붙는 이유이기도 하다.

유전자 각인 (Genetic Imprinting) 이란것도 있다. 예를 들어, 만능성 줄기세포나 발생과정의 특정 조직은 부계쪽에서 받은 유전자 혹은 모계에서 받은 유전자가 따로 조정된다. 말하자면, 난자와 정자의 생식세포가 만나서 발생과정에서 각 DNA가 한데 섞이지만 발생 과정에서 특정유전자는 모계에서 받은 유전자만, 아니면 반대로 부계에서 받은 유전자만을 정확히 골라내어 DNA 메틸화로 한쪽을 꺼버리게 된다. [4] 이로 인해, 특정 유전자의 유전 형질은 어떤 것은 모계의 형질과는 관련이 없거나 그 반대로 부계의 형질과는 관련 없이 자손에게 이어지는 결과를 낳게 된다. [5] 이런 배아 초기의 각인 효과는 발생과정에 있어서도 중요한데, 본래 난자는 전기충격을 주면 수정되지 않아도 얼마간 분열을 시작한다. 다만, 후속과정에서 필요한 유전자가 없어서 얼마 안가 분열을 중지하고 죽는다. 그런데, 생식세포가 가지고 있는 각인 유전자를 풀어서 켜버리면 정자 혹은 난자만 가지고도 충분히 하나의 개체를 만들 수 있게 된다.

Parthenogenesis [6]는 imprinting gene인 H19/IGF2과 DLK1/MEG3의 조절부위를 없애버리면서, 성별 관계없이 해당 유전자의 발현제한을 풀어버림으로 가능했다.[7]

Androgenic [8]도 같은 방법으로 성공한 바가 있다. 다만, Parthenogenesis의 경우엔 3개만 지워버리면 되었지만, 이경우엔 본래는 8개를 꺼야 했기때문에 생존률이 매우 낮았다. 즉, 이 유전자 각인이 유성생식에 대해서도 아주 중요한 것이다.

유전에 대해서는 쥐의 사례를 보면[9] 어미쥐가 임신 기간 동안 영양섭취가 부족하면 자기 자손은 에너지를 아끼도록 유전자의 발현이 변경된다고 한다. 그래서 그러한 어미쥐의 자손은 다른 쥐에 비해 비만이나 심장병에 시달릴 확률이 더 높다. 인간의 경우에도 레닌그라드 공방전 당시 심각한 굶주림 속에서 태어난 세대들의 비만발생률이 높았다는 이야기도 있고, 제2차 세계대전 때에 네덜란드 사람들은 ‘봉쇄정책’ 탓에 열악한 영양상태에 처해 있었던 경우도, 그때 태아였던 사람과 그 이전에 태어난 사람들을 조사했는데 그 때 태아였던 사람들이 뚜렷하게 키가 작았다고 한다. 또 그 사람들의 자녀들도 키가 작았다고 한다. 후성유전물질의 작용이 가장 중요한 시기인 태아 때에 제대로 영양소를 섭취하지 못했기 때문에 이런 일이 일어났다고 추론할 수 있다. [기획] 게놈 유전의 밑그림에 세밀화 덧칠하는 에피게놈 2010. 07. 06 이러한 사례가 있어서 포유류도 후성유전이란게 있다는 것이 정설이지만, 몇몇 결과만 확인될뿐 원인 인자를 찾지 못했기 때문에 아직까지는 후성유전이 유전되는 이유에 대해서는 확실하게 말 할 수 없다. 앞서 서술했듯, DNA및 히스톤 메틸화 정보도 전부 그대로 후대로 이어지는게 아니다. 정확히는 표현형만 재현이 되는것일뿐 DNA, 히스톤 메틸화 패턴중에 뭐가 달라졌는지 찾는것은 서울에서 김서방 찾는 격에 가깝다. 그리고 그렇게 찾아낸 유전자 세트마저도 공통점을 찾기 힘들다.

단순한 형질 발현을 후성유전으로 착각하는 경우가 많다. [연재] '대담한, 수줍은, 명랑한...' 같은 동물 다른 성격 2012. 05. 03 이 기사를 예로 들자면 후성유전은 할머니 쥐가 어머니 쥐를 핥아줬을 때 어머니 쥐에게서 유전자 전환이 일어나고, 그런 어머니 쥐의 유전자를 물려받은 자식 쥐의 성격이 (어머니 쥐가 핥아주지 않더라도)어머니 쥐를 닮는것이 후성유전이다. 반면 기사 내에서의 실험은 어머니 쥐가 자식쥐를 핥아준 결과 자식쥐의 성격이 달라진 것인데 이는 자손에게 이어지는 '유전' 현상과는 상관없는 단순한 형질 발현이다.

외상후스트레스장애, 후성유전적 변화와 관련 있나?
이 기사도 마찬가지로, PTSD환자 본인이 아닌 그 자식을 살펴봐야 PTSD가 후성유전이 되는지 안되는지를 확인할 수 있다. 형질발현과 후성유전 양쪽 다 히스톤 단백질과 탈 메틸화에 의한 현상이라는점이 공통점인지라 비전공자들이 착각하기 쉬운 부분이다.

2.2. 용불용설 부활?

얼핏 보면 라마르크의 용불용설을 연상케 하지만, 후성유전은 오히려 경험이 유전에 영향을 줄 것이라 믿었던 찰스 로버트 다윈의 진화론에 가깝다. # 즉, 용불용설 이론의 부활을 의미하는 것이 아니다.

오히려 용불용설보다는 획득 형질 가설이 이에 좀 더 부합한다. 획득 형질 가설은 '부모 세대에서 일어난 형질 변화(획득 형질)가 자손에게도 유전될 수 있다'라는 것을 전제로 하고 있는데, 용불용설과 달리 획득 형질 가설은 진지하게 연구하는 과학자들이 많았다. 실제로 외부 환경의 변화(스트레스)로 인해 부모 세대에서 형질의 변화가 나타날 수 있으며, 그 변화가 생식 세포에도 일어난다면 충분히 자손에게 유전될 수 있다. 이 과정에는 유전학적 변화 및 후성유전학적 변화가 모두 동반된다고 알려져 있다.

용불용설을 믿었다던 트로핌 리센코도 실은 용불용설을 배척했으며, 자신의 이론을 획득 형질이라고 믿었다.

다만 후성유전학은 없는 형질을 만들어 낼 순 없다. 후성유전학은 어디까지나 존재하는 유전자발현 정도를 조정하는 것이므로, 이미 충분히 발현중인 유전자를 더 만들어낸다든지, 내용을 바꾼다든지 할 수는 없다.

3. 분자생물학적 측면

3.1. 예시

후성유전학이 본래는 유전학의 확장에서 시작된것은 맞다. 그러나 해당 기작이 당초 예상보다 너무 끼치는 범위가 커지면서, 실제로는 학회에서도 유전학과 관련이 없어도 그냥 Epigenetic이라고 한다. 이렇게 아직도 에피제네틱이라는 단어를 쓰는 이유는, 유전자 온오프를 다루는 학문의 명칭이 따로 없기 때문에, 관습적으로 아직까지 쓰고 있기 때문이다. 또한 Genetic이라는 단어 자체로 유전 이상의 것을 넘어서, DNA 자체에 대한 논의까지 확장되어있는 마당에 Epi + Genetic이라는 단어를 굳이 유전이라는 키워드만 놓고 해석할 이유가 없어졌다. 이러한 까닭에 분자생물학적 기전적 측면으로서의 epigenetics는 논문에서는 아예 대놓고 적는 것은 지양되고 있긴 하지만, 관습적으로 써오던 말이기 때문에 구어적으로는 많이 쓰이고 있는 단어이기도 하다. 실험적으로도 실제 유전에 관련된 분야는 그 난이도로 인해 대단히 축소되어있으며, 발생학 분자생물학적을 넘어서 너무 많은 분야에 막대한 영향을 끼치기 때문에, 여기까지오면 유전자 온오프에 따른 형질 발현과 후성유전학의 경계선을 정확하게 갈라버릴 수가 없기때문에 이런 일이 발생한것이다. 즉, 후성유전학은 본래 유전학과 연관성은 있지만 기존의 유전학과는 꽤나 다른 학문으로 발전한 셈.

후성유전학이라는 큰 카테고리 안에, 히스톤, DNA 메틸화등등이 서로 유기적으로 얽혀져 있으며, 실질적으로 제노믹 DNA를 세포가 어떻게 관리를 하는가의 측면이 강화되었다. 후성유전학은 DNA 복제, Splicing, RNA 전사 허가, DNA 수선, DNA 안정도[10] 등 여러측면에서 막대한 영향을 끼치기 때문이다.

DNA가 하드디스크안에 든 내용물 전체라면, 후성유전학은 하드디스크 내용을 관리하는 OS나 소프트웨어라고 보면 된다.

컴퓨터를 켜면 OS가 먼저 작동되고, 부팅 절차에 따라 커널이 메모리에 들어가고, 드라이버를 인식하고, 하드디스크 IO를 관리하듯이 후성유전학도 마찬가지이다. 이 절차가 망가지면 세포가 망가지는건 말할것도 없다. [11] 세포안에는 수많은 전사인자가 있지만, 그 전사인자가 인식할 수 있는 부위에 전부 작동한다면, 세포는 그 정체성을 잃어버릴 것이다.

예를 들면, 세포는 환경에 따라 혹은 조건에 따라 에피제놈[12]가 조금씩 달라진다. 생물의 세포는 각종 발달 관련 인자들과 환경의 영향을 받아 최종적으로는 각기 다른 에피제놈 정보를 가진다. 심지어 일란성 쌍둥이도 태어날 때는 대부분의 유전정보가 일치하나 성인이 되면 에피게놈 덕에 거의 일치하는 부분이 사라진다.[13] 원본 DNA는 같으나 에피게놈으로 인하여 발현되고/안 되는 부분이 생기면서 달라지는 것이다.

노화에 있어서는 말이 필요없을정도로 노화의 진행상황에서 텔로미어보다 비교도 안될정도로 정확하게 실제 나이를 예측할 수 있다. [14] 하나의 설로는 후성유전학적 통제가 풀리면서, 이동성유전인자의 전사량이 올라가고, 동시에 mRNA역시 엄격하게 전사가 통제되는게 아니라, 쓸데없는 정보를 담거나, 전사 시작점 통제불능으로 인해, 뭔가 빠져 있거나, 앞 머리에 쓸데없는게 달린 단백질을 코딩하는 불량 RNA들이 늘어나기 때문에, 이러한 RNA 및 단백질을 처리하느라, 정작 필요한 단백질이 적게 나올 수 있으며, 원래는 해당조직에서 는 안나와야할 단백질이 나오게 되어 세포 내외적 신호를 교란시킨다는 것이다. 이러한 것들이 노화 형질에 관련이 있을것으로 설명되기도 한다. 그리고 같은 기작으로 암세포 역시 비슷한 모습을 보이기도 한다. [15]

최근에는 이러한 DNA와 히스톤과의 관계 말고도 DNA 구조체 형성등, DNA와 히스톤의 관계를 단지 2차원적으로만 평가하는게 아니라, CTCF 및 Cohesin등과 연계하여 3D구조 및 DNA와 상호작용하는 RNA역시도 중요하게 떠오르고 있다. 예를 들어 인핸서과 프로모터가 3D상에서 같은 구획안에 들어있어야 작동을 하기 때문에 [16], 인핸서와 프로모터에 어떠한 히스톤 변형이 가해져있는지를 보기도 한다.

이렇듯이 굉장히 메카니즘이 방대하고, 작용하는 요인도 너무나 많은데, 확인하는 방법은 High throughput, 즉, 대량의 세포 혹은 DNA, RNA을 넣어서 차세대 시퀀싱[17] 으로 보는 방법이 일반적인데, 기초적으로는 Chip-seq 및 Rip-seq, Hi-C등등이 대표적이다. 때문에 돈도 굉장히 많이 드는데, 샘플도 대량으로 필요하여 세포양 자체가 적은 경우는 하기 힘들고, 또 다각적으로 동시에 보는것도 힘든데다가, 한번 실험해서 나오는 결과도 빅데이터이기 때문에 분석도 많은 노력이 든다. 즉, 세포 내 현상이 굉장히 다양한데도 불구하고, 실제적으로 볼 수 있는 것은 대단히 노동 집약적이라는 것이다.

후성 유전학에 있어서는 히스톤, DNA 메틸화 문서 참조를 하는 것이 좋다.

4. 응용 연구

후성유전학 연구 기법을 통하여, 배 발생 과정에 있어서 유전자 발현 조절을 주로 연구한다. 또한, 각 개체에서 발생하는 유전자 발현 조절의 요인으로서 작용하며, 특히 사람에 있어서는 암과 같은 질병에서의 비정상적인 후성유전학적 양상을 확인하는 연구가 활발히 이루어지고 있다. 각 질병 세포에서의 비정상적인 DNA 메틸화 양상은 암유전자의 발현을 조절하는 프로모터 영역 및, 포유류 유전체의 30~50% 정도를 차지하는 이동성 유전인자 영역에서 나타나고 있다.

에피게놈도 누적되면 암을 유발할 수 있다. 에피게놈들은 DNA 유전정보의 발현에 지대한 영향을 끼치기 때문에 암 유발 유전자가 과발현하거나 암 억제 유전자가 과다억제되는 등의 후성유전 변화가 생기면 DNA손상이 없더라도 암으로 발전할 수 있다.

노화 및 암에서 주로 발견되는 패턴은 메틸레이션 패턴이 엉뚱하게 붙어있는것이다. 대부분의 RNA는 원래 프로모터에서부터 발현되어야 정상인데, 비정상 세포에선 프로모터가 아니라, 유전자를 코딩하는 중간부분부터 발현이 시작된다거나 한다. 당연히 앞부분이 잘려먹은 RNA가 제 기능을 할 리가 없다.

노화에선 에피제놈 패턴이 점점 풀려나면서, 원래 나오면 안되는 이동성 유전인자가 전사 레벨이 올라가며, 전체적으로 통제가 풀리는 경향을 보인다.

우울증, 알코올 중독 가능성, 알츠하이머, 자살율 등 정신적인 면에도 후성 유전학이 관여한다. [전문가의 세계-뇌의 비밀] (9) 경험도 유전된다 2017.06.29

5. 여담

학부 과목에서 편성되는 경우가 있는데, 보통 심화 과목으로 편성된다. 학부 과목의 유전학과의 연관성은 의외로 낮으며, 아예 다른 과목처럼 느껴질 정도이다. 앞의 내용은 그다지 어렵지 않게 느껴지지만, 뒤로 갈수록 급격하게 내용이 어려워지는 특징이 있다.

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후성유전학

후성유전학(後成遺傳學, 영어: epigenetics) 또는 후생유전학(後生遺傳學)은 DNA의 염기서열이 변화하지 않는 상태에서 이루어지는 유전자 발현의 조절인 후생유전적 유전자 발현 조절을 연구하는 유전학의 하위 학문이다. 이를 매개하는 분자적 수준의 이해는 아직 완벽하지 않지만, 일반적으로 CpG 염기서열 가운데 사이토신 염기에 특이적으로 일어나는 DNA 메틸화와 히스톤 단백질의 변형에 의해 조절되는 크로마틴 구조의 변화에 두 가지의 메커니즘(기제)이 주요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.[1] 유전학에서, 후성유전학은 세포가 어떻게 영향을 미치는지 그리고 유전자를 불규칙적으로(때때로) 바꾸는 외부 또는 환경요인으로부터 초래된 세포 및 생리학적 표현 특성의 다양성을 연구하는 학문이다. 따라서, 후성유전학 연구는 세포의 전사적인 잠재성 내에서 역동적인 변화를 설명하려고 한다. 유전이 되지 않는 과정을 설명하기 위한 후성유전학이라는 용어의 사용이 비록 논란이 있을 수도 있지만 이러한 변화는 유전되거나 그렇지 않을 수도 있다. DNA 염기순서의 변화를 기반으로 하는 유전학과는 달리, 후성유전학에서 말하는 세포표현 또는 유전자 발현의 변화는 다른 원인들을 갖게 되어 접두사 epi-를 사용한다. (그리스어 : επί - 주위의 외부 이상) 이 용어는 또한 그들 스스로의 변화를 가리키는데, 뉴클레오타이드 배열의 변화를 포함하지 않는 게놈에 있어서의 기능적으로 관련된 변화이다. 그러한 변화를 생성하는 메커니즘의 예는 근본적인 DNA 염기서열을 바꾸지 않은 채 유전자들이 어떻게 발현되는지를 변화시켜주는 각각의 DNA 메틸화와 히스톤 수정(변경)이다. 유전자 발현은 DNA의 촉진유전자 억제유전자 영역에 부착하는 리프렛 단백질의 작용을 통해 제어 될 수 있다. 이러한 후성유전학의 변화는 세포의 수명의 지속을 위한 세포 분열을 통해 지속될 수 있으며, 또한 그들이 생물의 기초가 되는 DNA 염기서열의 변화를 수반하지 않음에도 불구하고 여러 세대를 위해 지속될 수도 있다. 대신에, 비유전적 요인들은 생물의 유전자를 다르게 행동하게 하는(또는 그들 스스로를 발현하도록 하는) 원인이다. 진핵생물학 내에서 후생유전학의 변화의 한 예는 세포 분화 과정이다. 세포 형태 형성 동안, 전분화 줄기세포는 다양한 배아 만능세포주가 된다. 그런데 그것은 결과적으로 완벽하게 차별화된 세포가 된다. 즉 다시 말해서, 하나의 수정된 난자세포 -접합체- 는 계속해서 분화되고, 합성된 딸세포는 다른 유전자들의 발현을 억제하는 동안 일부 유전자를 활성화함으로써 신경, 근세포, 혈관의 상피, 내피, 그리고 기타 등등을 포함하는 생명체 내에서 전혀 다른 유형의 세포로 변화된다.

개요

후성유전학의 주요 연구분야는 하나의 수정란에서 출발한 개체가 발생 과정을 거쳐 다양한 기능을 갖는 세포로 구성되는 세포 분화와 관련되어 있다. 후성유전학에서는 후생유전적 유전자 발현 조절을 세포 분화의 기제로 파악하고 있다.[2]

인간의 경우 인간 유전체에는 'CpG'라는 이중 염기서열이 다량으로 존재하고 있고 이중 약 70%에 이르는 CpG의 사이토신 염기에는 메틸기(-CH3)가 결합되어 있는데, 이를 ‘DNA 메틸화’라고 부른다. 이러한 DNA 메틸화 현상은 유전체의 각종 반복 서열 등에서 흔히 관찰되며, 이는 유전체의 안정성 유지 등에 중요한 역할을 하고 있는 것으로 보고 있다. 한편 각종 유전자의 상단 5’ 조절부위에 CpG가 밀집된 독특한 영역이 존재하는데 이를 'CpG 섬'이라고 하며, 이 경우 CpG의 사이토신은 대부분 메틸기가 결합되어 있지 않다. 그러나 경우에 따라서 시토신 메틸화가 발생하며 이 부위 뉴클레오솜의 히스톤 분자들과의 교감을 통해 크로마틴의 구조에 변화를 이끌어 결국 유전자 발현에 영향을 주게 된다. 따라서 유전자의 발현은 DNA 메틸화 및 히스톤 변형 등과 같은 화학적 가역반응에 의해 조절된다고 할 수 있는데, 이와 같이 DNA 염기서열의 변화 없이 크로마틴의 구조적 변화, ‘크로마틴 리모델링’에 영향을 주어 유전자 발현이 조절되는 기전에 관한 연구 분야를 ‘후성유전학’(Epigenetics)이라고 한다.[2]


후성유전적 유전자 발현의 기제
역사

후성설이라는 용어는 17세기부터 영어로 사용되고 있는 코이네 그리스어 ἐπιγέννησις 로부터 유래된 “추가 성장”이라는 일반적인 의미를 지니고 있다.[3] 이와 관련된 후성유전학은 C. H. Waddington에 의해 만들어졌으며, 동시에 Valentin Haecker의 ‘형질유전학(phenogenetics)’에서도 후성설이 존재했다.[4] 생물학의 맥락에서 후성은 배아 발달 초기 전능 상태에서 세포의 분화를 의미한다.[5] Waddington의 용어가 만들어질 때 유전자와 유전적인 역할의 기질지성은 알려지지 않았다. 그는 유전자 형질형을 생산하는 주변 환경과 상호 작용하는 방법의 개념적 모형으로 사용했다. 그는 생물학적 개발을 위한 비유적인 의미로 "후성유전학적 지형(epigenetic landscape)"을 사용했다. Waddington은 세포의 운명이 결정되는 것이 낮은 고도의 지점으로 구슬이 떨어지는 것과 매우 비슷하다고 여겼다.[6] Waddington은 구슬이 능선을 상승하며 골짜기 사이를 이동하는 것을 세포 분화의 비가역적인 증가로 시각화했다.[7] 최근의 후성유전학적 지형에 대한 Waddington의 개념은 엄격하게 세포 운명 연구에 시스템의 역학적 상태 접근의 맥락에서 공식화되었다.[8][9] 세포 운명의 결정은 어트랙터(attractor) 수렴이나 진동 등의 특정 역학을 나타낼 것으로 예상된다.[9] "후성적"이라는 용어는 유전과 환경의 지속적인 양방향 교환의 결과로서 심리적 현상을 설명하기 위해 발달 심리학에 이용되고있다.[10] 개발 아이디어는 19 세기와 20 세기에 걸쳐 다양한 형태와 다양한 이름에서 논의되고 있다. 초기 버전은 칼 에른스트 폰 배어(Karl Ernst von Baer)에 의해 제안되었고, 에른스트 헤켈(Ernst Haeckel)에 의해 대중화되었다.

2014년부터 Waddington의 후전유전적 개념은 세포역학 연구에 대한 시스템 역학 상태 접근의 맥락에서 엄격하게 공식화되었다.[11] '세포운명결정'(Cell-fate determination)은 '유인자 수렴'(attractor-convergence, 유전정보 변형, 전환에 관련된 모든 인력적 작용을 유발하는 요소의 전체성)[12] 또는 유전 진동의 역학 분석을 통해 예측될 수 있는데, 이는 Waddington의 정식을 기초로 한 것이다.[9]

연구 분야

후성유전학은 발생 과정이 끝난 성체에서 발생하는 유전자 발현 조절의 변화와 유전체 변화를 연구한다. 특히 암과 같은 질병의 연구가 활발히 이루어지고 있다.[13]

메커니즘

공유결합의 수정

DNA에서의 공유결합 변경 (예를 들어, 사이토신 메틸화 및 하이드록시 메틸화) 또는 히스톤 단백질에서의 공유결합 변경(예를 들어, 라이신의 아세틸화, 라이신과 아르기닌의 메틸화, 세린 및 트레오닌 인산화 및 라이신 유비퀴틴 및 수모화)이 후성유전학적 유전의 여러 종류 중에서 중심 역할을 한다. 따라서, "후성유전학"은 때때로 이러한 과정과 동의어로 사용된다. 그러나, 이것은 오해의 소지가 될 수 있다. 왜냐하면 염색질 리모델링(DNA와 히스톤 단백질에서의 공유결합 변경)이 항상 유전되지는 않으며, 모든 후성유전학적 유전이 염색질 리모델링을 포함하지도 않는다.[14]


히스톤 단백질과 결합한 DNA는 크로마틴을 형성한다
세포나 개체의 표현형은 어떠한 유전자가 전사되어 있는지에 영향을 받기 때문에, 유전 전사 상태는 후성유전학적 영향을 야기 할 수 있다. 그렇기 때문에 유전자 발현 조절과 후성유전은 긴밀한 관계가 있다. 유전자 발현의 조절에는 여러 단계가 있는데, 그 중 한 가지 방법은 염색질의 리모델링을 통해서이다. 염색질은 히스톤 단백질이 연관 되어있는 DNA 복합체이다. 만약 DNA가 히스톤을 감싸는 방식이 바뀌는 경우, 유전자 발현 또한 변경될 수 있다. 염색질 리모델링은 아래의 두 가지 메커니즘을 통해 이루어진다. :

첫 번째 메커니즘은 히스톤 단백질을 구성하는 아미노산의 번역 후에 일어나는 변형이다. 히스톤 단백질은 아미노산의 긴 사슬로 구성된다. 아미노산 사슬이 변경되는 경우, 히스톤의 형상이 변형 될 수도 있다. DNA는 완전히 복제하는 동안 풀리지 않는다. 이 수정된 히스톤은 DNA의 새 복사본으로 옮겨가는 것이 가능하다. 이러한 히스톤은 새로운 방식으로 형성 될 수 있는 주변의 새로운 히스톤의 주형으로 작용할 수 있다. 그들 주위의 히스톤의 모양을 변경하여, 이러한 수정된 히스톤은 특정 계통 전사 프로그램이 세포 분열 후에도 유지되도록 한다.
두 번째 메커니즘은 DNA에 메틸기의 첨가이다. 이 과정은 대부분, CpG 부위에 있는 사이토신을 5-메틸사이토신으로 변환하며 일어난다. 5-메틸사이토신은 이중 가닥 DNA의 구아닌과 결합하여 일반 사이토신과 같이 작동한다. 그러나, 게놈의 일부 영역이 다른 것보다 더 많이 메틸화되고, 메틸화가 많이 일어난 부분은 전사가 억제되게 되는데, 이러한 메커니즘은 아직 연구가 더 필요하다. 사이토신의 메틸화는 한쪽 부모의 생식계열에서부터 수정란으로 전달된 후에도 지속되며, 염색체의 표식으로 작용하여 어느쪽 부모로부터 온 염색체인지 알 수 있게 한다.