이버멕틴: '경이로운' 약물이 놀라움과 기대를 뛰어넘습니다 / 질병 퇴치 목록

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이버멕틴: '경이로운' 약물이 놀라움과 기대를 뛰어넘습니다 / 질병 퇴치 목록

2024년 8월 19일

지난 10년 동안, 세계 과학계는 비할 데 없는 놀라운 약의 가치를 인정하기 시작했습니다,

이버멕틴은 일본의 토양에서 발굴된 단일 미생물에서 유래합니다. 이버멕틴에 대한 연구는 그 발견자를 보았습니다,

도쿄의 명망 있는 기타사토 연구소의 오무라 사토시는 2014년 Gairdner Global Health Award와 2015년 노벨상을 수상했습니다

약물의 발견과 개발을 위해 협력 파트너와 공유한 생리학 또는 의학상,

머크사의 윌리엄 캠벨(William Campbell)입니다. 오늘날, 아이버멕틴은 과학자들을 놀라게 하고 흥분시키며 더 많은 것을 제공하고 있습니다.

그리고 예상치 못한 잠재력으로 다양한 질병을 치료함으로써 세계 공중 보건을 향상시키는 데 도움을 줄 것을 더 약속합니다.

항균제, 항바이러스제, 항암제가 특히 특출합니다.

The Journal of Antibiotics (2017) 70, 495–505; doi:10.1038/ja.2017.11; 2017년 2월 15일 온라인 출판

소개

이를 생산하는 독특하고 기상천외한 미생물 avermectin(이버멕틴이 유래함)은 에 의해 발견되었습니다.

1973년 스트렙토미세스 아베르멕티니우스(Streptomyces avermectinius, S. avermitilis)가 포함된 운명적 샘플이 채취된 바로 그 장소에서 토양을 채취하는 오무라 사토시(Omura Satoshi). (포토 크레딧: 앤디 크럼프.

1973년 오무라(그림 1). 1974년 구충제 전문 스크린을 통해 운영하기 위해 머크 연구소로 보내졌고 1975년에 에버멕틴이 발견되어 이름이 붙여졌습니다. 더 안전하고 효과적인 유도체인 이버멕틴은 이후 상업화되어 1981년에 수의학, 농업 및 양식 시장에 진출했습니다.

이 약은 몇 년 후 인간의 건강에 대한 잠재력이 확인되었고 1987년에 등록되어 즉시 '필요한 만큼 오랫동안' 무료로 제공되었습니다. 열대 지방 전역의 빈곤에 시달리는 인구의 온코커시아증(일명 리버 블라인드)을 통제하는 데 도움이 될 목적으로 기증된 이버멕틴이 곧이어 다른 소위 '방임 열대 질환'을 해결하는 데 사용되었습니다.

ivermectin의 발견, 출현, 개발, 제조 및 유통을 다루는 훌륭하고 웅변적이며 포괄적인 리뷰가 밀접하게 관련된 사람들에 의해 발표되었습니다

다양한 단계를 가지고 있습니다. 1~14

여기서 그것들을 복제하는 것은 어리석은 일입니다.

대신 아이버멕틴이 전 세계 인간 건강에 제공해야 할 현재의 상태, 유익한 글로벌 건강 영향 및 흥미로운 미래 잠재력이 관심의 초점이 될 것입니다.

오늘날 이버멕틴은 비교적 알려지지 않은 약물로 남아 있습니다.

이버멕틴이 인간의 건강과 복지에 유익한 영향을 미치기 때문에 다른 약물들에 필적할 수 있는 것은 거의 없습니다. 이버멕틴은 주로 수의학과 인간 의학에서 기생충을 퇴치하기 위해 배치된 광범위한 항기생충제입니다. 이 전례 없는 화합물은 주로 사상충 질환을 치료하기 위한 경구 약물로 인간에게 사용되어 왔지만 다른 기생충 관련 감염과 질병, 그리고 기생충에 의한 표피 기생충 피부 질환, 그리고 곤충 감염에도 효과적입니다. 이것은 표면적으로 충혈증, 림프성 충혈증을 치료하기 위해 여러 국가에서 인간용으로 승인되었습니다.

근막증(일명 Elephantiais), 스트롱길로이드증 및/또는 딱지, 그리고 매우 최근에는 머릿니를 퇴치하기 위해 사용됩니다. 그러나 보건 종사자들은 부록 1과 같이 다양한 범위의 다른 질병을 치료하기 위해 그것을 점점 더 허가되지 않은 방식으로 사용하고 있습니다.

과거: 타의 추종을 불허하는 성공

아마도 다른 어떤 약보다도, 이버멕틴은 세계의 가난한 사람들을 위한 약일 것입니다. 금세기의 대부분 동안, 약 2억 5천만 명의 사람들이 세계에서 가장 파괴적이고, 몸을 상하게 하고, 쇠약하게 하며, 낙인을 유발하는 두 가지 질병인 '온코커시아증'과 '림프구성 사상충증'을 퇴치하기 위해 매년 이 약을 복용해 왔습니다. 대부분의 치료를 받는 사람들은 개발도상국의 외딴 시골, 필사적으로 자원이 부족한 지역사회에 살고 있으며, 가장 기초적인 의료 개입조차 사실상 할 수 없습니다. 게다가, 전례 없는 약물 기증 프로그램 덕분에 모든 치료법이 무료로 이용 가능하게 되었습니다.

아베르멕틴(avermectins)이 발견되었을 때, 그것들은 완전히 새로운 종류의 화합물인 '엔덱토사이드'를 나타냈기 때문에 신체 내부뿐만 아니라 외부의 병원체 벡터뿐만 아니라 다양한 질병을 유발하는 유기체를 죽였기 때문에 지정되었습니다. 아베르멕틴에 대한 최초의 출판물은 1979년에 등장했으며, 이것을 방선균 스트렙토마이세스 아베르미틸리스의 발효에 의해 생성된 16원 거대고리 락톤의 복잡한 혼합물로 설명했지만 나중에 S. avermectinius(그림 2)로 다시 분류되었습니다. 아베르멕틴 계열은 매우 강력한 구충제 특성을 보였습니다. 15~17

S. avermitilis, avermectins의 유일한 공급원: ( a ) 집락 및 ( b ) 사진 현미경 사진. (사진 크레딧: 기타사토 연구소).

이베르멕틴은 22,23-디하이드로아베멕틴 B1a의 80%와 22,23-디하이드로아베멕틴-B1b의 20%로 구성된 두 화학적으로 변형된 아베르멕틴의 더 안전하고 강력한 반합성 혼합물입니다(그림 3)

여러 화합물의 복합체인 아베르멕틴의 분자 구조는 화학적 변형을 거쳐 두 개의 디하이드로 유도체의 조합인 이베르멕틴을 생성하는 것입니다.

이버멕틴(Ivermectin)은 일종의 폭로였습니다. 광범위한 활성을 가지고 있었고, 매우 효과적이었으며, 다양한 선충, 곤충 및 개나리 기생충에 대해 저용량으로 강력하게 작용했습니다. 대부분의 일반적인 장충(전두충 제외)에 대해 매우 효과적인 것으로 입증되었으며, 경구, 국소 또는 모체로 투여할 수 있으며 일반적으로 사용되는 다른 항기생충 화합물과 교차 내성 징후를 보이지 않았습니다. 1981년에 시판된 이 제품은 가축과 애완동물의 사상충 및 기타 감염과 침입을 퇴치하기 위해 빠르게 전 세계적으로 사용되었습니다.

1987년 인간이 사용할 수 있도록 등록된 이버멕틴은 즉시 맥티잔 정제로 기증되어 열대 지방의 수백만 가난한 가정을 괴롭혔던 사상충 '온코세르카 볼불루스'에 감염되어 피부가 기형이 되고 눈이 보이지 않는 질병인 '온코세르카증'을 통제하기 위해 사용되었습니다. 대규모 통제 개입이 시작되기 전에 약 2천만에서 4천만 명이 감염되었으며, 감염 위험이 약 2억 명 더 있었습니다. 18~20

인간 감염은 매년 또는 반기마다 대량으로 이버멕틴을 투여하여 풍토병 지역에서 해결되었으며, 오직 2천1~2천2백만 명의 사람들(거의 아프리카에서만)만이 O. 볼불루스에 감염된 상태로 남아 있습니다.

이 놀라운 약물 기증 작전이 시작된 이후 15억 건의 치료가 승인되었습니다. 최근 수치에 따르면 전 세계적으로 약 1억 8,660만 명의 사람들이 여전히 치료를 필요로 하며, 매년 1억 1,270만 명 이상의 사람들이 주로 아프리카에서 치료를 받고 있습니다. 22

2014/2015년에 실제 치료법은 매우 성공적이고 혁신적인 아프리카 온코커시아증 관리 프로그램의 계획된 폐쇄와 보다 포괄적인 대체품인 아프리카의 방치된 열대성 질환 제거를 위한 확장 특별 프로젝트가 설립되고 운영되며, 2016년까지 일부 치료법이 연기되기 전에 실제 치료법이 감소했습니다.

아프리카 온코케르시아증 통제 프로그램은 다음과 같이 만들어졌습니다.

1995년에는 전 세계 질병 부담의 80%를 차지하는 아프리카 국가들에서 온코케르시아증을 공중보건 문제로 통제하기 위해 이버멕틴과 함께 지역사회 주도의 치료제를 개발했습니다. 오랫동안 이버멕틴은 통제 노력에 사용되는 유일한 제제로 매우 성공적이어서 이제 목표가 질병 통제에서 전 세계 질병 제거로 전환되었습니다. 대부분의 발병 국가에서 온코케르시아증 제거가 임박했으며 2025년의 전 세계 제거 목표를 달성할 수 있을 것으로 기대하고 있습니다. 23 최신 모델에 따르면 약물 내성 부재가 지속될 경우 2025년 목표(또는 그 이전)를 달성하려면 11억 5천만 개의 치료제가 더 필요할 것으로 예상됩니다.

1990년대 중반, ivermectin은 림프 여포증에 대한 우수한 치료제로 밝혀져 Onchocerciasis와 공존하는 지역에서 이 질병을 보장하기 위해 기부 프로그램이 연장되었습니다(그림 4). 2015년에는 거의 3억 7,400만 명이 림프 여포증에 이버멕틴을 필요로 했고, 1억 7,650만 명이 치료를 받았습니다. 25 2015년에는 1억 2,070만 명의 ivermectin 치료제가 림프 여포증에 대해 승인되었는데, 1998년 2차 질병에 대한 약물 기부 프로그램이 연장된 이후 누적 12억 건의 치료제가 승인되었습니다.

(a)Onchocerciais 및 Limpatic filariasis로 인한 실명, 피부 손상 및 기형을 가진 아프리카 남성. (b) 이버멕틴과 알벤다졸의 조합 투여를 기록하는 지역사회 주도형 이버멕틴의 유통업자, 두 질병이 공존하는 지역에서 개인을 치료하고 보호하는 데 사용됩니다. 두 질병 모두 10년 이내에 공중 보건 문제로 사라질 준비가 되어 있습니다. (사진 크레딧: 앤디 크럼프.

2016년 동안 9억 개 이상의 기증된 이버멕틴 정제가 파견되어야 하며, 이는 3억 2,500만 개 이상의 치료법을 나타냅니다.22 이버멕틴 대량 약물 투여는 또한 비표적 감염에 대한 영향으로 인해 지역사회 전반에 걸쳐 상당한 2차 건강 및 사회경제적 이익을 제공합니다.13

1995-2010년 동안 이러한 비표적 질병에 대한 영향을 통해 방지된 장애 조정 수명은 아프리카 온코케르시아증 프로그램(African Program for Onchocerciais Control)의 온코케르시아증 개입으로 인해 절약된 1,910만 개의 장애 조정 수명에 추가된 것으로 추정됩니다.27

놀랍게도 40년간의 독보적인 글로벌 성공과 공공 및 민간 부문 모두에서 광범위한 집중 과학 연구에도 불구하고 과학자들은 여전히 이버멕틴이 정확히 어떻게 작동하는지 확신하지 못하고 있습니다.

이버멕틴 내성 기생충은 처리된 동물뿐만 아니라28 양식장의 연어에 기생하는 요각류와 같은 외부 기생충에서도 빠르게 나타났지만,29 인간 집단의 기생충에서는 확인된 약물 내성이 발생하지 않은 것으로 보입니다. 이버멕틴을 단독 요법으로 복용하고 있는 사람들에게도 말입니다.30

현재: 퍼즐

아베멕틴은 신경 전달을 방해하여 신경 전달을 강화합니다. 글루타메이트-게이트 클로라이드 채널 뿐만 아니라 사소한 효과도 있습니다. γ-아미노부티르산(GABA) 수용체에 있습니다. 그들은 신경 및 근육 세포의 신경 전달을 방해하여 신경 막의 과분극을 유발하고 체성 근육, 특히 인두 펌프의 마비를 유도하여 기생충을 죽입니다. GABA 관련 채널은 선충과 곤충 전반에 걸쳐 일반적인 반면 포유류에서는 GABA 수용체와 뉴런이 중추 신경계로 제한됩니다. 따라서 이버멕틴은 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 없기 때문에 척추동물에게 매우 안전합니다. 한 번 짝을 이루면 성충 필라리아 벌레(macrofilariae)는 실질적인 움직임이나 인두 펌핑을 필요로 하지 않습니다. 결과적으로, 이버멕틴 치료는 피부에 서식하는 미성숙 벌레(microfilariae)를 빠르고 거의 전체 (98%) 감소시키지만 암컷 매크로필라리아에는 제한된 살균 효과만 있습니다.31

인체의 기생충에 대한 이버멕틴의 작용 방식은 아직 명확히 밝혀지지 않았습니다. 이버멕틴 투여 후 최대 혈장 농도와 마이크로필라리아의 마비를 유도하는 데 필요한 농도 사이에는 상당한 차이가 있습니다. 마이크로필라리아의 제거가 면역 조절 과정에 의해 지배된다는 입증된 기반 가설에 대한 지지가 축적되어 왔습니다. 이버멕틴 치료는 마이크로필라리아를 말초 피부 림프계에서 빠르게 사라지게 하며, 오래 지속되는 효과와 함께 이버멕틴의 높은 지질 용해도로 인해 전신에 널리 분포됩니다. 경구 투여 후 평균 혈장 농도는 투여 후 약 4시간 후에 발생하며, 6-12시간에 두 번째 피크가 발생하며, 이버멕틴의 혈장 반감기는 약 12시간입니다. 32~34

피부 미세필라리아 부하는 2일 이내에 78%, 치료 후 2주 이내에 약 98% 감소하여 약 12개월 동안 극도로 낮은 수준을 유지합니다. 이버멕틴 투여 후 가장 낮은 수준의 마이크로필라리아가 발생하기 때문에 혈장 약물 수준이 가장 높을 때 반드시 사망하는 것은 아닙니다.

이버멕틴의 주요 표적은 글루타메이트-게이트 클로라이드 채널이지만 GABA-, 히스타민- 및 pH-민감성 클로라이드 채널을 포함한 다른 무척추동물 신경전달물질 수용체에 대해서도 활성입니다.35~37

또한, 이버멕틴 노출은 낮은 농도에서도 암컷 벌레의 번식 메커니즘에 관여하는 유전자의 발현을 변화시킵니다.38,39

최근, 연구에 따르면 글루타메이트-게이트 클로라이드 채널 활동은 필라멘트 배설-분비 소포를 둘러싼 근육 구조에서만 발현되며, 이는 배설-분비 소포에서 유래한 화학 물질이 활성에 의해 조절된다는 것을 시사합니다.40

이버멕틴 투여 후 빠른 미세섬유 제거는 약물의 직접적인 영향이 아니라 숙주의 자연적인 면역 방어 메커니즘을 회피하는 기생충의 능력 억제를 통해 발생한다고 점점 더 많이 믿어지고 있습니다.41~49

면역 조절제는 종종 약물보다 적은 부작용을 보일 뿐만 아니라 표적 미생물에서 내성 생성 기회를 덜 생성하여 인간에게 약물 내성이 없음을 설명하는 데 도움이 됩니다.

미래: 새로운 잠재적/새로운 목표 질병

이버멕틴은 이미 다양한 감염과 질병을 치료하기 위해 사용되고 있으며, 대부분은 세계의 가난한 사람들에게 주로 피해를 주고 있습니다. 하지만 이버멕틴의 사용과 관련하여 새로운 기회를 제공하거나 완전히 새로운 범위의 질병을 통제하기 위해 용도를 변경하는 것은 과학 및 글로벌 건강 연구 커뮤니티에서 관심과 흥분을 불러일으키고 있습니다.

이버멕틴은 주로 항진균증과 강직성 요독증을 치료하기 위해, 그리고 알벤다졸과 병용하여 림프 여포증을 퇴치하기 위해 인간 용도로 등록되어 있을 뿐만 아니라 다양한 다른 질병과 싸우기 위해 점점 더 '비표지'로 사용되고 있습니다. 경구 치료는 일반적이지만, 이버멕틴 용량은 직장당, 피하 및 국소당 성공적으로 투여되었습니다(그림 5).

이버멕틴은 다양한 방법으로 제형화되어 있는데, 예를 들어, 가축용 주사액(a)으로서; 온코커시아증을 치료하기 위한 인간용 정제로서(b)로서, 그리고 딱지 및 스트롱길로이드증을 위한 상업적 정제 제제로서(c). 앤디 크럼프. 이 피규어의 풀 컬러 버전은 온라인 항생제 저널에서 구입할 수 있습니다.

이버멕틴은 현재 포유류의 기생충 감염을 치료하기 위해 30년 이상 사용되어 왔으며, 수많은 연구에서 기생충 감염에 대한 경구 치료로 제공되었을 때 부작용의 비율이 낮다고 보고하는 등 매우 우수한 안전성 프로파일을 가지고 있습니다.50

몇 가지 문제가 있는 반응이 기록되었지만 일반적으로 경미하고 일반적으로 약물을 중단할 필요가 없습니다.

다음은 지금까지 확인된 이버멕틴의 다양한 질병 퇴치 가능성을 보여주는 지표입니다:

구더기증

구더기증은 숙주 내부에서 자라는 파리 유충에 감염되는 것입니다. 외과적으로 기생충을 제거하는 것이 종종 유일한 치료법이지만 구더기증 파리가 번성하는 가난한 시골 열대 지역 사회에 사는 많은 필요한 사람들은 사용할 수 없습니다. 구강 구더기증은 이버멕틴 51로 성공적으로 치료되었으며, 희귀하고 예방 가능한 안구 질환인 안와 구더기증의 비침습적 치료로도 효과적으로 사용되었습니다.52

트리치노시스 전 세계적으로 약 1,100만 명이 트리치넬라 회충에 감염되어 있습니다. 이버멕틴은 이러한 감염의 대부분을 일으키는 종인 트리치넬라 스파이럴리스를 죽입니다.53

질병벡터제어

이버멕틴은 광범위한 곤충을 죽이는 데 매우 효과적입니다. 84종의 곤충을 대상으로 한 종합적인 실험 결과 다음과 같은 결과가 나왔습니다. avermectin은 말라리아 매개체와 리슈만편모충증 및 트리파노소미아증과 같은 심각한 방치된 열대성 질병을 포함하여 테스트한 거의 모든 곤충에 독성이 있었습니다(아래 참조). 치사량 이하의 용량에서 ivermectin은 섭식을 억제하고 교미 행동, 산란, 알 부화 및 발달을 방해합니다.54,55

말라리아

가장 위험한 말라리아 유발 기생충인 열원충 falciparum을 전염시키는 모기(Anopheles gambiae)는 표준 경구 투여 후 인간 혈류에 존재하는 이버멕틴에 의해 사멸될 수 있습니다. 56~59

한편, 마이크로몰 이하 수준에서도 이버멕틴은 P. falciparum(PfSRP)의 신호 인식 입자의 폴리펩티드의 핵 수입을 억제하여 기생충을 죽이는 것으로 입증되었습니다. 결과적으로, 다른 말라리아 방지제와 함께 이버멕틴은 유용하고 새로운 말라리아 전염 통제 도구가 될 수 있습니다.60,61

추가 말라리아 통제 무기로서 이버멕틴의 사용은 야외/잔여 말라리아 전염의 중요성과 살충제 내성의 위협에 힘입어 증가된 관심을 받고 있습니다. 한 가지 결과는 '말라리아 제거 네트워크를 위한 이버멕틴 연구'의 창설입니다.62

리슈마니아증

이버멕틴은 리슈마니아 기생충을 전염시키는 플레보토민 모래파리 벡터를 제어하는 데 도움이 되는 설치류 미끼 사료용 살충제로 제안되었습니다.63,64

혈액 공급 모래파리 벡터인 플레보토무스 파파타시에 대한 이버멕틴의 영향을 테스트하기 위한 실험에서 혈액 공급이 치료 후 1-2일이면 사망하는 것으로 나타났습니다. 리슈마니아 주요 프로마스티고트는 이버멕틴에 노출된 후 사망하거나 감염력을 잃는 것으로 나타났지만 L. 메이저에 큰 영향을 미치지는 않습니다. 그럼에도 불구하고 이버멕틴은 리팜피신, 니스타틴 및 에리트로마이신보다 프로마스티고트를 죽이는 데 더 효과적입니다.65,66

피부 리슈마니아증의 경우 이버멕틴은 시험관 내 및 피하 접종을 통해 리슈마니아 트로피카 기생충을 죽이는 데 다른 약물(펜토스탐, 리팜피신, 암포테리신 B, 베레닐, 메트로니다졸 및 니스타틴 포함)보다 더 효과적이며 피부 궤양 치유가 가속화됩니다.60

적절한 수술 상처 드레싱과 결합하면 이버멕틴은 피부 리슈마니아증을 치료할 수 있는 상당한 가능성을 보여줍니다.67

아프리카 트리파노소미아증 (수면병)

이버멕틴을 처리한 동물을 먹인 체체파리(Glossina palpalis)는 5일 이내에 죽는데, 이버멕틴이 이러한 아프리카 트리파노소미아증 벡터를 제어하는 데 도움을 줄 것을 약속한다는 것을 보여줍니다.68,69

이러한 체체파리를 죽이는 데 효과적으로, 트리파노소마 브루세이 기생충에 감염된 쥐를 대상으로 한 실험에서도 이버멕틴 처리가 생존 시간을 두 배로 늘렸다는 것이 밝혀졌으며, 이는 여러 측면에서 아프리카 트리파노소미아증 치료에 있어 이버멕틴의 사용을 조사할 수 있는 여지가 있음을 시사합니다.70

미국 트리파노소미아증 (차가스병)

트리파노소마 크루지 기생충에 감염된 개들이 진드기에 감염되었을 때, 이버멕틴 치료는 진드기를 제거했지만 개와 개의 감염에는 영향을 미치지 않았습니다. 치료 직후 개를 먹이로 하는 트리아톰(Triatomine) 벌레 벡터는 높은 사망률을 보였는데, 이는 이버멕틴 치료와 혈액 공급 사이의 간격이 증가함에 따라 급격히 감소했습니다.71

주혈흡충증

주혈흡충종은 전 세계적으로 2억 명 이상의 사람들을 괴롭히는 주혈흡충증의 원인 물질입니다. 프라지콴텔은 주혈흡충증을 조절하는 데 사용할 수 있는 유일한 약물이며, 주혈흡충에 내성이 있는 기생충은 점점 더 걱정스러운 문제가 되고 있습니다. 72,73

이버멕틴은 글루타메이트-게이트 클로라이드 채널의 강력한 작용제이며, 주혈흡충에서 글루타메이트 신호 전달이 기록되었기 때문에 74,75 이버멕틴 표적이 외피에 있을 수 있습니다.

이집트에서 주혈흡충 만소니에 감염된 쥐에 대한 이버멕틴의 효과를 평가한 연구자들은 이버멕틴이 유망한 항주혈흡충 효과가 있다고 결론 내렸습니다. 간 병변 개선에 미치는 영향 외에도 성충, 특히 암컷에 대한 주혈흡충 활성과 살충 효과로 인해 잠재력이 있습니다. 76,77

또한 이버멕틴이 주혈흡충 재감염 주기에 관여하는 중간 숙주 달팽이인 바이오팔라리아 글라브라타(Biomphalaria glabrata)를 죽일 수 있다고 보고되어 세계의 주요 방치된 열대성 질환 중 하나를 통제하는 데 도움이 될 수 있는 이버멕틴의 사용 가능성을 강화했습니다. 78,79

빈대

빈대는 오직 피를 먹고 사는 시멕스과(Cimecidae)의 기생 곤충입니다. 흔한 빈대인 시멕스렉툴라리우스(Cimex 렉툴라리우스)는 사람의 피를 먹고 사는데, 북미와 유럽의 가난한 가정에서 침입이 크게 증가하고 있습니다. 이버멕틴은 빈대 침입을 근절하거나 예방할 수 있는 빈대에 매우 효과적입니다.80

로자시아

이버멕틴의 광범위한 항기생충 효과는 잘 문서화되어 있지만, 항염증 능력은 비교적 최근에야 확인되었습니다. 이버멕틴은 국소 퍼메트린과 함께 경구 이버멕틴과 같은 데모덱스 진드기와 관련된 질병을 치료하는 데 '비표지'로 사용되며, 심각한 데모딕시스에 대한 안전하고 효과적인 치료법입니다. 81

데모덱스 진드기는 재발성 염증 병변으로 나타나는 만성 피부 질환인 주사비와도 관련이 있습니다. 증상과 질병 진행을 조절하기 위해서는 장기간의 치료가 필요하며, 국소 약물이 1차 선택입니다. 이버멕틴 1% 크림은 주사비 병변에 대한 하루 1회 새로운 국소 치료제로, 최근 미국과 유럽 당국으로부터 주사비 병변 성인 치료에 대한 승인을 받았습니다. 82

천식

2011년 연구에서는 쥐의 알레르기 천식 증상에 대한 이버멕틴의 영향을 조사한 결과, 이버멕틴(2mg kg-1)이 면역세포 모집, 기관지-폐포 세척액 내 사이토카인 생성, 혈청 내 난백민 특이 IgE 및 IgG1 분비를 크게 감소시키는 것으로 나타났습니다. 이버멕틴은 또한 잔 세포에 의한 점액 과다 분비를 억제하여 이버멕틴이 염증을 효과적으로 억제할 수 있음을 입증하여 알레르기 천식 및 기타 염증성 기도 질환을 치료하는 데 유용할 수 있습니다.83

뇌전증

끄덕이는 증후군 (NS)은 남수단의 일부와 우간다 북부에서 발생하는 신비롭고 문제가 많은 뇌전증의 한 형태입니다. 그것은 탄자니아의 한 지역에서도 고유하지만, 그곳의 유병률은 낮고 안정적입니다. 84,85

그 상태는 심각한 사회경제적인 영향을 가지고 있고, 다른 형태의 뇌전증과 마찬가지로 심각한 사회적 낙인을 발생시킵니다.86

어린이와 청소년을 괴롭히는 NS의 명백한 외부 특징은 전방 및 하방 머리 움직임의 발작적인 발작, 고개를 끄덕이는 에피소드입니다.87

NS를 가진 아이들은 종종 눈에 띄는 성장 둔화 및 2차 성징 (저성애 왜소증) 발달 실패와 함께 다양한 수준의 정신 지체를 보입니다. 영향을 받은 아이들은 끄덕이는 에피소드가 시작될 때까지 겉으로 건강하며, 통제되지 않는 발작으로 인해 여러 명이 사망합니다. 84

NS의 원인은 알려지지 않았지만 옹코케르시아증 감염과의 설명되지 않은 연관성이 있는 것으로 보입니다. 88~90

옹코케르시아증 통제를 위한 아프리카 프로그램은 1997년에 이버멕틴의 대량 약물 투여를 채택했습니다. 그러나 분쟁의 영향을 받는 지역에서 항상 운영할 수 있는 것은 아니었습니다. 우간다 북부의 내전이 중단된 후, 2012년 이후 옹코케르시아증과 NS의 영향을 받는 지역의 2년에 한 번씩 열리는 이버멕틴 분포는 새로운 NS 사례 수의 상당한 감소와 동시에 발생했습니다. 2013년에는 새로운 사례가 보고되지 않았지만, 관련성을 입증할 수 있는 결정적인 증거는 없습니다.91

신경질환

운동 신경 질환과 같은 많은 신경 질환은 중추 신경계 뉴런에서 과도한 수준의 흥분에 의해 시작된 세포 사멸로 인해 발생합니다. 이러한 장애에 대한 제안된 새로운 치료법은 ivermectin을 사용하여 과도한 신경 활동을 억제하는 것을 포함합니다. ivermectin은 P2X4 수용체에 대한 작용으로 인해 알코올 사용 장애 예방과 운동 신경 질환에 대한 잠재력을 가지고 있습니다.93

실제로 2007년 벨기에 과학자들은 '근위축성 측색 경화증 및 관련 운동 신경 퇴행과 같은 운동 신경 질환의 예방, 지연 및 개선을 위한 ivermectin 및 이의 유도체의 사용'을 포함하는 특허를 출원했습니다(공개번호: WO/2008/034202A3).

최근의 연구는 ivermectin이 표적 수용체에 결합하는 방법을 밝혀냈고, 무척추동물 Cys-loop 수용체에 대한 선택성을 설명하는 데 도움을 주었습니다. 새로운 게놈 정보와 결합하여 ivermectin에 대한 종의 민감성을 예측할 수 있게 되었고, ivermectin 내성의 분자적 기초가 더욱 명확해졌습니다. 인간의 경우, Cys-loop 신경전달물질 수용체, 특히 GABA에 의해 활성화된 수용체는 신경계 전반에 걸쳐 빠른 시냅스 전달을 매개하고 세포간 의사소통에 중요합니다. 이들은 학습과 기억과 같은 기본적인 생리적 과정과 여러 신경 질환에서 핵심적인 요소이므로 매력적인 약물 표적이 됩니다. 94

ivermectin 결합의 입체화학에 대한 개선된 이해는 구충제로서 새로운 납 화합물의 개발과 다양한 인간 신경 질환의 치료를 용이하게 할 것입니다. 95,96

항바이러스제(예: HIV, 뎅기열, 뇌염)

최근의 연구는 지난 40년 동안 대부분 이버멕틴이 항바이러스 특성이 없다는 믿음을 혼란스럽게 했습니다. 이버멕틴은 황열병 바이러스의 복제를 강력하게 억제하는 것으로 밝혀졌으며, EC50 값은 나노 이하 범위입니다. 또한 뎅기열, 일본 뇌염 및 진드기 매개 뇌염을 포함한 여러 다른 플라비바이러스의 복제를 억제하는데, 이는 아마도 비구조적 3 헬리카제 활성을 목표로 함으로써일 것입니다. 97 이버멕틴은 뎅기 바이러스를 억제하고 바이러스 복제를 방해하여 모든 별개의 바이러스 혈청형에 의한 감염에 대한 보호를 제공하며 뎅기 항바이러스로서 미개척 잠재력을 가지고 있습니다.98

이버멕틴은 또한 α/β 매개 핵 수송에서 강력한 광범위한 특이적 수입 억제제로 입증되었으며 바이러스 단백질의 핵 밀매를 차단함으로써 여러 RNA 바이러스에 대한 항바이러스 활성을 보여줍니다. HIV-1과 뎅기 바이러스에 대한 강력한 항바이러스 작용을 하는 것으로 나타났으며, 두 바이러스는 모두 몇 가지 주요 세포 과정을 위해 수입 단백질 슈퍼군에 의존합니다. 이버멕틴은 뎅기 바이러스의 NS-5 (비구조 단백질 5) 중합효소뿐만 아니라 HIV-1의 HIV-1 인테그라제를 파괴하는 데 중요할 수 있습니다.99,100

항균(결핵 및 부룰리 궤양)

최근까지 avermectin 또한 항균 활성이 부족한 것으로 여겨졌습니다. 그러나 2012년에 이버멕틴이 세균성 병원체인 Clamydia trachomatis에 의한 상피 세포 감염을 예방할 수 있고 성병이나 안구 감염에 대응할 수 있는 용량으로 사용할 수 있다는 보고가 나왔습니다.101

2013년에 연구원들은 이버멕틴이 다제내성 및 광범위하게 약물에 내성이 있는 Mycobacterium 결핵균 균주를 포함한 다양한 Mycobacterium 유기체에 대해 살균성이 있음을 확인했는데, 저자들은 이버멕틴이 결핵 치료를 위해 용도를 변경할 수 있다고 제안했습니다. 다른 연구원들은 이버멕틴이 항결핵 활성을 가지고 있지 않다는 것을 발견했지만, 결과는 이후 테스트 방법의 차이로 인해 비교할 수 없는 것으로 나타났으며, 원래 결과는 일본에서 추가 작업을 통해 확인되었습니다.102~104

안타깝게도, 결핵 치료를 위한 이버멕틴의 잠재적인 사용은 높은 용량 수준에서 발생할 수 있는 신경독성으로 인해 의심됩니다. 다른 연구원들은 이 박테리아에 대해 유의미한 활성을 발견하지 못했지만, 이버멕틴은 M. wulsans에 대해서도 살균성이 있는 것으로 보고되었습니다.105, 106

항암

이버멕틴이 다양한 암의 치료에 상당한 가치를 가질 수 있다는 증거가 지속적으로 축적되고 있습니다. avermectin은 뚜렷한 항종양 활성뿐만 아니라 107빈크리스틴 내성 균주 P388을 포함하여 Ehrlich 암종, 흑색종 B16 및 P388 림프성 백혈병에 대한 빈크리스틴의 항종양 작용을 강화하는 능력을 갖는 것으로 알려져 있습니다.108

지난 몇 년간 이버멕틴이 항암과 항암 줄기세포의 특성을 모두 나타내는 것으로 나타나 항암제로서의 용도가 다양할 수 있다는 보고가 꾸준히 증가하고 있습니다. 기존 약물이 교모세포종, 폐 및 유방암을 치료하는 데 유용할 수 있는지 여부를 예측하기 위해 고안된 인실리코 화학 유전체학 접근법은 이와 관련하여 이버멕틴이 유용한 화합물일 수 있음을 나타냅니다.109

인간 난소암 및 NF2 종양 세포주에서 고용량 아이버멕틴은 단백질 키나제 PAK1을 비활성화시키고 PAK1 의존적 성장을 차단합니다. PAK 단백질은 세포골격 재구성 및 핵 신호 전달에 필수적이며 PAK1은 종양 발생에 관여하는 반면 PAK1 신호를 억제하면 종양 세포 사멸(세포 사멸)이 유도됩니다.

PAK1은 유방암, 전립선암, 췌장암, 대장암, 위암, 폐암, 자궁경부암, 갑상선암뿐만 아니라 간종, 신경섬유종증 종양을 포함한 모든 인간 암의 70% 이상의 성장에 필수적입니다.110

전 세계적으로 유방암은 여성에게 가장 흔한 암이지만 치료 방법은 거의 없습니다. Ivermectin은 아마도 PAK1 발현을 감소시킴으로써 세포 정적 자가포식을 활성화시켜 그 과정에서 세포 신호 전달을 방해함으로써 유방암을 억제합니다. 이버멕틴에 의한 세포정적 자가포식은 또한 유방암 이종이식에서 종양의 성장을 억제하여 연구자들이 유방암 세포 증식을 억제하기 위해 이버멕틴을 사용할 수 있는 범위가 있고 이 약물이 유방암의 잠재적인 치료제라고 믿게 합니다.111

에스트로겐, 프로게스테론, HER2 수용체가 부족한 삼중음성유방암은 유방암의 10~20%를 차지하며 좋지 않은 예후와 관련이 있습니다. MAD의 SIN3 상호작용 도메인(SID)에 해당하는 펩티드를 사용한 테스트에서 SID 펩티드는 SIN3의 쌍을 이루는 α-나선 도메인에 대한 SID 함유 단백질의 결합을 선택적으로 차단하여 상피-중간엽 전이와 관련된 유전자의 후성유전 및 전사 조절을 초래한다는 것을 발견했습니다. SID 펩타이드를 억제하기 위한 쌍으로 이루어진 α-헬릭스 도메인 결합 소분자량 화합물로서 이버멕틴을 유망한 후보로 확인한 인실리코 스크린, SIN3 쌍으로 이루어진 α-헬릭스 상호작용을 차단하기 위한 SID 펩타이드의 효과를 MAD와 페노코피킹하여 CDH1 및 ESR1의 발현을 유도하는 이버멕틴. 시험관 내 대량 약물 투여-MB-231 인간 및 MMTV-Myc 마우스 삼중음성 유방암 세포에서 타목시펜 민감도 회복 Ivermectin은 또한 상피-중간엽 전이와 관련된 유전자의 전사 조절과 삼중 음성 유방암 세포에서 암 줄기 세포 표현형의 유지로 이어져 시험관 내에서 클론 생성 자가 재생의 장애와 생체 내에서 종양 성장 및 전이의 억제를 초래했습니다.112

이버멕틴은 백혈병 세포에서 염화물 의존성 막 과분극 및 세포 사멸을 유도하는 것으로 보고되었으며, 또한 이버멕틴은 화학요법제인 시타라빈 및 다우노루비신과 시너지 효과를 일으켜 백혈병 세포에서 세포 사멸을 유도하는 것으로 제시되었습니다. 연구자들은 아이버멕틴이 임상시험에 빠르게 진출할 수 있다고 주장했습니다.113 이 잠재력은 ivermectin이 만성 림프구성 백혈병 세포와 ME-180 자궁경부암 세포에 대해 생체 활성을 나타낸다는 보고에 의해 뒷받침되었습니다.114 또한, 이버멕틴은 마우스에서 약물 내성 백혈병 세포의 독소루비신 유도 사멸을 강화시키는 것으로 나타났습니다.115 암 줄기세포는 암세포가 화학요법에 대한 내성을 발달시키는 핵심 요소이며, 이러한 결과는 화학요법제와 이버멕틴의 조합이 암 극복의 가장 중요한 목표인 암 줄기세포를 잠재적으로 표적으로 삼아 죽일 수 있음을 나타냅니다.

이버멕틴은 증식을 억제하고 다양한 인간 암의 세포 사멸을 증가시킵니다. P2X7 수용체의 과발현은 종양 성장 및 전이와 상관관계가 있습니다. 그러나 ATP 방출은 괴사 세포 사멸로 인한 염증 반응 외에도 면역원성 암세포 사멸과 관련이 있습니다. 이버멕틴을 원형 제제로 활용하여 P2X4 수용체를 알로스테릭하게 조절함으로써 암세포에서 퓨린 에너지 신호전달의 생존 전 기능과 세포독성 기능 사이의 균형을 방해할 수 있어야 합니다. 이버멕틴은 자가포식을 유도하고 염증의 주요 매개체인 ATP와 HMGB1의 방출을 유도합니다. 강화된 P2X4/P2X7 신호전달은 ATP가 풍부한 종양 환경과 더 연결될 수 있으며, 퓨린 수용체 조절의 종양 선택성에 대한 설명을 제공하여 암 면역치료에 사용될 수 있는 이버멕틴의 잠재력을 확인할 수 있습니다.116 WNT-TCF 신호전달의 활성화는 폐와 장의 암을 포함한 여러 질병과 관련이 있지만 WNT-TCF 길항제는 임상에 사용되지 않습니다.

새로운 스크리닝 시스템이 이버멕틴이 WNT-TCF 표적의 발현을 억제한다는 것을 발견했습니다. 이것은 오카다산에 민감한 방식으로 C-말단 β-카테닌 포스포폼과 사이클린 D1의 수준을 억제하여 그 작용이 단백질 포스파타제를 포함함을 나타냅니다. 생체 내에서 이버멕틴은 부작용 없이 TCF 의존적이지만 TCF 독립적이지 않은 이종이식 성장을 선택적으로 억제합니다. 이버멕틴은 안전성이 우수하기 때문에 여러 암을 포괄하는 WNT-TCF 의존성 질환을 치료하기 위한 WNT-TCF 경로 반응 차단제로서 유용한 도구가 될 수 있습니다.117

연구자들은 최근 마이크로몰 농도에서도 이버멕틴과 선충, 인간 튜불린 사이의 직접적인 상호작용을 보고했습니다. 인간 HeLa 세포에 첨가하면 억제가 가역적이지만 이버멕틴은 해중합 효과에 대해 튜불린을 안정화시키고 시험관 내에서 세포의 복제를 방지합니다. 이는 이버멕틴이 포유류의 미세소관에 결합하여 안정화됨을 시사합니다. 따라서 이버멕틴은 튜불린 중합 및 해중합 역학에 영향을 미쳐 세포 사멸을 유발할 수 있습니다. 다시 말하지만, 아이버멕틴은 이미 인간에게 사용이 승인되어 있다는 점을 감안할 때, 항미토틱 제제로서의 급속한 개발은 상당한 가능성을 제공합니다.118

새로운 배송 시스템

약물 전달 메커니즘은 약물 약동학, 흡수, 분포, 대사, 치료 효과 지속 시간, 배설 및 독성에 영향을 미칠 수 있습니다. 새로운 치료제가 등장함에 따라, 효과적인 치료 농도 및 필요한 기간 동안(현재 비실용/접근할 수 없는 위치에 대한 포함) 그 전달을 목표로 하는 개선된 화학 물질 및 새로운 물질 및 메커니즘에 대한 필요성이 수반됩니다.119 이버멕틴은 전 세계적으로 가장 광범위하게 사용되는 항기생충제 중 하나입니다. 그러나 대부분의 약물과 마찬가지로 제형의 약간의 변화는 혈장 역학, 생물 분포 및 결과적으로 효능을 변화시킬 수 있습니다. 경구 용액이 고체 형태(태블릿 또는 캡슐)보다 2배 더 많은 전신 가용성을 생성한다는 것은 이미 입증되었습니다.34

부록 2에 제시된 바와 같이, 이버멕틴을 전달하기 위한 새로운 시스템의 가능성은 완전히 새로운 범위의 질병과 질환에 대처할 수 있는 가능성을 실현할 뿐만 아니라 현재 표적화된 질병에 대한 약물의 사용에 대한 수많은 기회를 열어줍니다. 따라서, 첨부 2와 같은 신규 제형 및 전달 시스템, 및 ivermectin 함유 스킨 패치, 서방성 제형, 경구 용액, ivermectin 함침 의류 또는 새로 발견된 시간 민감성 형상 변화 물질이 있을 수 있습니다. 가까운 미래에 약물을 전달하는 혁신적이고 효과적인 수단이 될 수 있습니다. 또한 이버멕틴의 기존 사용을 활성화하기 위해 혁신적이고 비용 효율적인 전달 메커니즘을 만들 수 있습니다.

ivermectin에 대한 관심이 증가하고 있음을 보여주는 추가적인 증거로, 2013년 중국 과학자들은 '대사 관련 질환 치료를 위한 인체 사용을 위한 의약품 개발 및 제조'에 새로운 용도로 국제 특허 'Ivermectin 및 이의 유도체의 사용'(공개번호: WO/2014/059797)을 출원하였고, 고혈당, 인슐린 저항성, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 비만 등과 같은 Famesoid X 수용체 매개 질환, 예를 들어 담즙 정체증, 담석, 비알코올성 지방간 질환, 죽상경화증, 염증 및 암.

본질적으로, 과거와 현재의 독특하고 다면적인 '경이로운' 약물은 미래의 훨씬 더 예외적인 약물이 될 수 있습니다.

참고문헌

https://www.nature.com/articles/ja201711.pdf

출처 : https://www.nature.com/articles/ja201711

[그라시스 김 종옥]

이버맥틴 수시로 먹어요

[웃는얼굴]

이버맥틴 복용하는 법좀 알수있을까요 하루용양요

[나는풍요롭다]

이버 권장용량
1kg 당 0.2~0.4mg
60kg 12mg~24mg

[웃는얼굴]

감사합니다

[언빌리버블]

저도 여기카페에서 이버멕틴의 좋은점을 알고
몇년전 라무몰에서 구입 후 저도 많이 먹고
주변분들에게도 나눠주고 했는데요.
음 . . 코로나사기 ᆢ라는 밴드에서는
비ㄹ 게이츠가 이버멕틴에 투자했다고 하고
안좋게 얘기해서
요즘은 안먹고 있습니다.
과연 어떤게 진짜정보이고 가짜정보인지
넘 헛갈려요.

[계 정혜]

고맙습니다

[PLELO]

감사합니닷

[Swan]

한국 시중에 약국에서 이버멕틴 언제쯤 쉽게 구입할수 있을런지?? 구입하기가 힘들어서 아쉽네요...복용할사람들이 옆에 느무 많은데요...(알벤다졸,젠타졸 보단 효능이 훨씬 강력하고,효과도 좋을텐데)

[타임]

감사합니다~

[암노깡]

고맙습니다

[트럼펫]

로데오님 귀한 정보를 아낌없이 공유해 주시니 진심으로 감사드립니다.
God bless you!

[바로나]

유익한 정보를 공유하느라 항상 애 쓰시는 로데오님께 감사드립니다^^

[김용찬]

좋은 정보 감사드립니다~~^^

[케플러85]

감사합니다~^^