Re: 간헐적 단식, 칼로리 제한 식사 - post-stroke neuroprotenction!!

[문형철]

1. 배경 및 목적 (Background & Rationale)

• 적절한 식이(diet)는 건강과 장수에 중요하며, 칼로리 섭취를 제한하는 intermittent fasting (IF)과 caloric restriction (CR)은 대사 장애(당뇨, 고혈압 등)를 완화하고 노화 관련 질환(뇌졸중, 치매 등)을 지연시킬 수 있다.
• IF는 하루 칼로리를 8~12시간 창(window) 내에서 섭취하는 방식(예: 16:8 패턴)으로, 고위험군(동반질환 보유 뇌졸중 고위험 환자)에게 preconditioning 전략으로 적합하다고 제안.
• 허혈성 뇌졸중 후 손상 기전: oxidative stress, inflammation, mitochondrial damage, gene misexpression‎ → IF가 이를 타겟으로 보호 효과를 발휘할 수 있음.

2. 주요 보호 기전 (Mechanisms of Neuroprotection) – 다중 경로(multi-pronged) IF/CR이 뇌졸중 모델(주로 rodent)에서 보여준 주요 분자·세포 기전:

• 에너지 대사 전환: ketone body 이용 증가 → NAD+ 수준 상승 → SIRT1 활성화 → PGC-1α, NRF2 경로 활성화.
• 항산화 방어 강화: Mn-SOD, catalase, glutathione, thioredoxin 등 antioxidant enzyme ↑ → ROS 감소.
• 미토콘드리아 보호: uncoupling proteins (UCP2, UCP4) 활성화 → superoxide 생산 ↓, mitochondrial biogenesis 촉진.
• 염증 억제:
  • SIRT1-mediated FoxO1/NF-κB 억제.
  • mTOR inactivation → cytokine 생산 ↓.
  • Inflammasome (NLRP1, NLRP3) 및 microglial activation 억제 → apoptotic/pyroptotic cell death ↓.
• 유전자 발현 변화: post-ischemic transcriptome에서 protective genes (metabolism, survival, growth factors) ↑, pro-inflammatory/pro-apoptotic genes ↓.
• 신경가소성 및 재생 촉진: BDNF, bFGF, VEGF, HSP70, p-CREB, Notch signaling ↑ → neurogenesis, angiogenesis 강화.

3. 실험적 증거 (Evidence from Preclinical Studies)

• 동물 모델(주로 MCAO 모델)에서 IF/CR preconditioning → infarct volume 감소, motor/cognitive 기능 개선.
• Adiponectin (aPM1) knockout에서 CR의 보호 효과 소실 → glucose homeostasis 관련 증거.
• 중년 및 노령 모델에서 motor/cognitive benefit 관찰.
• IF + exercise 또는 herbal supplements (e.g., Withania somnifera, Tinospora cordifolia) 병용 시 inflammation 추가 감소, synergistic 효과.

4. 인간 적용 가능성 및 한계 (Translational Potential & Limitations)

• 인간 연구: IF가 glucose/lipid balance, 혈압 조절, inflammation ↓, cognitive function 개선 (노인 대상 일부 관찰).
• 장점: flexible, easy-to-adopt, 안전성 높음 → 고위험군 preconditioning으로 유망.
• 한계 및 미래 방향:
  • Aged, comorbid (both sexes) 대상의 rigorous RCT 부족.
  • Post-stroke recovery (치료적 적용)보다는 preconditioning에 초점.
  • Circadian clock, autophagy gene 변화 등 추가 메커니즘 연구 필요.
  • Exercise/herbals와의 combination trial 제안.

결론 (Conclusion)

IF는 oxidative stress, inflammation, mitochondrial dysfunction을 억제하고
plasticity/regeneration을 촉진함으로써
ischemic stroke에 대한 preconditioning으로서 매력적인 비약물적 전략

1. Circadian-dependent intermittent fasting influences ischemic tolerance and dendritic spine remodeling

• 저널: Stroke (Impact Factor ~8.3, AHA/ASA 공식 저널)
• 발행: 2024
• 요약: 주간/야간 IF(16시간 단식)가 뇌졸중 후 운동/인지 회복, infarct 크기 감소, dendritic spine 재형성 촉진에 미치는 영향을 분석. Active-phase IF(주간)가 더 효과적이며, 시계 유전자(Per2, Bmal1) 조절을 통해 ischemic tolerance 향상. preconditioning으로 유용하나, 시간 의존성을 고려한 추가 연구 필요.

2. Intermittent fasting as a neuroprotective strategy: Gut-brain axis modulation and metabolic reprogramming in neurodegenerative disorders

• 저널: Nutrients (Impact Factor ~5.9)
• 발행: 2025
• 요약: IF가 gut-brain axis를 통해 신경퇴행성 질환(알츠하이머, 파킨슨, 헌팅턴 등)에서 synaptic plasticity 강화, proteotoxic burden 감소, glial homeostasis 개선. 뇌졸중 모델에서 염증 억제(NLRP3 inflammasome ↓)와 미토콘드리아 기능 향상 강조. preconditioning으로 매력적이나, 고령/동반질환자 대상 임상 연구 부족.

https://www.mdpi.com/2072-6643/17/14/2266

Intermittent Fasting as a Neuroprotective Strategy: Gut–Brain Axis Modulation and Metabolic Reprogramming in Neurodegenerative

3. Intermittent fasting reprograms the brain proteome to prevent synaptic degeneration and cognitive impairment in vascular dementia

• 저널: Theranostics (Impact Factor ~12.4)
• 발행: 2025 (예정 또는 최근 발행)
• 요약: IF가 vascular dementia(뇌혈관성 치매) 모델에서 brain proteome 재프로그래밍으로 synaptic integrity 보호, toxic protein 축적 감소, glial/immune homeostasis 회복. 뇌졸중 관련 hypoperfusion 후 염증(C3/C3aR 경로) 억제와 인지 기능 개선. neuroprotective 효과 강력하나, 인간 번역 연구 필요.

4. Intermittent fasting, fatty acid metabolism reprogramming, and neuroimmuno microenvironment: mechanisms and application prospects

• 저널: Frontiers in Nutrition (Impact Factor ~5.0)
• 발행: 2024
• 요약: IF가 지방산 대사 재프로그래밍으로 neuroimmuno 환경 개선, 뇌졸중(MCAO 모델)에서 infarct volume 감소, NLRP3 inflammasome 억제, BDNF/VEGF 촉진. preconditioning으로 염증/아포토시스 ↓와 재생 ↑. 뇌졸중 고위험군 적용 유망하나, 장기 임상 시험 요구.

5. Long-term intermittent fasting improves neurological function by promoting angiogenesis after cerebral ischemia via growth differentiation factor 11 signaling activation

• 저널: PLOS ONE (Impact Factor ~3.7, 중간이지만 open access 고인용)
• 발행: 2023
• 요약: 장기 IF(3개월)가 cerebral ischemia 후 GDF11 신호 활성화로 angiogenesis 촉진, neurological deficit 개선, infarct 크기 감소. neuroprotective protein(BDNF 등) ↑와 염증 ↓. preventive IF가 stroke severity 완화하나, 인간 모델 적용 연구 필요.

Much ado about eating: Intermittent fasting and post-stroke neuroprotection

Raghu Vemuganti https://orcid.org/0000-0002-7915-2810 vemuganti@neurosurgery.wisc.edu and Thiruma V ArumugamView all authors and affiliations

Volume 41, Issue 7

https://doi.org/10.1177/0271678X211009362

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Abstract

A proper diet is important for health and longevity. Controlling the amount of food consumed is immensely beneficial as it promotes multiple cellular and molecular protective mechanisms and simultaneously prevents toxic mechanisms. Intermittent fasting (IF) is a flexible and easy-to-adopt dietary modification that helps to mitigate metabolic disorders like diabetes and hypertension, and thus the devastating age-related diseases like heart attack, stroke and dementia. The benefits of IF seem to be mediated by altered epigenetic and transcriptional programming leading to reduced oxidative stress, inflammation, mitochondrial damage and cell death.

In humans, an active lifestyle combined with healthy eating style retards metabolic disorders and prevents cardiovascular and neurodegenerative diseases. Dietary interventions such as caloric restriction (CR) and intermittent fasting (IF) lead to systemic changes via molecular and cellular adaptations and improve glucose and lipid balance as well as control blood pressure in both humans and animals. These changes delay the onset and development of diseases in comorbid and aged individuals. Indeed, experimental studies in animal models revealed that both IF and CR confer protection against ischemic stroke, Alzheimer’s Diseases (AD) and other age-related metabolic, cardiovascular and brain diseases.1,2 CR was shown to release adioponectin (aPM1), which controls glucose homeostasis and the post-ischemic protection by CR was lost in aPM1 knockouts.2 Particularly, IF is a flexible and easily adoptable lifestyle change where a person can still eat all the calories/day, but only during a period of 8 to 12 hours. IF is thought to be beneficial even if followed on only some days of the week. Of all CNS disorders, preconditioning is more appropriate for stroke as high-risk subjects with comorbid conditions are identifiable. Of the various approaches, diet control is a safe and easily adoptable preconditioning paradigm in these cohorts.

적절한 식이(diet)는

건강과 장수에 중요하다.

섭취하는 음식의 양을 조절하는 것은

다중 세포 및 분자 보호 기전을 촉진하고

동시에 독성 기전을 예방한다는 점에서 매우 유익하다.

간헐적 단식(intermittent fasting, IF)은

유연하고 쉽게 채택할 수 있는 식이 수정 방식으로,

당뇨와 고혈압 같은 대사 장애를 완화하여

심근경색, 뇌졸중, 치매와 같은 치명적인 노화 관련 질환을 예방하는 데 도움이 된다.

IF의 이점은

후성유전적(epigenetic) 및 전사적(transcriptional) 재프로그래밍을 통해

산화 스트레스(oxidative stress),

염증(inflammation),

미토콘드리아 손상(mitochondrial damage),

세포 사멸(cell death)을 줄이는 것으로 보인다.

인간에서는 활동적인 생활 방식과 건강한 식이 스타일을 병행하면

대사 장애를 지연시키고

심혈관 및 신경퇴행성 질환을 예방할 수 있다.

칼로리 제한(caloric restriction, CR)과 간헐적 단식(IF) 같은 식이 개입은

분자·세포 적응을 통해 전신적 변화를 유도하며,

인간과 동물 모두에서 포도당 및 지질 균형을 개선하고 혈압을 조절한다.

이러한 변화는

동반질환(comorbid) 및 고령个体에서 질환 발병과 진행을 지연시킨다.

실제로 동물 모델 실험 연구에서 IF와 CR 모두

허혈성 뇌졸중(ischemic stroke),

알츠하이머병(Alzheimer’s disease, AD), 그리고

기타 노화 관련 대사·심혈관·뇌 질환에 대해 보호 효과를 나타냈다.1,2

CR은

포도당 항상성(glucose homeostasis)을 조절하는 아디포넥틴(adiponectin, aPM1)을 방출하는 것으로 나타났으며,

aPM1 knockout 동물에서는 CR에 의한 허혈 후 보호 효과가 소실되었다.2

특히 IF는

하루 칼로리를 모두 섭취할 수 있으면서도

8~12시간 창(window) 내에서만 먹는 유연하고 쉽게 채택 가능한 생활 방식 변화이다.

주중 일부 요일에만 실천해도 유익할 것으로 생각된다.

중추신경계(CNS) 장애 중에서 preconditioning(선조건화)이 가장 적합한 것은 뇌졸중으로,

동반질환을 가진 고위험군(high-risk subjects)이 식별 가능하기 때문이다.

다양한 접근법 중에서 식이 조절은

이러한 코호트에서 안전하고 쉽게 채택 가능한 preconditioning 패러다임이다.

IF의 이점은

다각적(multi-pronged)이다.

뇌졸중 후 뇌 손상은

산화 스트레스,

염증,

미토콘드리아 손상,

유전자 발현 이상(misfiring of gene expression‎) 등

여러 병리적 변화에 의해 매개된다(Figure 1).

IF는

에너지원을 포도당에서 케톤체(ketone bodies)로 전환시켜

NAD⁺ 수준을 증가시키고,

이는 SIRT1을 유도한다.

이에 따라 SIRT1 하위 전사 인자 PGC-1α와 NRF2가 활성화되고,

더 하위로 Mn-SOD,

카탈라아제(catalase),

글루타티온(glutathione) 및 티오레독신(thioredoxin) 항산화 시스템이 활성화되어

ROS를 효율적으로 제거한다.3

NAD⁺ 수준 상승은

또한 미토콘드리아를 uncoupling시켜 superoxide 생성과 산화 DNA 손상을 줄인다.

또한

SIRT1은

FoxO1과 NF-κB를 억제하여 염증 유전자 발현을 억제한다.

NAD⁺는

mTOR 경로를 비활성화시켜

상처 시 pro-inflammatory cytokine 발현을 줄이고 염증을 감소시킨다.4

IF는

미토콘드리아 uncoupling protein(UCP2 및 UCP4)을 활성화하고

미토콘드리아 생합성(biogenesis)을 촉진하여

미토콘드리아 호흡률을 증가시킨다.4

허혈 후 뇌 inflammasome(NLRP1 및 NLRP3) 유도와 미세아교세포(microglial) 활성화가 염증에 크게 기여하는데,

IF를 받은 설치류에서 이러한 과정이 억제되는 것으로 나타났다.5

NLRP1과 NLRP3는

pro-death caspase를 활성화하므로

IF에 의한 억제는 apoptotic 및 pyroptotic 세포 사멸을 감소시킨다.

The benefits of IF are multi-pronged. Post-stroke brain damage is mediated by several pathologic changes including oxidative stress, inflammation, mitochondrial damage and misfiring of gene expression‎ (Figure 1). IF switches the energy use from glucose to ketone bodies, and thus increases NAD+ levels that induces SIRT1. This leads to the activation of SIRT1 downstream transcription factors PGC-1α and NRF2 and further downstream Mn-SOD, catalase and the glutathione and thioredoxin antioxidant systems to efficiently detoxify ROS.3 Higher levels of NAD+ also uncouples mitochondria, and thus reduces superoxide production and oxidative DNA damage. Furthermore, SIRT1 inhibits FoxO1 and NF-kB leading to curtailed inflammatory gene expression‎. NAD+ also inactivates mTOR pathway leading to reduced expression‎ of pro-inflammatory cytokines and thus decreased inflammation in case of an injury.4 IF is also known to activate mitochondrial uncoupling proteins (UCP2 and UCP4) and mitochondrial biogenesis leading to increased mitochondrial respiratory rate.4 Post-ischemic induction of cerebral inflammasomes NLRP1 and NLRP3 and microglial activation, which significantly contribute to inflammation were also shown to be curtailed in rodents subjected to IF.5 NLRP1 and NLRP3 also activate the pro-death caspases and hence their prevention by IF leads to decreased apoptotic and pyroptotic cell death.

Figure 1 설명: 간헐적 단식(IF)이 신체에 미치는 다중 기전.

IF는

포도당 내성(glucose tolerance)을

증가시키고 혈압을 조절한다.

이는

당뇨와 고혈압이 뇌졸중의 주요 동반질환이라는 점에서

더 나은 예후로 이어진다.

IF는

가소성(plasticity),

재생(regeneration),

신경보호를 촉진하는 여러 유전자를 유도한다.

또한 염증, 산화 스트레스, 세포자살(apoptosis)을 억제하는 경로를 촉진하여

뇌졸중 후 신경보호를 제공한다.

Figure 1. Intermittent fasting (IF) influences the body by multiple mechanisms. IF increases glucose tolerance and controls blood pressure. This leads to better prognosis as diabetes and hypertension are major comorbid conditions for stroke. IF induces several genes that promote plasticity, regeneration and neuroprotection. IF also promotes the pathways that curtail inflammation, oxidative stress and apoptosis leading to neuroprotection after stroke.

IF was shown to extensively alter the post-ischemic gene expression‎ in multiple organs.6 In essence, IF induces several classes of beneficial genes including those that modulate metabolism, signal transduction, cell survival and growth factors and concomitantly suppresses many pro-inflammatory, pro-apoptotic and pro-oxidant genes. IF is also known to increase plasticity and thus long-term functional outcomes under health conditions as well as after a CNS insult. For example, IF was shown to promote both memory acquisition and retention in healthy rodents.7 These benefits might be due to the induction of trophic and growth factors like BDNF, bFGF and VEGF and protein chaperones like HSP70.8 IF was also shown to induce p-CREB that activates Notch signaling leading to neurogenesis.9 In addition, VEGF promotes angiogenesis that also improves the plasticity.

Aging is a major precipitator of stroke as well as post-stroke functional deficits. While the benefits of IF in promoting ischemic tolerance in aged individuals is not yet eval‎uated systematically, studies showed that IF promotes motor and cognitive functions in middle-aged rats10 as well as older humans.11 Importantly, IF was also shown to significantly alter the expression‎ of genes that control circadian clock and autophagy in humans that are known to retard age-induced changes in the body.12 IF seems to work synergistically with other neuroprotective/preconditioning paradigms. When humans were subjected to IF + exercise, there was a decrease in the expression‎ of several pro-inflammatory molecules.13 When IF was combined with the extracts of Withania somnifera and Tinospora cordifolia (herbal supplements), there was reduced inflammation and decreased anxiety like behavior in rodents.10

To conclude, IF is a beneficial dietary adaptation that can precondition the body to promote tolerance to stroke by decreasing oxidative stress, inflammation, and promoting the expression‎ of genes that are essential for plasticity and regeneration. However, the benefits of IF in post-stroke recovery need to be studied more rigorously in aged subjects of both sexes as well as comorbid subjects. Future studies also need to show if combining IF with other practices like exercise can further increase the ischemic tolerance in comorbid subjects.

IF는

허혈 후 다중 장기에서 유전자 발현을 광범위하게 변화시키는 것으로 나타났다.6

요컨대,

IF는 대사 조절, 신호 전달, 세포 생존 및 성장 인자 관련 유전자를 다수 유도하면서

동시에 pro-inflammatory, pro-apoptotic, pro-oxidant 유전자를 억제한다.

IF는

또한 건강 상태 및 CNS 손상 후

장기 기능적 예후를 개선하는 가소성을 증가시킨다.

예를 들어,

IF는 건강한 설치류에서

기억 습득 및 유지(memory acquisition and retention)를 촉진하는 것으로 나타났다.7

이러한 이점은

BDNF, bFGF, VEGF 같은 trophic 및 growth factor와 HSP70 같은

chaperone 단백질 유도에 기인할 수 있다.8

IF는

또한 p-CREB를 유도하여 Notch signaling을 활성화하고

신경발생(neurogenesis)을 촉진한다.9

VEGF는 혈관신생(angiogenesis)을 촉진하여

가소성을 더욱 개선한다.

노화는

뇌졸중 및 뇌졸중 후 기능 장애의 주요 촉진 요인이다.

고령자에서 IF가 허혈 내성(ischemic tolerance)을 촉진하는 효과는 아직 체계적으로 평가되지 않았으나,

중년 쥐10 및 고령 인간11에서 운동 및 인지 기능을 촉진하는 것으로 나타났다.

중요하게도 IF는

인간에서 circadian clock 및 autophagy 관련 유전자 발현을 크게 변화시켜

노화 유발 변화를 지연시키는 것으로 알려져 있다.12

IF는 다른 신경보호/선조건화 패러다임과 시너지 효과를 보인다.

인간에서 IF + 운동 시 여러 pro-inflammatory 분자 발현이 감소하였으며,13

IF를 Withania somnifera 및 Tinospora cordifolia 추출물(허브 보충제)과 병용 시 설치류에서

염증 감소 및 불안 유사 행동 감소가 관찰되었다.10

결론적으로,

IF는 산화 스트레스와 염증을 감소시키고 가소성 및 재생에 필수적인 유전자 발현을 촉진함으로써

뇌졸중에 대한 내성을 preconditioning하는 유익한 식이 적응이다.

그러나

동반질환 및 양성(남녀) 고령자에서 IF의 post-stroke 회복 효과는 보다 엄격한 연구가 필요하다.

향후 연구에서는 운동 등 다른 관행과의 병용이 동반질환자에서

허혈 내성을 더욱 증가시킬 수 있는지 확인해야 한다.

Declaration of conflicting interests

The author(s) declared no potential conflicts of interest with respect to the research, authorship, and/or publication of this article.

Funding

The author(s) received no financial support for the research, authorship, and/or publication of this article.

ORCID iD

Raghu Vemuganti https://orcid.org/0000-0002-7915-2810

References