면역항암제(Cancer Immunotherapy)에 관한 보고서

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면역항암제(Cancer Immunotherapy)에 관한 보고서

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2015년 8월 면역항암제 키트루다 주(KeytrudaⓇ, 성분명: pembrolimab)가 91세의 지미 카터(Jimmy Carter) 전 미국 대통령의 흑색종에 의한 전이성 뇌종양을 완치(cancer free)시켰다는 빅 뉴스에 전 세계는 면역항암제를 주목하게 되었다.

면역항암제는 암 자체를 공격하는 기존 항암제와는 달리 인공면역 단백질을 체내에 주입하여 면역체계를 자극함으로써 면역세포가 선택적으로 암세포만을 공격하도록 유도하는 치료약제이다.

이들 면역항암제에는 면역체크포인트억제제(CTLA4 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제), 면역세포치료제, 면역바이러스치료제 등이 있다. 최초의 면역항암제는 autologous tumor vaccine(자가종양백신)인 프로벤지 주(Provenge®, 성분명: sipuleucel-T)로 2010년 미 FDA에서 ‘전립선암 치료’에 승인되었다. 하지만 임상에서 사용되지 못하고 단지 종양면역학(onco-immunology)의 시작이라는 의미만을 가지고 시판이 중지되었다.

최초의 면역 체크포인트 억제제이며 CTLA4 억제제인 여보이 주(Yervoy®, 성분명: ipilimumab)는 2011년 미 FDA와 2014년 국내에서 ‘전이성 흑색종의 치료’로 승인되면서 면역항암제의 르네쌍스 시대가 열리 게 되었다.

최초의 PD-1 억제제인 키트루다 주(KeytrudaⓇ, 성분명: pembrolizumab)는 2014년 미 FDA와 2015년 국내에서 ‘전이성 흑색종, 비소세포폐암의 치료‘에 승인되었다.

이어 두 번째 PD-1 억제제인 옵디보 주 (OpdivoⓇ, 성분명: nivolumab)는 2015년 미 FDA와 국내에서 ‘전이성 흑색종을 비롯하여 비소세포폐암, 신 세포암, 호지킨림프종, 두경부 편평세포암, 요로상피세포암의 치료‘에 승인되었다. 최초의 PD-L1 억제제인 티쎈트릭 주(TecentriqⓇ, 성분명: atezolizumab)는 2016년 미 FDA와 2017년 국내에서 ‘국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 또는 비소세포폐암의 치료’에 승인되었다.

이어 두 번째 PL 요약 면역항암제(Cancer Immunotherapy) (2) 저자 최병철 약학정보원 학술자문위원 -L1 억제제인 임핀지 주(ImfinziⓇ, 성분명: durvalumab)도 2017년 미 FDA에서 ‘수술 또는 항암치료 이후 에도 계속 퍼져가는 중증 방광암의 치료’에 승인되었고 국내에는 아직 소개되지 않았다.

최초의 유전자조작 암살상바이러스인 임리직 주(lmlygicⓇ, 성분명: talimogene laherparepvec, T-vec)는 2015년 미 FDA에서 ‘흑색종 환자가 수술을 받은 후 재발된 경우에 절제가 불가능한 부위에 국소 투여’에 승인되었고 국내에는 아직 소개되지 않았다.

최초의 CAR-T 세포치료제인 킴리아 주(KymriahⓇ, 성분명: tisagenlecleucel)는 2017년 미 FDA에서 ‘난치성 B 세포 전구체 급성림프구성백혈병의 치료’에 성인과 소아에도 승인되었다. 이어 두번째 CAR-T 세포 치료제인 예스카타 주(YescartaⓇ, 성분명: axicabtagene ciloleucel)도 ‘미만성 거대 B 세포림프종)에 승인되 었다.

두 약제 모두 국내에는 아직 소개되지 않았다. 현재 PD-1 억제제는 악성 흑색종뿐만 아니라 다양한 암들에서도 좋은 임상결과들이 나오고 있다. 이미 비소세포폐암과 신장암의 경우 승인되었고 호지킨림프종, 두경부 편평세포암, 요로상피세포암 등 다양한 적응증 으로 확대되고 있다.

또한 이들 면역억제제들은 서로 병합요법을 통하여 치료효과 의 상승작용을 기대할 수 있다. 이미 악성 흑색종에서 nivolumumab과 ipilimumab 병합요법이 무진행 생존기간 측면에서 단독요법보다 우수함을 보여 주었다. 또한 T-vec의 경우에도 흑색종을 포함한 다른 암에서 pembrolizumab을 포함한 다른 면역항암제와 병합요법들이 시도되고 있다.

따라서 면역항암제들이 암 표준치료 중의 하나로 자리 매김하면서 새로운 패러다임에 도전하고 있어 암 환자에게 큰 희망되고 있다.

▣ 면역체크포인트억제제 약제

◾ PD-L1(Programmed cell death-ligand 1) 억제제 PD-L1 억제제에는 atezolizumab, durvalumab 등이 있다. 이 약제들은 체내 면역세포와 암세포에 발현 하는 단백질인 PD-1/PD-L1 경로를 표적으로 하여 이들의 상호관계를 차단하면서 면역세포들이 암세포를 공격할 수 있도록 도우는 역할을 한다.

PD-L1의 단백질의 발현은 면역계에 의해 암세포 친입을 추적하고 배제를 도우려 하는 적응(입양)면역 반응이다. PD-L1의 발현은 염증성 신호(IFN-gamma 등)에 의해 유도될 수 있고 종양미세환경내에서 면역항암제(Cancer Immunotherapy) (2) 2/21 암세포와 종양관련 면역세포 모두에서 발현될 수 있다.

PD-1과 B7.1(CD80)의 상호관계를 통해 PD-L1는 세포독성 T 세포 활성, 증식, 과 싸이토카인 생성을 감소시킨다. 그림 14. PD-L1 Inhibitor(출처: www.cancer.gov)

1. Atezolizumab(아테졸리주맙, 제품명: 티쎈트릭 주, TecentriqⓇ, 로슈) Atezolizumab은 PD-L1에 대한 완전 인간화(fully humanized) IgG 단클론항체로서 국내에서 ‘국소 진행성 또는 전이성 요로상피암환자에서 백금기반 화학요법제 치료 도중 또는 이후에 질병이 진행되거나 백금기반의 수술전 보조요법(neoadjuvant) 또는 수술후 보조요법(adjuvant) 치료 12개월이내 질병이 진행되는 경우’와 ‘백금기반 화학요법제 치료 중 또는 치료 이후 질병이 진행된 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 로서 EGFR 또는 ALK 변이가 확인된 환자는 이 약을 투여하기 전에 이러한 변이에 대한 승인된 치료제를 투여한 후에도 질병의 진행이 확인된 경우'에 승인되었다.

그림 15. Atezolizumab(출처: www.clincancerres.aacrjournals.org)

면역항암제(Cancer Immunotherapy) (2) 3/21 이 약제는 T 세포 표면의 TCR과 항원제시세포(APC)와 종양세포의 MHC와 결합하고 동시에 T 세포 표면 에 발현한 PD-1에 결합한 PD-L1리간드에 결합하여 T 세포를 활성화시켜 암세포를 사멸한다.

허가임상 결과

1) Cisplatin 치료가 부적합한 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자(Cisplatin ineligible patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma)의 경우 객관적 반응률(ORR)은 전체 환자군 23.5%, PD-L1 발현율 5% 이하 환자군 21.8%, PD-L1 발현율 5% 이상 환자군 28.1%로 나타났다.

2) 이전에 치료경험이 있는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자(Previously treated patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma)의 경우 객관적 반응률(ORR)은 전체 환자군 14.8%, PD-L1 발현율 5% 이하 환자군 9.5%, PD-L1 발현율 5% 이상 환자군 26.0%로 나타났다.

면역항암제(Cancer Immunotherapy) (2) 4/21 3) 이전에 치료경험이 있는 전이성 비소세포폐암 환자(Previously treated patients with metastatic NSCLC) 의 경우 평균 전체 생존율(OS)은 TICENTRIQ 투여군 13.6개월, Docetaxel 투여군 9.6개월로 나타났다.

따라서 이 약제는 국내 출시된 면역항암제 중에선 옵디보가 PD-L1 발현여부와 무관하게 2차 치료제로 사용할 수 있다는 점이 장점이 있다.

2. Durvalumab(두발루맙, 제품명: 임핀지 주, ImfinziⓇ, 아스트라제네카) Durvalumab은 PD-L1dp 대한 human immunoglobulin G1 kappa(IgG1κ) 단클론항체로서 미 FDA에서 ‘국소적 진행성 또는 전이성 요로상피암(locally advanced or metastatic urothelial carcinoma)에서 백금기반 화학요법제 치료 도중 또는 이후에 질병이 진행되거나 백금기반의 수술전 보조요법(neoadjuvant) 또는 수술 후 보조요법(adjuvant) 치료 12개월이내 질병이 진행되는 경우’치료’에 승인되었으며 국내에는 아직 소개되지 않았다.

이 약제는 PD-L1을 표적으로 하여 PD-L1/PD-1 또한 PD L1/CD80(B7.1) 간의 상호작용을 차단하여 암세포의 면역 회피 전략에 대응하고 면역반응을 유도한다. 임상연구 결과 방광암(Bladder cancer, urothelial carcinoma) 코호트 연구의 경우 객관적 반응률(ORR)은 전체 환자 17%, PD-L1 고발현 환자 26.3%, PD-L1 저발현 환자 4.1%로 나타 면역항암제(Cancer Immunotherapy) (2) 5/21 났다.

PD-L1 고발현은 면역세포가 종양면적(tumor area)의 1%이상에서 종양세포 25%이상 또는 면역세포 25%이상의 경우와 면역세포가 종양면적의 1%미만에서 종양세포 25%이상 또는 면역세포 100%이상의 경우 이다. 면역세포치료제는 인체의 면역세포를 이용하여 체내의 면역반응을 활성화시켜 질병을 치료할 목적으로 주로 암치료에 사용되는 약제이다.

이 약제는 항암치료에서 환자의 면역체계가 암세포를 공격하도록 활성화 하여, 기존의 화학항암제에서 나타나는 면역세포의 사멸로 인한 면역기능의 저하, 위장관계 부작용 및 탈모 등의 부작용을 최소화할 수 있다. 또한 면역세포를 직접 사용하여 인체의 세포면역 기능을 증강시킴으로써 암세포를 인지하고 사멸하여 항암효과를 유도한다.

면역세포치료제에 사용되는 면역세포에는 세포 내로 도입하는 유전자의 특징에 따라 수지상 세포 (dendritic cell), 림포카인활성세포(lymphokine activated killer, LAK), T 세포(lymphocyte)가 있고, 다시 T 세포는 종양침윤 T 세포(tumor-infiltrating T lymphocyte, TIL), T 수용체 발현 T 세포(T cell receptor-modified T cell, TCR-T), 키메릭 항원수용체 발현 T 세포(chimeric antigen receptor-modified T cell, CAR-T) 등으로 구분한다. 면역세포치료제 면역항암제(Cancer Immunotherapy) (2) 6/21

▣ 수지상세포 면역치료제 수지상세포는 나뭇가지 모양처럼 잘 발달되어 있는 항원제시세포로서 면역 중추세포의 기능을 하는 대표 적인 면역세포이다. 수지상세포는 외부환경에 쉽게 노출되는 피부, 코, 폐, 위나 장 점막조직에 존재하며 혈액 에서도 존재한다.

미성숙 수지상세포는 외부 미생물, 병원체 및 항원 단백질 등을 찾아 흡입한 후 이에 대한 정보를 수지상세포 표면에 제공하는 과정에서 활성화되어 림프절로 이동한다.

이곳에서 T 세포와 B 세포에게 항원에 대해 정보를 제공하여 항원-특이적인 면역반응을 유도하여 활성화하거나 억제함으로써 면역반응을 조절한다. 수지상세포를 이용한 면역치료는 수지상세포 표면에 종양항원과 MHC가 제시된 형태로 증식시켜 투여하는 방법이다.

이를 선택적으로 인지한 T 세포수용체를 가진 T 세포가 활성화되어 NK 세포의 활성을 유도시켜 체내 항종양 면역력을 높이게 한다.

▣ LAK 세포(Lymphokine activated killer, 림포카인 활성세포) 면역치료제 정상 림프구는 항암기능이 약하지만 이들을 말초혈액 림프구로 부터 체외로 추출하여 IL-2와 함께 수일간 배양한 림프구는 대단히 강한 항암능력을 가지게 될 뿐 아니라 림프구의 수도 현저하게 증가되는데 이를 LAK 세포라 한다.

LAK 세포는 여러 종류의 세포들의 집합체인 비특이적 림프구 배양물이며 항암효과를 일으 키는 주된 세포는 NK 세포와 세포독성 T 세포 등이다. LAK 세포는 NK 세포로는 파괴시킬 수 없는 다양한 종류의 암세포를 사멸할 수 있다. 즉 NK 세포는 일부 암세포만 사멸할 수 있으나 LAK 세포는 인체 암으로부터 분리된 신선 암세포도 사멸할 수 있다.

 또한 LAK 세포는 자신의 암세포뿐 아니라 다른 개체의 암세포도 사멸하며 배양된 암세포도 NK세포보다 현저하게 잘 사멸한다. 하지만 LAK 세포를 이용한 치료법이 IL-2 단독 요법보다 우수하지 못하고 부작용이 더 심한 것으로 나타 났고 실제 세포군 제조에 소요되는 고비용이 문제점이다.

▣ T 세포기반 면역치료제(T cell-based immunotherapy) T 세포기반 면역세포치료는 종양침윤 T 세포(TIL), T 세포수용체 발현 T 세포(TCR-T), 키메릭 항원 수용체 발현 T 세포(CAR-T) 등 환자의 암 조직에 침투한 T 세포를 증식시켜서 재주입하는 방식이다.

종양침윤 T 세포는 환자의 암 조직에서 T 세포를 분리하여 증식하며, T 세포수용체 발현 T 세포와 키메릭 항원수용체 발현 T 세포는 환자 말초혈액 단핵세포(peripheral blood mononuclear cell, PBMC)에서 채집 면역항암제(Cancer Immunotherapy) (2) 7/21 (pheresis)한 것을 사용한다.

또한 종양침윤 T 세포는 별도의 유전자 도입 과정이 없으며 IL-2를 이용한 증식‧배양과정을 거친다. 하지만 T 세포수용체 발현 T 세포와 키메릭 항원수용체 발현 T 세포는 T 세포 내에 외래 유전자로서 T 세포 수용체에 대한 유전자 서열이나 키메릭 항원에 대한 유전자 서열을 도입하여 사용한다.

따라서 T 세포수용체 발현 T 세포와 키메릭 항원수용체 발현 T 세포는 세포치료제와 유전자치료의 기능 을 모두 가지고 있다. 그림 16. T Cell-Based Immunotherapy(출처: www.jimmunol.org)

◾ 종양침윤 T 세포(Tumor-infiltrating lymphocytes, TIL) 면역치료제 종양침윤 T 세포는 암세포주위에 모여 있는 림프구로서 혈액내 말초혈액 림프구와는 달리 암세포가 있는 곳 으로만 선택적으로 이동하는 특성을 가진다.

종양침윤 T 세포 면역치료는 암환자로부터 종양덩어리를 분리해 낸 후 그것을 실험실에서 암세포를 공격하도록 세포를 활성화하는 기능을 가진 생리조절물질인 IL-2와 함께 배양하면 종양 덩어리에 있던 암세포가 모두 사멸하고 종양침윤 T 세포만 남게 되는데, 이렇게 활성화된 종양 침윤 T 세포를 IL-2와 병용하여 다시 암환자의 체내로 재주입하는 방법이다.

하지만 암조직에서 종양 특이적인 T 세포를 분리하는 공정이 복잡하고 그 수율이 낮으며 종양미세환경에서 면역항암제(Cancer Immunotherapy) (2) 8/21 종양침윤 T 세포의 표면에 존재하는 PD-1이 암세포의 PD-L1 리간드 단백질과 결합할 경우 암세포 살상 기능을 효과적으로 발휘하지 못하는 문제점이 있다.

◾ TCR-T(T cell receptor-T cell, T 세포수용체 발현 T 세포) 면역치료제 TCR은 MHC를 통해 암세포 항원을 인식하는데, MHC는 사람마다 다른 특정한 조합을 갖고 있기 때문에 TCR이 항원을 인식하기 위해선 정확히 MHC 분자와 맞아야 한다. 이러한 정교한 T 세포의 항원 인식 방식 때문에 TCR을 조작할 때 MHC와의 상호작용이 매우 중요하다.

TCR-T 세포치료는 종양항원을 공격하는 TCR이 T 세포 표면에 발현하도록 제조하여 이를 증식한 다음 생체내로 재주입하는 방법이다. 그림 17. TCR or CAR Targeting of Cancer(출처: www.ucl.ac.uk)

하지만 TCR-T 세포를 이용한 환자의 MHC가 TCR을 인지하여야 하므로 환자의 MHC type 및 MHC와 같이 제시되는 종양항원 각각이 TCR에 반응성이 있는지 여부를 미리 스크리닝을 해야하는 문제가 있다.

이러한 문제를 개선한 것이 CAR-T 세포로 암세포의 항원을 인식하는 수용체를 따로 넣어주는 기술 이다. 암세포 항원을 CAR가 직접 인식하기에 MHC type과는 무관하게 공격할 수 있다. 또한 CAR에 T 세포 를 활성화시키는 보조인자를 부착해 암세포 살상 능력을 올릴 수 있으며 체내에 더 오래 머무를 수 있게 하였다.

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◾ CAR-T(Chimeric antigen receptor-T, 키메릭 항원 수용체 발현 T 세포) 면역치료제 CAR-T 세포 면역치료제는 면역관문억제제와 더불어 대표적인 면역항암제로서 '연쇄살인마(serial killer)', '사냥꾼(hunter)', 혹은 '살아있는 약물(living drug)'이라 불리우는 환자의 면역세포를 이용한 면역세포치료제 (immune cell therapy)이다.

CAR-T 세포 면역치료는 암환자에서 T 세포를 채집한 후 항체의 바이러스 벡터를 활용해 암세포에 특이 적인 CAR를 발현시키고, 이를 환자에게 재주입하여 정상 세포 손상은 최소화 하면서 효과적으로 암세포를 사멸시키는 방법이다. T 세포에 만들어진 단백질인 CAR은 세포 외부에서 암세포를 인식하는 역할을 하고 세포 내부에서는 T 세포를 활성화하는 신호를 전달하여 암세포를 공격하는 역할을 한다. 그림 18. CAR-T Cell therapy(출처: www.dana-farber.org)

이는 기존 항암제와 달리 계속 투여하지 않아도 되는 특징을 가지고 있고 암세포를 사멸하는데 외부 물질이 아닌 체내의 면역세포를 이용한다는 점에서 기존 항암제와 다른 점이다. 또한 다른 항암제와 달리 정상 세포의 손상은 줄이면서 암세포를 효과적으로 파괴할 수 있다는 장점이 있다.

즉 CAR-T 세포 면역치료제는 T 세포 수용체의 세포막 외부(ectodomain) 부분에 암세포 표면의 특징적인 항원을 인지하는 항체의 scFv(single chain variable fragment) 부분을 융합하여 T 세포가 암세포의 표면 항원을 특이적으로 인지하여 공격하도록 하는 기능을 가지고 있다.

면역항암제(Cancer Immunotherapy) (2) 10/21 1. CAR-T 세포 면역치료제의 개발동기 및 개발과정 1980년대 암세포에서 특이적으로 발현하는 항원과 결합하는 수용체를 갖는 T 세포를 인위적으로 조작하면 암세포만 표적으로 면역반응을 일으켜 암세포를 사멸할 수 있다는 이론이 보고되었고 1989년 T 세포에 CAR를 장착하는데 성공하였다.

하지만 1989년에 개발된 1세대 CAR-T 세포는 CD3ζ 유전자만 갖고 있어 여러 암세포 항원들에 대해 효과가 미미하였고 지속 능력도 좋지 않았기 때문에 20여년간 임상적으로 성공하지 못하였다. 이후 2011년 개발된 2세대 CAR-T 세포는 특이적으로 악성 B 세포 CD19를 인식하는 항체가 추가되었고 보조자극 도메인 (co-stimulatory domain)을 통해 T 세포 반응을 증폭하는 방향으로 보완되었다.

그 결과 체내 약 천 배가 넘는 CAR-T가 증식되었다. 여기에 3세대 CART-T 세포는 보조자극도메인이 두개로 추가되어 적은 수의 CAR-T 세포의 투여에도 효율적으로 세포 증식이 가능해졌으며 체내 지속시간이 길어졌다. 또한 암세포 특이적 인식 능력을 향상시켜 정상세포를 공격하는 부작용을 최소화하였다.

2. CAR-T 세포의 구조 CAR-T 세포는 암세포를 항원으로 인식하는 수용체 유전자를 도입한 유전자 재조합 T 세포로 합성 폴리 펩타이드로 이루어져 있으며, CAR에는 단일사슬 가변 절편(single-chain variable fragments, scFvs), 세포막 도메인(transmembrane domain), 보조자극 도메인(co-stimulatory domain), 필수 신호전달 도메인(essential signaling domain or T cell activation domain)가 있다.

scFvs은 항원 결합 도메인(antigen binding domain)으로서 세포막 외부에 있으며 특정 항원이 존재하는 암세포의 세포막 리간드(ligand)를 인지하고 신호를 전달하는 부위이다. 세포막 도메인은 항원 결합 도메인과 보조자극 및 필수 신호전달 도메인을 세포막을 사이로 연결하는 부위이다. 보조자극 도메인은 보조자극신호가 전달되는 부위로 CD28 등 특정 항원을 인지한 CAR-T 세포가 면역반응을 일으키고 자가증식을 하도록 신호를 전달하는 부위이다.

필수 신호전달 도메인은 CD3ζ로 된 도메인으로 scFv에 결합한 항체에 대해 T 세포 면역 반응을 활성화 시키는 부위이다. 면역항암제(Cancer Immunotherapy) (2) 11/21 그림 19. CAR Structure(출처: www.junotherapeutics.com)세대별 CAR-T 세포 CAR-T 세포는 세포 내부의 보조자극신호 부분에서 CAR-T 세포의 자가 증식의 능력을 키우게 만들어 작은 세포 수를 주사해도 몸 안에서 암세포에 대항하는 CAR-T 세포들이 많이 만들어 내고 주입 후 오랜 시간 체내에서 지속될 수 있도록 하는 유전자들(보조자극신호 도메인)로 재조합 되어 있다. 그림 20. CAR Generation(출처: www.discoverymedicine.com)

면역항암제(Cancer Immunotherapy) (2) 12/21 1세대의 경우 보조자극신호 도메인이 CD3ζ 하나 밖에 없어 신호 전달의 한계가 있었지만, 2세대, 3세대 에는 이 도메인 부위에 CD28, 4-1BB, OX40 등이 추가되어 암세포 특이적 인식 능력을 향상시키고자 하였다.

하지만 체내 CAR-T 세포의 지속력의 한계와 부작용이라는 문제점이 있다. 이를 극복하기 위해 3세대는 보조 자극신호 역할을 하는 신호도메인 2개와 인공수용체(additional engineered receptor)가 추가되어 암세포 항원을 인식하는 능력이 높아져 정상세포를 공격하는 부작용을 최소화한다.

4. CAR-T 세포 주입과정 유전자 재조합 된 CAR-T 세포를 제조하여 암 환자에게 주입하기까지는 여러 단계를 거치게 된다. 제조 방법으로 환자의 혈액에서 백혈구성분분리채집(leukapheresis) 과정을 거쳐 T세포를 추출한 후 선별 및 활성 (selection & activation), 바이러스 벡터(retro-/Lentivirus vector)를 이용하여 암세포 특이적 키메릭 항원 수용체 (CAR)로 디자인된 DNA를 T세포에 주입(CAR transduction)하고 이 세포를 증식(expansion)시킨다.

이때 바이러스 사용에 대한 안전성과 잘 제작된 CAR-T 세포를 선별하는 기술이 요구되며 제조된 CAR-T 세포를 다시 환자에게 주입(modified T cell infusion)하게 된다. 그림 21. Four Steps of CAR-T Cell Therapy(출처: www.rockland-inc.com) 면역항암제(Cancer Immunotherapy) (2) 13/21 5. CAR-T 세포 면역치료제의 문제점 CAR-T 세포 면역치료제의 장점은 항암효과가 뛰어나고 T 세포가 자체적으로 증식하여 암 재발 가능성을 낮출 수 있다는 것이다.

하지만 CAR-T 세포 면역치료제의 가장 큰 문제점은 보조자극이 추가됨에 따른 싸이토카인 신드롬(cytokine syndrome)이다. 이 부작용은 T 세포가 면역활성물질을 과다하게 분비함에 따라 일부 환자에게서 고열, 근육통, 낮은 혈압과 호흡이 나타날 수 있다. 아울러 암조직이 분비하는 T 세포 활성 저하인자 등을 포함한 면역억제 미세환경으로 인하여 T 세포가 도달하기 어려운 고형암에는 적용이 어려우며 항암치료를 통해 환자의 면역세포가 현저히 감소했을 때는 적절한 수의 T 세포를 확보할 수 없다는 한계점도 있다.

또한 미리 제조해 두기 어렵다는 점이 상업화의 가장 큰 단점이며 타인의 면역세포를 활용할 경우 거부 반응이 나타나기도 한다.

▣ 약제 ◾ Sipuleucel-T(ProvengeⓇ) Sipuleucel-T은 최초로 승인된 치료용 암백신으로서 수지상세포를 이용한 세포치료제로도 볼 수 있다.

이 약제는 2010년 미 FDA에서 ‘호르몬 저항성 진행성 전립선암의 치료’에 승인되었다. 이 약제는 전립선암 환자의 95%에 존재하는 종양항원인 전립선 산성 인산 분해효소 (prostate acid phosphatase)와 면역기능을 향상시킨 GM-CSF로 부터 만들어진 융합단백질에 노출시켜 이에 대한 면역기능을 발휘할 수 있도록 만들어진 수지상 세포이다.

이를 환자에게 다시 투여되어 전립선암에 대한 면역기능을 유도함으로써 항암효과를 보인다. 하지만 부족한 제조 시설에 의한 공급량의 제한, 높은 치료 비용으로 인한 매출 부진으로 2015년에 파산 신청을 한 상태이다.

◾ Autologous dendritic cells(제품명: 크레아박스 알씨시 주, Creavax-RCCⓇ, 제이더블유크레아젠) Autologous dendritic cells(크레아박스 알씨시 주)는 세계 최초의 수지상세포치료제로서 2007년 국내에서 ‘신적출술술이 가능한 전이성 신세포암’에 승인되었다. 하지만 이 약제는 9명의 환자에게서 관찰된 종양크기 의 감소에 근거하여 승인하면서 여러 문제가 제기된 바 있다.

◾ Activated T lymphocytes (제품명: 이뮨셀 -엘씨 주, Immunecell-LCⓇ, 녹십자) Activated T lymphocytes(이뮨셀 -엘씨 주)는 자기유래 활성화 T 세포로서 2007년 국내에서 ‘간세포암 면역항암제(Cancer Immunotherapy) (2) 14/21 수술후 종양제거가 확인된 환자에서 보조요법’에 승인되었다.

이 약제는 암세포를 인지해 제거할 수 있는 싸이토카인 유도 살해세포(cytokine-induced killer, CIK)와 암세포에 작용하는 활성화된 면역세포인 T 세포 (activated T cell, aTc)로 구성되었으며 간세포암을 제거한 환자의 암 재발 방지를 위해 사용하도록 승인되 었다.

이 약제는 2008년부터 2012년까지 230명의 간암 환자를 대상으로 진행한 임상 3상을 통해 안전성과 유효성을 재차 입증하였다. 임상시험에서 재발 없는 생존(PFS)이 이 약제 치료군은 44개월인 반면, 대조군은 30개월로 나타나 약 1.5배 연장을 보였다. 또한 재발위험은 37%, 사망위험은 79% 각각 줄었다.

◾ Tisagenlecleucel(티사젠렉류셀, 제품명: 킴리아 주, KymriahⓇ, 노바티스) Tisagenlecleucel은 최초의 CAR-T 세포 면역치료제로 미 FDA에서 ‘난치성 B 세포 전구체 급성림프구성 백혈병(refractory B cell precursor acute lymphoblastic leukemia) 치료’에 승인되었고 국내에는 아직 소개 되지 않았다.

이 약제는 CD19-지정 유전적으로 변화시킨 자가 T 세포 면역치료제(CD19-directed genetically modified autologous T cell immunotherapy)로서 B 세포 림프종 및 백혈병 세포의 표면에 발현되는 CD19 단백질을 표적하도록 환자의 T 세포를 유전적으로 변형해 CAR(chimeric antigen receptor) 단백질을 발현시킨 약제이다.

CAR은 CD19를 인식하는 쥐(mouse) 단일-사슬 항체절편으로 4-1BB(CD137)와 CD3 zeta로 부터 세포내 신호전달 도메인으로 융합하였다. CD3 zeta는 T 세포 활성과 항면역작용을 시작하고 4-1BB는 이 약제의 확산과 지속성을 증강하는 작용을 한다.

CD19-발현세포와 결합하면 CAR은 이 약제의 T 세포 확산, 활성, 표적세포 소실, 그리고 지속성을 촉진하기 위한 신호를 전달한다. 임상연구 결과 소아 및 성인의 재발성 또는 난치성 B 세포 전구체 급성림프구성백혈병(Pediatric and young adult patients with R/R B-cell precursr ALL)의 경우 완전관해(Complete remission, CR)와 혈구수 회복이 완전하지 않은 완전관해(CRi, complete remission with incomplete blood count recovery)에서 유효율이 83%로 나타났다.

완전관해(CR)는 골수에서 미성숙 아세포(blast)가 5%이하이며 골수외병변(extramedullary disease)이 없고 수혈없이 말초혈구수의 완전회복 (혈소판 100,000/μL이상, 절대 호중구수 1,000/μL 이상)인 ㄷ힌 상태이다. 혈구수 회복이 완전하지 않은 면역항암제(Cancer Immunotherapy) (2) 15/21 완전관해(CRi)는 아세포가 5%이하이며 골수외병변(extramedullary disease)이 없고 수혈에 관계없이 말초혈 구수의 완전회복이 안된 상태이다.

◾ Axicabtagene ciloleucel(아씨캅타젠 씰로류셀, 제품명: 예스카타 주, YescartaⓇ, 카이트파마) Axicabtagene ciloleucel은 두 번째 CAR-T 세포 면역치료제로서 tisagenlecleucel와 동일기전이며 미 FDA에서 ‘미만성 거대 B 세포림프종(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)’에 승인되었고 국내에는 아 직 소개되지 않았다.

이 약제는 CD19-지정 유전적으로 변화시킨 자가 T 세포 면역치료제(CD19-directed genetically modified autologous T cell immunotherapy)로서 CD19 발형 암세포와 정상 B 세포에 결합한다. 단백질을 표적하도록 환자의 T 세포를 유전적으로 변형해 CAR(chimeric antigen receptor) 단백질을 발현시킨 약제이다.

Anti-CD19 CAR-T 세포가 CD 19 발현세포와 결합하면 CD3-zeta 동시자극 도메인이 신호전달을 단계적 으로 활성시켜 T 세포 활성, 증식, 작동 기능 인식, 그리고 염증성 싸이토카인과 케모카인 분비를 유도한다. 이러한 연속 반응은 CD19 발현세포를 사멸하게 한다. 참고로 류마티스관절염에 사용되고 있는 tocilizumab(제품명; 악템라 주, ActemraⓇ)이 ‘2세 이상 환자의 CAR-T세포 유도성 중증 또는 치명적인 사이토카인 방출 증후군’에 대한 치료제에 승인되었다.

임상연구 결과 재발성 또는 난치성 B 거대 B 세포 림프종(Relapsed or refractory large B-cell lymphoma)의 경우 면역항암제(Cancer Immunotherapy) (2) 16/21 완전관해(CR)를 토대로 객관적 반응률(ORR)은 YESCARTA 투여군에서 72%이었으며 반응기간(DOR) 은 9.2개월로 나타났다.

일반적으로 백신은 질병을 예방하기 위한 수단으로 사용된다. 즉 질병에 걸리기 이전에 질병을 일으키는 항원의 일부를 체내로 주입하면 면역체계에 의해 항체가 형성되는데, 이후 항원에 재노출되었을 경우 이미 생성된 항체가 항원을 공격한다는 기전이다. 하지만 항암백신은 전통적인 의미의 예방백신과는 다른 치료백신의 개념이다.

이미 질병에 걸린 상태에서 면역체계를 이용해 치료하는 것이다. 예를 들면 수지상세포에 암세포의 항원을 인식할 수 있게 유전 정보를 주입한 다음 이런 수지상세포를 인식한 T 세포가 암세포를 공격하게 하는 방식이다.

암 살상 바이러스(Oncolytic virus, OV) 또는 암살상백신(oncolytic vaccine)은 숙주세포에 구멍을 뚫고 들어가 숙주세포로 하여금 자신의 핵산이 아닌 바이러스의 핵산을 증식하게 만들어 결국 숙주세포가 폭발해 사멸하게 표적 암살상바이러스치료제(Targeted oncolytic virotherapy) 면역항암제(Cancer Immunotherapy) (2) 17/21 하는 면역항암제이다.

이는 표적항암제와 마찬가지로 암세포 내 유전적 비정상 부위를 표적으로 하여 바이러스의 복제, 이후의 세포용해 및 조직을 통한 바이러스 확산은 암세포와 암종괴 내에서 각각 선택적으로 일어난다. 그림 22. oncolytic Virus Therapy(출처: www.creative-biolabs.com)

암살상 바이러스는 1800년대에 바이러스에 감염된 암환자들의 암이 종종 사라지는 것을 발견하였다. 1950년∼1960년대에는 암환자에게 다양한 야생형(wild type) 바이러스를 감염시켜 연구하였지만 때로는 암이 파괴되었지만 때로는 환자가 사망하기도 하였다.

그후 유전자조작 바이러스를 사용하여 병독성은 약화시키고 특정 유전자(면역계를 자극하는 단백질을 코딩하는 유전자)를 삽입하여 바이러스의 항암능력을 더욱 강화시켰다.

◾ Talimogene laherparepvec(T-VEC, 제품명: 임리직 주, lmlygicⓇ, 암젠) Talimogenen laherparepvec은 최초의 유전자조작 암살상바이러스로서 미 FDA에서 ‘흑색종 환자가 수술 을 받은 후 재발된 경우에 절제가 불가능한 피부, 피하 또는 결절부위에 국소 투여(local treatment of unresectable cutaneous, subcutaneous, and nodal lesion in patients with melanoma recurrent after surgery)’에 승인되었고 국내에는 아직 소개되지 않았다.

이 약제는 유전자 조작된 herpes simplex virus type 1으로 흑색종 종양 부위에 직접 주사하면 바이러스가 암세포를 감염시켜 암세포 내에서만 증식하면서 면역계를 자극하여 암세포를 파괴하게 한다.

이때 종양항원과 면역자극단백질인 GM-CSF(granulocyte-macrophage stimulating factor)이 분비되며 항암 면역반응이 촉발 된다. 즉 GM-CSF는 수지상세포를 끌어 들이고 이 세포들은 종양의 항원을 T 세포에게 제시하는 항원제시 세포(APC)로 작용하여 전신의 암세포를 파괴하게 한다.

면역항암제(Cancer Immunotherapy) (2) 18/21 그림 23. Talimogene laherparepvec(출처: www.cancernetwork.com) 치료과정은 흑색종 종양부위에 직접 첫 주사 후 2번째 주사는 3주 이후이며 추가적으로 격주로 6개월 이상 주사하면서 다른 치료가 필요하거나 종양부위가 사라질 때까지 계속 투여한다.

임상연구 결과 일차 유효성 평가변수(Primary endpoint)에서 첫 12개월 내에 시작되는 6개월 이상 지속되는 완전반응 (CR)과 부분반응(PR)을 합친 것으로 정의한 내구성 반응율(DRR)은 IMLYGIC 투여군 16.3%, 대조군 GM-CSF 투여군 2.1%로 나타났다.

또한 이차 유효성 평가변수(Secondary endpoint)에서 평균 전체생존율 (OS)는 IMLYGIC 투여군 23.3%, GM-CSF 투여군 18.9% 로 나타났다. 면역항암제(Cancer Immunotherapy) (2) 19/21 면역항암제는 외부 물질이 아닌 인체의 면역체계를 활성화 시켜 암세포를 공격하는 기전으로서 암세포를 직접적으로 공격하는 기존 화학 및 표적항암제보다 부작용이 적고 치료 효과와 내성을 개선한 약제이다.

면역 항암제 중 CAR-T 세포 면역치료제가 새롭게 각광을 받을 것으로 예상하고 있다. CAR-T 세포 면역치료제는 암환자에서 T 세포를 채집한 후 항체의 바이러스 벡터를 활용해 암세포에 특이적인 CAR를 발현시키고, 이를 환자에게 재주입하여 정상 세포 손상은 최소화 하면서 효과적으로 암세포 를 사멸시키는 방법이다.

국내에는 소개되지 않았지만 최초의 CAR-T 세포치료제로 tisagenlecleucel(제품명: 킴리아 주)와 axicabtagene ciloleucel(제품명: 예스카타 주)는 매우 기대가 되는 약제이다. 암살상바이러스(OV) 또는 암살상백신은 숙주세포에 구멍을 뚫고 들어가 숙주세포로 하여금 자신의 핵산이 아닌 바이러스의 핵산을 증식하게 만들어 결국 숙주세포가 폭발해 사멸하게 하는 면역항암제이다.

국내에 소개 되지는 않았지만 최초의 유전자조작 암살상바이러스로는 talimogene laherparepvec(제품명: 임리직 주)가 있다. 면역항암제도 기존의 항암제들과 마찬가지로 완벽한 약제는 아니다. 면역기능을 지나치게 강화시켜 과잉 면역반응의 일종인 면역관련 이상반응(immune-related adverse events)으로 자가면역질환이 발생하는 경우가 보고되어 신중을 기해야 한다.

또한 치료 초반에 질병이 너무 많이 진행되어 사망자를 줄여야 한다는 점과 어떠한 환자가 치료적으로 효과적인지를 예측하기 위한 바이오마커(predictive biomarker)가 확실해야 한다는 점이다. 마지막으로 새로운 면역항암치료는 암질환 완치 또는 암 환자 장기생존에 대한 기대를 높여 주었다.

그 동안 지금까지 암치료 관련하여 지나친 기대와 이어지는 큰 실망을 경험한 바, 면역항암제도 혹시하는 근심과 우려를 가지고 있다. 또한 엄청난 가격도 환자들에겐 커다란 부담이 되므로 좀 더 저렴하게 사용할 수 있는 방법도 적극적으로 연구되어야 할 것이다.

결론

면역항암제(Cancer Immunotherapy) (2) 20/21

참고자료 국내 허가사항 미 FDA 허가사항 유럽 EMA 허가사항 국가항암신약개발사업단 자료(2017) 식품의약품안전평가원(2016)

대한내과학회지 : 제 74 권 부록 2 호 2008 Hanyang Med Rev 2013;33:59-64 J Korean Thyroid Assoc 2013 November 6(2): 96-100 대한내과학회지: 제87 권 제3 호 2014 BRIC View 2016-T09 21/21 면역항암제(Cancer Immunotherapy) (2)

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