전신 항암 치료에 실패한 간암 폐전이 환자에서 수술과 방사선 치료로 완치한 1예

[클로버 ♣]

전신 항암 치료에 실패한 간암 폐전이 환자에서 수술과 방사선 치료로 완치한 1예

연세대학교 의과대학 강남세브란스병원 소화기내과 / 유정환ㆍ이정일

서 론

진행성 간세포암 환자를 치료하기 위해 사용하는 sorafenib은 경구 항암제로 투여가 간편하고 약제 부작용이 심하지 않아 널리 사용되고 있다. 하지만 많은 환자들에 있어 그 효과가 명확하지 않으며, 질병이 더 악화되는 경우를 많이 경험하게 된다. 현재까지 sorafenib 치료에 반응하지 않은 환자의 치료는 각 의료기관에 따라 차이를 보이고 있으며, 아직까지 정해진 치료 가이드라인은 없는 상태이다. 따라서 sorafenib 이후의 치료에 대한 많은 연구와 새로운 치료제 개발이 무엇보다 중요하다고 볼 수 있다. 현재 개발 중인 여러 약제가 승인되어 사용되기까지는 많은 시간이 소요되기 때문에, 현재 가능한 다양한 치료 방법 중에 진행성 간세포암을 효율적으로 치료한 경험을 공유하는 것도 중요 하다고 하겠다. 이 증례에서는 sorafenib 치료에 실패한 간 세포암 환자에 있어 폐수술과 방사선 치료로 완전관해를 경험하였기에 이를 보고하는 바이다.

증 례

1. 임상소견

45세 남자 환자는 만성 B형 간염 및 간세포암을 2012년 타 병원에서 진단받고 간절제술을 진행 받았으며, 1년 후 폐전이가 발견되어 sorafenib을 복용하였으나, 폐전이가 더 악화되어 임상 시험에 참가하여 cabozantinib을 8개월 복용하였으나, 폐전이가 더 악화 소견을 보여 본원에 내원하였다. 환자는 2012년 간세포암에 대해 타 병원에서 right hemihepatectomy를 시행 받았으며 이후 간에 남아있는 병변은 없는 상태로 폐전이의 악화 소견을 보이고 있었다. 가족력상 특이 소견은 없었고, 일주일에 소주 1병을 주 1회 약 20년간 복용한 음주력과 10갑년의 흡연력을 가지고 있었다. 만성 B형 간염에 대해서는 2012년 진단 후 telbivudine을 복용 중이었다. 문진소견 및 이학적 검사에서 특이 소견은 없었다. 내원 당시 시행한 일반혈액검사상 백혈구 6,100/µL, 혈색소 13.9 g/dL, 혈소판 118,000/µL였다. 일반화학검사상 총단백 7.8 g/dL, 알부민 3.8 g/dL, aspartate aminotransferase/ alanine aminotransferase 25/24 IU/L, 총빌리루빈 0.9 mg/dL, alkaline phosphatase 96 IU/L, gamma-glutamyl transpeptidase 57 IU/L였다. 혈액응고검사상 prothrombin time 79% 였으며, 종양표지자검사상 alpha-fetoprotein 5,438 ng/mL, protein induced by vitamin K absence -II 22 mAU/mL였고, 바이러스간염표지자 검사상 HBsAg(+), HBeAg(-), antiHBe(+), HBV DNA 947 IU/mL, anti-HCV(-)였다.

2. 영상 및 병리 소견

본원에 내원하여 시행한 흉부 computed tomography (CT)상 다발성 폐전이 소견이 관찰되었으며, 측정 가능한 병변은 총 7개였다(Fig. 1). 2015년 3월 26일 우측 폐전이에 대한 수술을 진행하였으며, 약 열흘 후 2015년 4월 6일 좌측 폐전이에 대한 수술을 진행하였다. 수술은 성공적으로 진행 되었으며, 병리 소견상 수술 경계부위에 남아 있는 종양 없이 완전하게 절제가 이루어졌다(Fig. 2). 2015년 외래 추적 관찰 중에 시행한 흉부 CT상 림프절 전이 소견이 관찰되었으며(Fig. 3), 이 병변에 대한 방사선 치료를 계획하였다. 방사선 치료는 2015년 8월 20일부터 9월 25일까지 1회에 240 cGy씩 25회에 걸쳐 총 6,000 cGy의 방사선을 조사하였다. 방사선 치료와 더불어 경구 5-FU 제제(UFT-E)의 복용을 함께 시작하여 계속 유지하였다.

3. 진단 및 치료경과

폐전이 수술 후 감소하였던 종양 표지자 수치가 다시 상승하는 소견을 보여 시행한 흉부 CT상 림프절 전이 소견이 관찰되었으며, 방사선 치료 후 종양 표지자 수치가 다시 감소하여, 방사선 치료 종료 후 약 5개월 후에 종양 표지자 수치는 정상화되었으며, 이후 현재까지 정상 수치를 유지하고 있다. 방사선 치료 후 3개월 간격으로 시행한 흉부, 복부 CT 검사(Fig. 4)에서 더 이상 재발 소견을 보이지 않는 완전 관해 상태로 현재 외래 추적 관찰 중이다.

고 찰

초기에 발견된 간세포암의 치료에는 간절제술, 간이식, 고주파 열치료 및 색전술 등 많은 치료 방법에 대해 고려해 볼 수 있다. 환자의 간기능 및 전신 상태 등을 고려하여 적합한 치료 방법을 선택하여 치료할 수 있으며, 높은 완치 성적을 기대할 수 있다. 하지만 진행성 간세포암의 경우 전신 항암 치료로 sorafenib만이 유일하게 인정받고 있으며, 다른 치료 방법에 대해서는 아직까지는 많은 연구가 필요한 상황이다. 하지만 sorafenib의 경우 약 44%의 환자에서 효과가 있으며, 평균 생존기간을 약 3개월 정도 향상시키는 것으로 알려져 있어, 많은 환자에 있어 그 효과를 보지 못하는 경우가 많다. 또한 많지는 않지만 약제 부작용으로 약물을 중단해야 하는 경우와 간기능이 좋지 못해 약제를 사용하지 못하는 경우도 흔히 볼 수 있다. 따라서 sorafenib 치료에 실패하거나 sorafenib을 사용하지 못하는 진행성 간세포암 환자를 어떻게 치료할까에 대한 문제는 항상 중요한 과제 중 하나이다.

진행성 간세포암에서 전신항암치료가 많이 활성화되지 못한 이유에 대해서는 다양한 약제 내성 유전자의 높은 발현과 항암치료로 인해 간기능 저하가 환자에 미치는 영향, 지역과 인종에 따른 다양한 간세포암의 발생으로 인한 연구의 여려움 등을 들 수 있다. 현재 사용 중이거나 연구 중인 전신항암제로는 단일제제로 Doxorubicin, 5-fluorouracil (5- FU), Gemcitabine, Irrinotecan 등이 있으며, 복합제제로는 Cisplatin 또는 Gemcitabine과 더불어 Doxorubicin을 사용하거나 Oxaliplatin을 이용한 XELOX, FOLFOX 등의 복합요법이 있다. 또한 현재 사용 중인 표적 치료제인 sorafenib 이 외에도 regorafenib, bevacizumab(아바스틴, 은베브지 주), erlotinib(타쎄바, 엘로세타 정), sunitinib(수텐 캡슐)등이 연구 중에 있으나 아직까지 공식적으로 사용을 승인받지는 못한 상태이다.

* 의약품 품목허가: 분자표적치료제→ sorafenib(넥사바), lenvatinib(렌비마), regorafenib(스티바가), cabozantinib(카보메틱스), 면역관문억제제→ nivolumab(옵디보), 정맥주사용 단클론항체→ ramucirumab(사이람자)

전신항암요법 외에도 진행성 간세포암을 치료하기 위한 많은 시도가 이루어지고 있는데, 그중에 대표적인 것이 방사선 치료이다. 방사선 치료는 간내 병변 및 뼈전이 병변뿐 만 아니라 국소적인 병변에 효율적이며, 종양의 정상 장기의 압박으로 인해 발생하는 여러 합병증 및 증상을 쉽게 해결할 수 있다. 또한 전신 항암치료 및 간내 동맥을 통한 항암 치료와 동반할 경우 더 좋은 효과도 기대할 수 있다. 하지만 넓은 범위의 방사선 조사는 주변 정상 조직의 손상과 염증 반응을 일으킬 수 있으므로 주의를 필요로 하겠다.

또한 최근 많이 시도되고 있는 방법으로 폐전이에 대한 수술적 치료가 있다. 과거에 폐전이에 대한 치료는 전신항 암요법 및 상황에 따라 방사선 치료 등을 고려하였으나, 현재 환자의 상태에 따라 적극적으로 수술을 고려하는 경우도 있다. 폐전이의 경우 수술적 치료 성적에 대한 연구 결과는 많지 않지만 전신항암요법에 비해 생존율에서 이점을 보였다는 연구도 최근 보고되고 있어, 환자의 전신상태가 좋고 폐 이외의 다른 전이가 없는 경우 적극적으로 고려해 수 있겠다. 또한 수술적 치료는 폐병변에 대한 원발성 폐암과의 감별이 어려운 환자의 경우 조직학적 소견을 얻을 수 있는 장점도 존재한다. 

본 증례는 40대의 젊은 간세포암 환자로 간절제술을 통해 간내 병변은 없는 상태로 유지되고 있었고, 폐 이외의 다른 전이 소견은 보이지 않는 상태여서 적극적인 치료로 폐전이에 관한 수술적 치료를 고려하였다. 또한 전이된 종양의 수가 다소 많았으나 흉부 CT 검사를 통해 확인 가능한 모든 병변을 제거하였으며, 비록 림프절 전이가 발견되었지만 이 또한 방사선 치료로 효과적으로 치료 가능하였다. 결론적으로 sorafenib 치료에 실패한 진행성 간세포암 환자라 할지라도 환자의 전신상태 및 전이 상태를 고려하여 적합한 국소 치료법을 선택한다면, 현재의 간세포암의 치료 성적을 한 단계 더 향상시킬 수 있을 것으로 생각한다.

대한간암학회지 2017년 17권 1호

폐전이를 동반한 간세포암종의 수술치료 경험 1예   

순천향대학교 의과대학 서울병원 내과 / 정우진 외11

서 론

간세포암종은 국내 암 발생 중 여섯 번째로 흔하지만, 사망률은 두 번째로 높은, 예후가 불량한 암이다. 수술 후에도 재발까지 평균 기간이 34개월, 5년 무병생존율도 39%에 불과하고 암의 재발이 수술 후 사망의 가장 흔한 원인이다. Child-Pugh 등급 A의 간기능과 양호한 전신상태를 가진 간세포암종 환자에서 다른 치료법들에 반응하지 않고 암이 진행하는 경우 sorafenib 치료를 시행한다. 하지만 sorafenib 치료에 반응하지 않는 진행성 간세포암종의 경우 치료 방침이 불분명하다. 저자들은 간세포암종이 진단되어 경동맥화학색전술 후 수술적 절제하였으나 조기에 폐전이로 재발한 환자에서 폐절제를 시행하고 sorafenib을 지속적으로 사용하여 치료반응이 좋은 증례를 경험하였기에 보고 하고자 한다.

증 례

1. 임상소견

만성 B형 간염 보균자인 69세 여자 환자가 검진 목적으로 시행한 복부 초음파에서 간종괴가 관찰되어 본원으로 전원 되었다. 주 4회 맥주 2병 음주력이 있었고, 흡연력 및 가족력에서는 특이소견이 없었다. 문진 소견에서는 특이소견 없었고, 이학적 검사에서 공막의 황달 소견이나 복부의 압통이나 반발통은 없었으며, 간과 비장도 촉지되지 않았다. 내원 당시 시행한 일반혈액검사에서 백혈구 4,300/µL, 혈색소 18.7 g/dL, 혈소판 196,000/µL였다. 일반화학검사에서 total protein 7.1 g/dL, albumin 3.6 g/dL, aspartate aminotransferase (AST)/alanine aminotransferase (ALT) 60/38 IU/L, total bilirubin 0.8 mg/dL, alkaline phosphatase 237 IU/L, gamma-glutamyl transferase (gamma-GT) 28 IU/L였다. 혈액응고검사에 서 PT 100%, INR 0.91이었으며, 종양표지자 검사에서 alphafetoprotein (AFP) 16,107 ng/mL, protein-induced by vitamin K antagonist (PIVKA) II 4,850 mAU/mL였다. 바이러스 간염표지자 검사에서 HBs Ag (-), anti-HBs (+), HBe-Ag (-), HBe-Ab (+), HBc-Ab (+), hepatitis B virus (HBV) DNA <20 IU/mL, anti-hepatitis C virus (anti-HCV) (-)였다.

2. 영상소견

복부 전산화 단층촬영에서 S5/6 경계 부위의 9.2 × 7.3 cm 크기의 경계가 명료한 종괴가 관찰되었고(Fig. 1), 간 자기 공명영상에서 T1에서 저음영, T2에서 고음영을 보이고, 피막에 둘러싸여 있는 조영되는 종괴 소견으로 간세포암종에 합당한 소견이었다(Fig. 2). 양전자방출단층촬영에서는 같은 부위에 신호증강의 소견이 보였고, 그 외 부위에서는 신호증강의 소견이 없었다(Fig. 2).

3. 진단 및 치료경과

영상 소견 및 상승된 종양 표지자를 바탕으로 하여 Child pugh A 등급, The Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score 0점, 간세포암종 modified Union for International Cancer Control (mUICC) stage, cT2N0M0, Stage II)으 로 진단하고 두 차례 경동맥화학색전술 및 1년 후 S5의 부분 간절제술 시행하였다. 절제된 조직의 육안 소견에서 경계가 잘 지워진 7 × 4 cm 크기의 종괴가 관찰되었고, 종괴 내 괴사 소견은 있었으나, 간문맥 침범이나 담관 침범 소견은 없었다 (Fig. 3). 상기 소견으로 간세포암종 T2N0M0, stage II로 진단하고 3개월마다 전산화단층촬영 및 종양표지자 검사로 추적 관찰하였다. 수술 후 6개월 뒤 AFP 63.4 ng/mL, PIVKA 69 mAU/mL로 상승된 소견이 있어 간 자기공명영상을 시행하였고 간내 재발 증거는 없었으나, 흉부 전산화단층 촬영에서 우상엽 및 우중엽에 각각 1.4 cm, 0.5 cm 크기의 결절이 새로 관찰되었다(Fig. 4). 간세포암종 폐전이 의심하에 sorafenib 하루 800 mg으로 시작하였다. Sorafenib 치료 시작 7개월 후 AFP 172.2 ng/mL, PIVKA 511 mAU/mL로 상승되고 흉부전 산화단층촬영에서 우상엽 폐결절은 1.54 cm로 크기가 증가되어 전이성 폐결절에 대해 비디오 흉강경 이용한 쐐기절제술 시행하였다. 조직 검사에서 우상엽결절은 저분화 전이성 간세포암종에 합당한 소견이었고, 우중엽 결절은 석회화 결절이었다(Fig. 5). 폐 절제술 후 9개월째 sorafenib 치료 유지 중이고, AFP 1.3ng/mL, PIVKA 32 mAU/mL이며, 재발 없이 현재까지 생존해 있다(Fig. 6).

고 찰

간세포암종은 다양한 치료 방법(수술적 절제, 간이식, 국소 소작술, 경동맥화색전술 등)이 발전됨에 따라 간세포암종 환자의 생존율은 점차 개선되고 있다. 그러나 대다수가 치료적 수술절제에도 불구하고 재발하고, 그중 90%는 간내에서 재발한다. 간외 재발이 있는 간세포암종 환자는 진행성 간세포암종으로 예후도 좋지 않다. 간세포암종의 간외 전이로는 폐전이가 가장 흔한 원인이다. Sorafenib 치료는 진행성 간세포암종 환자에서 1차 치료약제로 사용되고 있고, 간외 전이 여부와 관계없이 진행성 간세포암종 환자의 생존율을 향상시킨다. 그럼에도 불구하고, 질병 조절률(disease control rate)이 대조군 32%에 비해 sorafenib 치료군은 43%에 불과하고, sorafenib 투여에도 불구하고 새로운 간외 병변이 발견되는 경우 예후가 나쁘다. 간내 또는 간외 전이 환자에서 전신적 항암 치료를 시행하였는 데 모두 간세포암종 진행으로 12개월 내에 사망하였다. 

대장암 폐전이 환자에서 폐전이가 수술 가능한 병변이면 수술적 절제를 시행하는 것이 원칙이다. 비디오 흉강경 수술 도입으로 흉부 수술 후 합병증이 의미 있게 감소하였고, 현재 폐 결절의 진단적 목적뿐만 아니라 치료적 목적으로 광범위하게 사용되고 있다. Yoon 등은 간세포 암종의 폐전이 시 전신적 항암 치료했을 때 1년 생존율이 20-30%에 불과하지만 폐절제술을 시행하였을 때 평균 생존기간은 40.7개월, 5년 생존율은 37%로 의미 있는 개선을 보여주 었다고 보고하였다. 폐결절에 대한 수술적 절제는 치료적 목적뿐만 아니라 원발성 폐암과의 감별에 대한 이점도 제공한다. 이처럼 간세포암종 폐전이에서 폐결절에 대한 수 술적 절제는 유용한 방법으로 받아들여지고 있지만, 높은 재발률과 원발 종양의 악화, 간세포암종이 폐전이 시 다발성으로 나타나기 때문에 이 의견은 아직까지 광범위하게 받아들여지고 있지는 않다. 

간세포암종 폐전이 환자에서 폐결절 수술 후 보조항암화학요법이 생존율에 미치는 영향은 아직까지 불분명하다. Poon 등은 간세포암종 간외 전이 환자에서 간외 전이에 대한 수술적 절제술 후 epirubicin 보조항암화학요법이 재발율에 미치는 영향에 대해 비교하였는데, 두 군 간에 유의한 차이가 없는 것으로 보고하였다(P=0.543). Wang 등은 간세포암종 환자에서 간절제술 후 보조항암화학요법으로 sorafenib 치료했을 때 대조군에 비해 재발률을 의미 있게 낮추는 것으로 보고하였다(29.4% vs. 70.7%, P=0.032). 간세포암종 폐전이 시 폐절제술 시행 후 sorafenib 치료의 예후에 대한 보고는 없다. Sorafenib은 진행성 신세포암 환자에서 치료 초기에는 안정성 병변(stable disease, SD)이지만, 치료 9.2-18.3개월 이후부터 부분 반응(partial response, PR)을 보여주는 사례가 보고되고 있는데, 기전은 분명하지 않다. 

본 증례에서는 간세포암종으로 진단되어 간절제 수술 후 6개월만에 폐전이가 발견되어 sorafenib 치료를 하였으나 치료에 반응하지 않아서 폐절제 수술을 시행하고 sorafenib 치료 유지중인 증례로 sorafenib 사용 초기에는 반응하지 않았으나 사용 기간이 증가하면서 반응하는 양상을 보였다. 이는 sorafenib의 초기반응에 따라서 약제 사용 중단을 결정하는 현재 보험기준과는 맞지 않는 부분으로 이에 대한 논의 및 보험기준의 재검토가 이루어져야 할 것으로 생 각된다.

결론적으로 저자들은 폐전이를 동반한 진행성 간세포암 종 환자에서는 전신적 항암요법을 시행하는 것이 원칙이나, 본 증례와 같이 폐병변이 그 수가 적을 경우 조기에 폐절제술과 함께 sorafenib 등과 같은 전신 항암치료를 반드시 고려해야 할 것으로 생각된다.

대한간암학회지 2016년 16권 2호

간세포암종 환자에서 폐전이 시 폐절제술의 임상적 결과

연세대학교 의과대학 내과학교실, 소화기병 연구소, 흉부외과  / 김경규 외7

서 론

간세포암종은 세계적으로 비교적 흔한 암으로 한국을 비롯한 동양권에서는 간염이나 간경변증과 같은 만성 간질환 환자에서 간세포암종의 발생 빈 도가 높다. 특히 우리나라의 경우 위암, 폐암에 이어 3번째로 발생 빈도가 높으며 매년 인구 10만 명 당 22.8명이 간세포암종으로 사망하고 있다.

최근 들어 여러 가지 영상 기법이 진단에 도입 됨으로써 간세포암종의 조기 진단이 용이해지고 적절한 치료를 통해 생존율이 증가하고 있다. 간세포암종의 치료에는 간절제술, 경동맥화학색전술 (transcatheter arterial chemoembolization, TACE), 경피적 에탄올병소내주입법(percutaneous ethanol injection, PEI), 전신 항암치료법, 방사선치료법 등을 환자에 따라 선택적으로 적용하게 된다.

현재, 국소적 비수술적인 치료법의 발전에도 불구하고 종양의 범위와 위치, 잔여 간기능, 간외전이 등으로 수술적 절제가 어려운 경우를 제외하고는, 간절제술이 가장 효과적인 치료 방법으로 알려져 있고 최근 들어 수술 전후 환자 관리, 수술 장비 및 술기의 발달로 인해 수술의 합병증과 사망률이 크게 감소하였다. 하지만 간세포암종은 간내 다발성 종양 또는 간외전이에 의해 아직까지 예후가 불량하다.

간세포암종 환자에서 간외전이가 가장 흔하게 일어나는 곳은 폐이며, 폐전이 시 여러 가지 치료들이 시도되었지만 아직까지 확립된 치료 방법은 없다. 이에 저자들은 폐전이가 발생한 간세포암종 환자 일부에서 전이 제거를 위해 부분폐절제술을 시행했고 그 장기적 임상 효과를 알아보고자 하였다.

대상과 방법

2000년 7월부터 2004년 7월까지 간세포암종으로 치료받던 중 국소적 폐전이로 부분폐절제술을 시행받은 환자 6명을 대상으로 후향적으로 의무기록과 자료를 조사하였다

간세포암종의 진단기준은 위험 인자가 있으면서 혈청 알파태아단백(alpha fetoprotein, AFP)이 400 ng/mL 이상인 경우 나선식 전산화단층촬영(spiral CT), 역동적 조영증강 자기공명영상촬영 (dynamic MRI), 간동맥혈관조영술(hepatic artery angiography) 중 한 가지 이상에서 간세포암종에 합당한 소견을 보이거나, 400 ng/mL 이하인 경우 위의 검사들 중 두 가지 이상에서 간세포암종에 합당한 소견을 보이거나, 간생검에서 확인된 경우로 하였다. 폐전이는 흉부X선촬영이나 흉부전산화단 층촬영 등의 영상학적 검사 소견상 폐전이가 의심되어 폐절제술 후 전이성 간세포암종으로 확진된 경우로 하였다. 환자들은 1-4개월 간격으로 이학적 검사, 혈청알파태아단백, 흉부X선촬영, 복부초음파, CT검사 등으로 추적관찰하였다.

조사된 환자들을 간내 간세포암종을 절제한 이후 적어도 간내 재발 없이 추적 관찰 중 단일 폐결절이 발견되어 수술한 군과 간내 간세포암종을 경 동맥화학색전술로 치료한 후 CT상 완전반응을 보이거나, CT상 부분반응(partial response)을 보여 가까운 시기에 잘 조절될 것으로 판단되었던 환자에서 폐전이가 발견되어 수술한 군으로 나누어 관련 간질환, 폐절제술 후 재발 기간 및 재발 장기, 생존기간을 조사하였다.

결 과

간세포암종의 결절성 폐전이로 부분폐절제술을 시행받은 환자는 6명이었고 남자가 5명, 여자가 1명이었다. 기저 질환으로 HBV 관련 5명, NBNC 1 명이었고 6명 모두 간경변증을 가지고 있었으며 Child-Pugh 분류상 A와 B군에 속했다. 폐절제술로 인한 직접적인 심각한 합병증이나 사망은 없었다.

1. 간절제술 후 폐전이 예

간세포암종을 절제한 이후 간내 재발 없이 추적 관찰 중 단일 폐결절 전이가 발견되어 폐절제술을 시행한 환자들은 3명이었다(표 1, 2).

첫 번째 환자는 간우엽에 발생한 간세포암종으로 인해 간우엽절제술을 시행했으며 10개월 후 다시 좌엽에 간내 재발 소견을 보여 2차 간분절절제술을 시행했다. 2-4개월 간격으로 추적관찰 중 2차 간절제술 16개월 후에 AFP가 1527 IU/mL로 증가했다. 복부CT상 간내 재발 소견은 없었으나 흉부 X선촬영상 우중엽에 2 cm 크기의 전이성 폐결절 이 나타났다(그림 1). 당시 동반된 간경변증은 Child-Pugh 분류상 A군이었다. 전이성 폐결절에 대해 적극적으로 부분폐절제술을 시행했으며 폐 조직 소견상 전이성 간세포암종으로 확진되었다(그림 2). 폐절제술 2개월 후 AFP는 16 IU/mL까지 떨어졌다. 폐절제술 46개월 후에 찍은 흉부CT 상 재발 소견은 관찰되지 않았다. 간세포암종 진단 후 79개월, 폐절제술 후 49개월 동안 생존해 지금까지 추적관찰 중이다.

세 번째 환자는 간우엽에 간세포암종이 발생하여 3번에 걸쳐 경동맥화학색전술과 방사선치료를 시행했고 종양은 이전보다 크기가 약간 감소했으나 생존 종양이 여전히 남아있어 간분절절제술을 시행했다. 1-3개월 간격으로 추적관찰 중 간절제술 18개월 만에 AFP는 1.3 IU/mL로 증가되지 않았지만 우연히 흉부X선촬영상 우상엽에 4 cm 크기의 전이성 폐결절이 발견되었고 간내 재발은 없었다. 당시 동반된 간경변증은 Child-Pugh 분류상 A군이었다. 전이성 폐결절에 대해 적극적으로 부분폐절제술을 시행했다. 폐절제술 11개월 후 AFP는 1.5 IU/mL로 증가되지 않았지만 흉벽에 재발이 발생했고 재발 부위 수술 및 전신적 항암 치료(Cisplatin, 80 mg/m2 )를 시행 중으로 간세포암종 진단 후 54개월, 폐절제술 후 20개월 동안 생존해 지금까지 추적관찰 중이다.

2. 경동맥화학색전술 후 폐전이 예

간세포암종을 경동맥화학색전술로 치료 후 CT상 완전반응(complete response)을 보이거나, 부분 반응을 보여 가까운 시기에 잘 조절될 것으로 판단 되었던 환자에서 폐전이가 발견되어 폐절제술을 시행한 환자들은 3명이었다(표 3, 4). 첫 번째 환자는 간우엽에 간세포암종이 발견되 어 먼저 경동맥화학색전술을 시행한 후 간절제술을 시행받았다. 2-3개월 간격으로 추적관찰 중 73개월 만에 AFP가 20 IU/mL로 약간 증가하였고 간내 재발 소견은 없었으나 흉부X선촬영상 우하엽 에 3.5 cm 크기의 전이성 폐결절이 발견되었다. 하지만 환자가 치료를 거부해 더 이상 추적관찰되지 않았다. 전이성 폐결절이 발생한지 22개월 후 기침을 주소로 다시 내원하였고 이 때 시행한 복부 CT상 간우엽 전상아구역(S8)에 4 cm 크기의 간내 재발소견 보이고 흉부CT상 우하엽에 전이성 폐결절이 5 cm로 이전보다 크기가 커져 있었다. AFP는 1,476 IU/mL로 증가되어 있었다. 1차례 경동맥 화학색전술 시행 후 6차례의 전신적 항암요법 (Cisplatin, 80 mg/m2 ) 및 폐결절에 대한 방사선치료를 시행했다. 마지막으로 촬영한 복부CT상 간내 종양은 생존 종양 없이 치료가 잘 되었으나 폐결절 의 크기가 커지는 소견 보여 처음 간세포암종으로 진단받은지 104개월, 전이성 폐결절이 생긴지 31개월 만에 부분폐절제술을 시행했고 한달 뒤 AFP는 3 IU/mL까지 떨어졌다. 폐절제술 이후 추적관찰 39개월 만에 AFP가 81 IU/mL까지 상승하고 복부CT상 좌엽 외하아구역(S3)에 1.5 cm 크기의 종양이 새로 발견되었다. 현재 경동맥화학색전술을 시행하면서 추적관찰 중으로 간세포암종으로 진단받은지 153개월, 폐절제술을 시행받은지 51개월 동안 생존해 있다.

두 번째 환자는 간우엽에 간세포암종이 발견되어 경동맥화학색전술을 시행한 후 간절제술을 시행했다. 2-3개월 간격으로 추적관찰 중 24개월 뒤 AFP는 8.9 IU/mL로 약간 상승했고 간우엽 전하아 구역(S5)과 후하아구역(S6)에 각각 2 cm, 3 cm 크기의 2개의 종양이 재발하였고 6번에 걸쳐 경동맥 화학색전술을 시행했다. 마지막 경동맥화학색전술 3주 후 AFP는 2.7 IU/mL까지 떨어졌고 CT촬영상 잔존 종양은 없었다. 이후 재발 없이 추적관찰하다 15개월 후 AFP가 22 IU/mL로 증가되고 복부 CT 촬영상 변연부 재발이 의심되었다. 이 때 시행한 흉부X선촬영상 우중엽에 4 cm 크기의 전이성 폐결절이 발견되었다. 경동맥화학색전술 시행 후 부분반응(partial response)을 보였고 원발병소를 조절하면서 전이를 제거할 목적으로 부분폐절제술을 시행했다. 당시 동반된 간경변증은 ChildPugh 분류상 A군이었다. 폐절제술 2개월 후 촬영한 복부CT촬영상 전에 발견되지 않았던 간좌엽에 새로 생긴 종양들이 발견되었고 폐에도 림프관성 암종증이 발견되었다. 환자는 간세포암종을 진단 받은지 83개월, 폐절제술 후 4개월 만에 사망하였다.

세 번째 환자는 간좌엽 내구역(S4)에 다결절 융합형의 9 cm 크기의 종양이 발견되었고 AFP는 진단 시 3,834 IU/mL였다. 3번에 걸쳐 경동맥화학색 전술을 시행한 후 2차례 5-FU (250 mg/m2 )로 간동맥내 항암약물주입요법 및 방사선치료를 시행했고 마지막 CT촬영상 생존 종양이 없었고 AFP는 치료 후 11 IU/mL까지 떨어졌다. 이후 3주 뒤 Des- -carboxy prothrombin (PIVKA II)이 564 mAU/mL로 증가되어 시행한 흉부X선상 우하엽에 9 mm 크기의 작은 전이성 폐결절이 발견되어 전이를 제거할 목적으로 부분폐절제술을 시행했다. 당시 동반된 간경변증은 Child-Pugh 분류상 B군이었다. 수술 후 PIVKA II가 294 mAU/mL로 떨어지다가 2개월 후 다시 354 mAU/mL로 오르면서 촬영한 복부CT상 간에 잔류 종양이 발견되고 흉부X선상 우상엽에 작은 전이성 결절이 재발하여 현재 전신적 병합항암치료(Cisplatin, 80 mg/ m 2 + 5-FU, 250 mg/m2 ) 중이다. 환자는 간세포암종을 진단받은지 12개월, 폐절제술을 시행받은지 2개월 동안 생존해 있다.

고 찰

원발성 간세포암종은 지역에 따라 발생 빈도에 차이를 보이지만 비교적 흔한 암으로 초기에 임상 증상이 나타나지 않아 진행된 상태에서 발견되어 예후가 나쁜 편이다. 하지만 최근 들어 진단 술기의 발달로 인한 조기 진단과 수술적, 비수술적 치료 방법들의 발전으로 생존율이 증가하고 있다. 간세포암종의 근치적 절제술 후 5년 누적 생존율은 국내에서는 27-56%로 보고되고 있다. 아직까지 간내 다발성 종양 및 간외전이의 발생이 문제가 되고 있으며 간세포암종을 완전히 절제하더라도 3년 내에 60%의 환자에서 재발이 일어날 정도로 재발률이 높다고 보고되고 있다.

Katyal 등은 간세포암종 환자에서 간외전이가 일어났던 148명의 환자를 대상으로 전이 장기를 조사했는데 폐(55%), 복부 림프절(41%), 뼈(28%) 순으로 전이가 잘 생기는 것으로 보고하였다. Okusaka 등은 간세포암종에서 간외전이가 일어난 34명의 환자를 대상으로 시행한 연구에서 중앙 생존기간은 4.6개월, 1년 생존율은 20.3%였고 사망 원인은 간질환이 66%, 간외질환이 22%, 기타 원인으로 12%가 사망해 간외전이가 일어났을 때 비교적 예후가 좋지 못함을 보고하였다.

간세포암종 환자에서는 간외전이가 발생 시 어떤 치료가 효과적인지 확립되어 있지 않고 특히 폐에 전이가 일어났을 때 치료 방법으로 그동안 몇 가지 시도들만이 보고되고 있다. 간세포암종 외에 골원성 육종(osteogenic sarcoma), 연조직 육종(soft tissue sarcoma), 대장암 등에서 전이성 폐결절이 발생 시 적극적으로 전이 제거를 위해 폐절제술을 시행하려는 시도들이 보고되고 있는 실정이다. 간세포암종에서도 전이성 폐결절에 대해 몇 가지 항암치료에 대한 효과가 증례 보고되고 있으며 적극적으로 폐절제술을 시행한 연구들도 보고되고 있다.

Imamura는 간세포암종을 절제 후 간외전이가 발생하여 전이 제거를 위해 수술적 제거술, 항암치료, 방사선치료 등을 시행했던 28명 환자들을 대상으로 1년, 3년 생존율을 구했는데 각각 42.3%, 17.8%였다. 또한 증상적 치료만 했던 19명의 환자는 2년 이상 생존한 사람이 한 명도 없었으며 통계적으로 의미 있게 치료군의 생존율이 높아 간세포암종의 간외전이에 대한 적극적인 치료가 중요한 예후 인자임을 밝혔다.

Lam 등은 원발성 간세포암종에 대한 간절제술 후 전이성 단일 폐결절이 발생하여 폐절제술을 시행했던 9명의 환자에서 간절제술 후 5년 생존율이 67%였고 폐절제술 후 중앙 생존기간은 42개월이었다고 보고하여 비록 대상 환자 수는 적었지만 간세포암종 환자에서 근치적 간절제술 후 발생한 폐전이에 대해서 적극적으로 폐절제술을 시행함으로 써 일부에서 생존율을 높일 수 있을 것으로 주장했다.

Gwak 등은 폐전이가 동반된 간세포암종 환자 중 간내 간세포암종이 조절되었거나 가까운 시기에 조절될 것으로 판단되면서 폐결절의 완전 절제가 가능하고 다른 부위에 전이가 없었던 4명에게 전이 제거를 위해 적극적으로 폐절제술을 시행했던 환자들을 조사하였다. 1명은 폐절제술 29개월 만에 폐전이 재발로 사망했고 1명은 폐절제술 후 43개월 동안 재발이 없었고 또 다른 1명은 폐절제술 72개월 만에 간내 재발이 발생했고 나머지 1명은 폐절제술 54개월 만에 간외 재발이 발생했다고 보고하면서, 이렇게 생존기간이 긴 것이 폐절제술의 효과인지 아니면 내부적으로 천천히 자라는 생 리적 특징을 가진 종양이 선택적으로 조사되었는지는 대상 환자가 적어 논쟁이 될 수 있지만 이런 치료 방법이 간세포암종의 폐전이 시 일부 환자에서는 생존율을 높일 수도 있을 것이라고 했다.

이번 연구에서 간내 간세포암종을 절제한 이후 간내 재발 없이 추적관찰 중 단일 폐결절이 발견 되어 수술한 3명의 환자에서 간절제술 후 폐전이가 나타나기까지의 무병 생존기간(disease-free survival)은 16, 15, 18개월이었다. 이 중 1명은 폐절제술 후 11개월 만에 재발이 발생했는데 원발 성 간세포암종의 크기가 8 cm으로 가장 컸고 간절제술 시 수술 절단면 침습이 관찰되었던 환자였다. 따라서 이러한 종양 관련 인자가 재발에 관여했을 가능성이 있다. 간절제술 후 생존기간은 79, 122, 54개월이었고 폐절제술 후 생존기간은 49, 39, 20개월이었다.

간내 간세포암종을 경동맥화학색전술로 치료한 후 CT상 완전반응을 보이거나, 부분반응(partial response)을 보여 가까운 시기에 잘 조절될 것으로 판단되었던 환자군 중 1명은 간절제술 후 생존기간이 153개월, 폐절제술 후 생존기간은 51개월로 길었다. 하지만 이 환자의 경우 폐전이가 처음 생긴 후 특별한 치료 없이 22개월 동안 추적관찰되지 않았지만 암의 진행 양상이 느린 것으로 보아 폐절제술이 반드시 생존율을 증가시켰을 것으로는 생각되지 않고 다른 종양적 특성이 작용했을 가능성을 배제할 수 없을 것으로 보인다. 또한 다양한 치료 방법들이 사용되어 과연 어떤 치료가 실제로 효과가 있었는지 정확하게 알 수가 없는 단점이 있 다. 다른 2명은 폐절제술 후 재발이 빨랐는데 1명 은 9 cm 크기의 거대 원발성 간세포암종이었는데 치료 후 생존 종양이 없다고 판단한 이후 전이성 폐결절이 생기기까지의 기간이 너무 짧았음에도 불구하고 폐절제술을 시행하였다. 따라서 향후 원발성 간세포암종의 완전반응의 평가에 대한 추적 기간이 정해져야 할 것으로 생각된다. 나머지 1명 은 재발 전 원발성 간세포암종이 경동맥화학색전술로 완전반응을 보였던 적이 있고 가까운 시기에 재발성 간내종양이 다시 경동맥화학색전술 치료에 잘 조절될 것으로 생각했던 경우이다. 하지만 이에 대한 명확한 객관적 기준이 없었다는 단점이 있다. 즉 결과적으로 원발병소가 완전히 조절되지 않은 상태에서 폐절제술을 시행한 것으로 판단된다. 이번 연구에서 몇 가지 제한점이 있다. 첫째, 대상 환자 수가 많지 않았던 점이다. 둘째, 간절제술 후 폐전이 절제술을 시행했던 환자들의 생존기간이 긴 것이 수술에 대해 좋은 예후를 가지는 환자들을 선택했던 결과일 수도 있다. 셋째, 다양한 치료 방법들이 사용된 경우 명확하게 폐절제술의 효과를 판단하기 힘들다는 점이다. 따라서 두 군을 비교 분석하여 명확한 결론을 내리기는 힘들 것으로 생각된다.

결론적으로, 원발성 간세포암종을 조절한 후 비록 폐절제술이 생존기간을 길게 했는지 명확하게 알 수는 없지만 일부 환자에서는 폐절제술을 포함한 적극적인 폐전이에 대한 치료가 생존 기간을 연장시킬 수 있는 하나의 치료 방법으로 고려할 수 있다고 생각된다. 그러나 단일 폐결절 전이 시 잠 재적 전이의 가능성 때문에 폐절제술 후 전신적 항암치료를 같이 시행하는 것이 바람직한지에 대한 연구와 향후 좀더 많은 환자들을 대상으로 한 전향적 연구가 이루어져야 할 것으로 생각한다.

대한간학회지 제 11 권 제 4 호 2005

폐전이를 동반한 진행성 병기의 간세포암 치료1예 

고려대학교 안암병원 내과, 외과 / 전한조 외8

서 론

간암은 우리나라 암 관련 사망률에서 2위를 차지할 정도 로 여타 암에 비해 생존율이 낮다. 여러 다른 암에서도 마찬 가지이지만 타 장기 전이를 동반한 간세포암은 특히 1년 생 존이 50%, 생존기간이 4개월 미만으로 예후가 좋지 않다.  이 단계의 간세포암 환자가 전체의 11-13%를 차지하며, 치료는 sorafenib 같은 분자 표적치료제가 보통 거론되지 아직 치료방법이 확실하게 정립되지는 않았다. 생존율을 높이기 위해 끊임없이 많은 치료 방법들이 시도되지만 다수에서 입증된 특출한 생존혜택을 보인 치료방법을 개발하진 못하였다. 하지만 이러한 시도들 중에서도 일부 유의미하게 좋은 결과를 보인 경우도 있다. 저자들은 진행성 병기의 간세포암에서 간절제술을 시행하고 이후 발생된 폐전이에 대해서 항암치료를 통해 30개월째 생존한 사례를 경험하여 소개하고자 한다.

증 례

1. 임상소견

75세 남자로 검진 복부 전산화 단촬영(computed tomography, CT)에서 간내 종괴 발견되어 본원에 입원하였다. 고혈압, 당뇨로 약을 복용 중이었으며 간질환에 대한 과 거력은 없었으나 소주를 하루 1병 반 매일 마셨으며 50년 동안 하루 반 갑의 흡연력이 있었다. 가족력에서는 여동생이 간경변을 앓고 있었다. 내원 당시 이학적 검사상 특이 소견 없었으며 시행한 혈액검사 결과는 백혈구 6,400/mm3 (호중구 46.3%), 혈색소 16.1 g/dL, 혈소판 186,000/mm3 , 생화학검사에서 알부민 4.2 g/dL, blood urea nitrogen (BUN) 14.1 mg/dL, creatinine 0.86 mg/dL, aspartate transaminase/alanine transaminase (AST/ALT) 38/29 IU/L, alkaline phosphatase 75 IU/L, gamma glutamyl transpeptidase 288 IU/L, 총 빌리루빈 0.89 mg/dL (직접 빌리루빈 0.20 mg/dL), prothrombine time 12.6초(international normalized ratio [INR] 0.95), 바이러스간염표지자 검사상 HBs Ag (-), anti-HBs Ab (-), antiHCV Ab (-)였다. 종양표지자 검사상 alpha-fetoprotein (AFP) 6.7 ng/mL, carbohydrate antigen (CA) 19-9 8.9 IU/mL, CarcinoEmbryonic Antigen (CEA) 2.1 ng/mL, protein induced by vitamin K absence or antagonist-II (PIVKA-II) 14,398 mAU/mL로 측정되었다.

2. 영상소견

3상 복부 CT에서 Liver right lobe에 anterior부터 posteroinferior aspect까지에 걸쳐 12 × 9 cm의 mass가 있으며, 이 mass는 hypervascular하고 heterogeneous하게 enhance되며 delayed phase에 washout을 보였다. segment 2(S2)에 arterial phase에서 early enhancement를 보이는 1.8 cm 크기의 nodular lesion이 있어 정확한 진단을 위해 Primovist를 이용한 자기공명영상(magnetic resonance image)을 추가로 시행하였다(Fig. 1). CT에서 관찰되었던 right hepatic lobe의 장경 12 cm size의 mass lesion은 arterial phase enhancement, delayed phase wash-out을 보이며 내부에 다량의 fat component를 포함하고 있는 간세포암 양상을 보였고, segment 2번의 병변은 hepatobiliary phase에서도 hypersignal intensity를 보이고 있어 간세포암보다는 focal nodular hyperplasia로 생각되었다. 그 외 segment 3(S3)에 장경 약 1 cm size의 arterial phase enhancement 그리고 delayed phase wash-out을 보이는 nodule이 관찰되어 간내 전이로 진단내렸다. 흉부 CT에서는 1 cm 미만의 작은 결절이 보였으나 positron emission tomography (PET) CT에서 뚜렷한 과대사성을 보이지 않았다.

3. 진단 및 치료 경과

영상 검사에 따른 병기상 Modified Union for International Cancer Control (UICC) T3N0M0로 stage III에 해당하며 알코올성 간경변 Child-Pugh 점수 5점으로 최종 진단하였다. 치료를 위해 외과와 상의, Trisegmentectomy(절제술)를 시행하고 S3 간내 전이에 대해 수술 중 고주파열치료술을 진행하였다. 수술 후 6개월 뒤 시행한 흉부 CT에서 이전에 보이던 결절은 보이지 않고 양 폐야로 새로운 결절들이 발견되었다(Fig. 2). 당시 AFP 3.1 ng/mL, PIVKA-II 18 mAU/ mL를 보였다. 하지만 전이를 배제할 수 없어 흉강경을 이용한 절제술을 시행하였으며 간세포암 전이로 조직학적 진단을 받았다. 따라서 간세포암 병기는 modified UICC stage IVb에 해당하였으며 이에 분자 표적 치료로 lenvatinib을 투여하였으며 이후 약 8개월 동안 폐전이 병변을 유의한 크기 증가를 보이지 않았으며 stable disease를 유지하였다(Fig. 3). 하지만 단백뇨가 5-8 g/day로 유의하게 증가하는 양상을 보여 중단할 수 밖에 없었으며 이후 sorafenib을 대신 투여하였으나 다시 단백뇨가 증가하여 중단할 수밖에 없었다. 분자표적치료 중단 1달 뒤 시행한 CT에서 폐전이의 크기가 다양하게 증가하였으며(Fig. 4) 간좌엽과 S7에서 간세포암이 의심되는 병변이 발견되었다. AFP 4.7 ng/mL로 20보다 낮았으며 PIVKA-II는 262 mAU/mL로 증가하였다. 이에 간의 병변에 대해 CT-HEPATIC arteriogram/arterioportogram을 시행하여 간세포암으로 진단하였으며 경동맥 화학색전술과 고주파열치료술을 시행하였다. 폐전이에 대해서는 epirubicin, cisplatin Tegafur-uracil (UFT), and leucovorin (EPUL) 항암치료를 진행하였다. 이 항암치료의 9번째 주기를 진행하는 동안 폐전이는 사라지거나 크기가 줄어드는 양상을 보여 partial response를 유지하였으며(Fig. 5) PIVKA-II는 32 mAU/mL로 감소하였다. 환자는 간기능은 Child-Pugh 등급 A를 유지하면서 다른 부작용 없이 EPUL 항암치료를 유지 중이다.

고 찰

전 세계적으로 널리 쓰이는 Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stage에 따르면 전이가 동반된 간세포암에서 치료로는 분자 표적치료제, sorafenib이 치료의 주를 이루었다. 하지만 이후 다양한 연구에서 전이가 동반된 간세포암에서도 분자 표적 치료제 이외에 경동맥 화학색전술이나 외부 방사선 치료를 시도할 수 있다고 하였다. 본 예에서는 modified UICC stage III 간세포암에서 수술을 진행하였고 수술 후 폐전이가 진행되어 이에 대해 Lenvatinib이라는 분자 표적 치료제를 투여하였으며 이후 progression 없이 유지되었다. 하지만 단백뇨 부작용이 발생하여 아쉽게 중단하였다. Lenvatinib은 vascular endothelial growth factor receptors 1, 2, 3 등의 억제제로서 많은 암 환자에게 투여 연구되고 있다. 갑상선암에 대한 연구에서 단백뇨가 31%에서 발생하였으며 10%는 grade 3 이상이었다. 단백뇨 부작용은 약을 중단하면 회복되었지만 부작용을 막는 다른 방법은 없는지 연구가 필요할 것으로 보인다. 이후 시작된 치료는 epirubicin, cisplatin, UFT, leucovorin을 병합한 전신항암치료를 진행하였다. 이런 병합 항암치료는 시너지 효과를 통해 간세포암의 용적 감소 등 적극적인 변화를 이끌어내려고 한다. 이전에 간세포암에 대한 EPUL 항암치료 연구에서는 partial response가 16.9%, stable disease가 28.3%를 보였다. 본 예에서는 폐전이가 상당부분 remission 되는 partial response를 보여 환자는 30개월째 생존 중이다. 환자가 75세 고령이라는 점을 고려하면 의미 있는 치료효과로 판단된다. 앞으로도 환자의 생존기간을 늘리기 위해 전이를 동반한 간세포암에서 많은 치료들 및 여러 조합의 치료가 시도될 것이며, 그 결과들로 인하여 더 합리적인 치료 가이드라인이 제시될 것으로 생각된다.

대한간암학회지 2016년 16권 2호

뼈전이에 대한 방사선 치료 이후 압스코팔 효과로 폐전이 호전을 ...

https://www.e-jlc.org › upload › pdf › jlc-17-2-168