218. 판코니 빈혈

[천연물 박사]

            판코니 빈혈

I. 개요

판코니 빈혈(Fanconi anemia)은 출생 시 부터 또는 아동기에 증상이 뚜렷하게 나타나는 희귀 유전질환으로 적혈구, 백혈구 그리고 혈소판을 포함하는 모든 혈액 요소들이 부족하게 되는 병입니다. 그러나 일부 환자에서는 성인기까지 진단되지 않을 수 있습니다.

판코니 빈혈 환자는 염색체 손상을 수리하는 능력이 부족하기 때문에, 유전자 돌연변이가 유전되는 경향이 있습니다. 그것은 줄기 세포의 손상을 초래하여 이후에는 백혈병으로 전환되기 쉽습니다.

판코니 빈혈은 약 70%에서 신체이상을 동반하며, 출생 시 저체중 그리고 심장, 신장, 골격계에 이상을 보이며 피부가 검고 커피반점(cafe-au-lait)을 동반합니다.

판코니 빈혈은 상염색체 열성 유전질환으로 남성과 여성에 동등한 수로 영향을 미칩니다. 판코니 빈혈의 발생빈도는 모든 인종과 민족에서 약 360,000 명 중 1명의 비율로 발생하는 것으로 추정하므로, 국내에서는 연간 2-4명이 발생할 것으로 추정됩니다.

II. 증상

판코니 빈혈의 증상은 환자마다 매우 다양할 수 있지만, 신체적 이상의 다양성, 골수 기능 부전 그리고 악성 종양의 증가된 위험이 있을 수 있습니다. 신체적 이상은 출생 시부터 나타나거나 아동기에 발견될 수 있는데, 혈액 이상은 6~8세사이나 더 늦은 후에 발생합니다.

판코니 빈혈의 첫 번째 증상은 쉽게 멍이 들고 원인을 알 수 없는 코피가 나는 것입니다. 혈액 검사에서는 적혈구, 백혈구, 혈소판 수치가 낮아져 있는데, 골수에서 혈액 세포들을 적절히 생성하지 못하여 결국 재생불량빈혈(aplastic anemia)이 발생합니다.

혈액이외의 모든 세포와 기관에도 유전자 구조에 이상이 있으므로 다음과 같은 다양한 신체적 이상 또는 기형이 나타날 수 있습니다.

1. 골수 기능 부전(BONE MARROW FAILURE)

판코니 빈혈은 유전성 골수 기능 부전의 가장 흔한 형태로서 골수의 모든 세포가 낮은 수준으로 생산됩니다.

혈중 적혈구의 낮은 수준은 빈혈로 이어지고, 백혈구의 낮은 수준은 백혈구 감소증으로 이어집니다. 판코니 빈혈을 가진 개인은 호중구(neutrophils)가 감소됩니다(호중구 감소증: Neutropenia). 혈소판이 낮아지는 것을 혈소판 감소증(Thrombocytopenia)이라 부릅니다.

모든 혈구 세포가 감소하는 범혈구 감소증(Pancytopenia)은 다양한 증상을 일으킬 수 있습니다. 타박상, 점상출혈(petechiae), 창백한 피부색, 그리고 빈번한 감염은 골수 기능 부전의 첫 번째 증상일 수 있습니다. 이 질환의 특별한 증상과 진행은 환자마다 다양합니다. 일부 개인은 수년간 안정되게 남아 있는 경미한 증상을 가질 수도 있습니다. 다른 사람들은 생명을 위협하는 합병증으로 진행할 수 있는 심각한 증상을 가질 수 있습니다. 골수 기능 부전은 아동기동안 발달 할 수 있거나 성인기까지 심각하게 되지 않을 수 있습니다.

빈혈을 가진 사람은 피로, 수면 증가, 쇠약, 어지러움, 현기증, 과민성, 두통, 창백한 피부색, 호흡곤란, 그리고 여러 심장 증상을 경험 할 수 있습니다. 백혈구 감소증을 가진 개인은 박테리아와 균류 감염의 접촉의 위험이 증가합니다. 혈소판 감소증이 있는 사람은 잇몸이나 코의 점막에서 외부 충격없이 출혈이 생기거나 약간의 상처에도 심한 출혈이 생길 수 있습니다.

2. 선천적 이상

판코니 빈혈을 가진 사람들 일부에선 어떤 선천적 이상도 발견되지 않을 수 있습니다. 이러한 경우에는 성인기까지 진단되지 않을 수 있습니다. 판코니 빈혈을 가진 개인의 대략 75%는 여러 가지 이상이 발생할 수 있습니다. 선천적 이상이 없는 개인들이 진단되지 않을 수 있기 때문에, 이러한 확률은 더 높아질 수도 있다. 아래에 나열된 모든 증상을 가지지 않을 수도 있고, 일부는 증상 중 단지 몇 개만 가질 것이라는 것을 주목하는 것이 중요합니다.

판코니 빈혈을 가진 사람은 출생 시 체중이 적고, 성장기에 키가 잘 자라지 않을 수도 있습니다. 골격 기형과 몸의 모든 주요 기관계의 이상은 출생 후 즉시 보일 수 있습니다.

3. 엄지손가락이나 팔의 기형

판코니 빈혈 환자에서 가장 흔히 관찰되는 기형은 엄지손가락의 기형이며, 여기에 요골 기형이 동반되기도 합니다.

4. 내분비계 이상

판코니 빈혈 환자에게 내분비계 이상은 흔히 발생하는데, 이러한 결과 저신장, 성장호르몬 결핍, 갑상선 기능저하증, 비정상적인 당 또는 인슐린 대사의 증상이 나타날 수 있습니다.

80%이상의 환자에서 이러한 내분비계 증상 중 최소 1개 이상이 관찰됩니다. 판코니 빈혈 환자가 원래 작은 키를 가질 수 있는데 여기에 성장호르몬이 결핍된 경우 성장이 더욱 지연되며, 갑상선 기능저하증을 가지고 있을 경우 더욱 심각한 저신장을 보입니다.

5. 뼈의 기형

판코니 빈혈 환자의 1/5 정도에서 골반 기형, 척추 기형, 척추측만증, 갈비뼈 기형과 같은 다양한 뼈의 기형이 나타날 수 있습니다.

6. 신장 기형

판코니 빈혈 환자의 1/4에서 신장의 기형(형성 장애), 발육 부전(형성저하증), 신장 전위(Renal ectopia), 방광요관역류(Vesicoureteral reflux) 또는 수신증(Hydronephrosis)과 같은 신장 이상이 나타납니다. 일부 환자는 말굽 콩팥(Horseshoe kidney), 신장끼리 붙어 있는 기형이 나타날 수 있습니다.

7. 피부 착색

피부에 우유를 탄 커피 색깔 같은 갈색의 커피색(cafe-au-lait) 반점이 나타납니다. 또한 과색소침착으로 몸 전체의 피부색이 썬탠을 한 것과 같이 검게 보입니다.

8. 얼굴

판코니 빈혈 환자는 소두증(작은 머리)과 소안구증을 가집니다. 또한 사시(Strabismus), 두눈 먼거리증(Hypertelorism), 하수증(Ptosis), 눈구석 주름(Epicanthal folds), 눈물 흘림(Epiphoria), 백내장(Cataract), 안구진탕증을 가질 수 있습니다. 전도성 난청(Conductive hearing loss), 처지고 기형의 귀 바퀴를 가질 수 있습니다. 일부 환자는 선천성 고관절 탈구(Congenital hip dislocation), 작은 턱증(Micrognathia), 높은-아치형 입천장, 뇌수종(Hydrocephalus)이 나타날 수 있습니다.

9. 정신지체

드물게 정신지체가 나타날 수 있으며, 정신지체가 없더라도 흔히 학습부전이 나타날 수 있습니다.

10. 출생 시 저체중과 성장 장애

몇몇 판코니 빈혈 환자는 출생 시 체중이 작거나 성장이 잘 되지 않아 병원을 찾았다가 진단되기도 합니다.

11. 위장관계 기형

몇몇 환자들에서 위, 식도, 소장에 심각한 기형을 보이므로 즉각적인 수술이 필요한 경우도 있습니다. 위장관계 기형이 없는 환자들의 경우에도 많은 환자들이 식욕부진과 같은 소화기계 문제가 나타날 수 있습니다.

판코니 빈혈을 가진 환자는 식도 폐쇄증(Esophageal atresia)이 일어 날수 있고, 서혜부 탈장 또는 배꼽 탈장이 일어날 수 있습니다. 일부 환자는 항문 막힘증(Imperforate anus)이 나타날 수 있습니다.

12. 심장기형

심방중격결손이나 심실중격결손이 나타날 수 있습니다.

13. 생식기계 문제

남성 환자의 경우, 잠복 고환증(Cryptorchidism), 고환의 결여 또는 발육부전, 성기의 미성숙, 무정자증(Azoospermia), 늦은 사춘기, 불임과 같은 증상이 나타날 수 있습니다.

여성 환자의 경우, 덜 발달된 음문(Vulva), 쌍각 자궁(Bicornuate uterus), 질이나 자궁의 미발생, 초경 지연, 불규칙한 월경주기, 불임, 조기폐경이 나타날 수 있습니다.

14. 암 발생

특히 백혈병, 골수형성이상증후군이 발생할 위험이 있으며, 이외에도 두경부(구강, 혀, 인후두)와 식도암, 여성 생식기암의 발생 위험이 일반인에 비해 높습니다.

판코니 빈혈을 가진 개인에서 대개 흔한 종양은 간(hepatic) 종양입니다. 또한 머리와 목, 위장관, 식도 또는 부인과(gynecologic) 영역에 종양이 발생할 수 있으며, 편평세포암종(squamous cell carcinoma)도 종종 발생합니다.

암과 관련된 케이스의 대략 25%에서, 악성 종양의 발생이 판코니 빈혈의 진단보다 먼저 이루어집니다.

III. 원인

판코니 빈혈은 상염색체 열성 형질로 유전됩니다. 판코니 빈혈은 변이된 원인 유전자에 따라 적어도 13개의 하위그룹이 있는 것으로 밝혀져 있습니다. 이들은 A, B, C, D1, D2, E, F, G, I, J, L, M과 N으로 표시합니다.

또한 드물기는 하지만 판코니 빈혈은 환경에서 암을 일으킬 수 있는 특정 요소에 대한 과민 반응으로 발생할 수 있다고 합니다.

판코니 빈혈을 일으킬 수 있는 유전자 중 가장 흔한 이상은 집단 A(FANCA) 이상으로, 이 유전자의 돌연변이로 나타나는 경우가 65% 정도 됩니다.

1. 판코니 빈혈을 일으키는 유전자의 위치 (상염색체 열성 유전)

• Complementation Group A(FANCA) : 16번 염색체 장완에 위치(16q24.3)
• Complementation Group C(FANCC) : 9번 염색체 장완에 위치(9q22.3)
• Complementation Group D1(FANCD1 또는 BRCA2) : 13번 염색체의 장완에 위치(13q12.3)
• Complementation Group D2(FANCD2) : 3번 염색체 단완에 위치(3p26-p22)
• Complementation Group E(FANCE) : 6번 염색체의 단완에 위치(6p22-p21)
• Complementation Group F(FANCF) : 11번 염색체의 장완에 위치(11p15)
• Complementation Group G(FANCG) : 9번 염색체 단완에 위치(9p13)
• Complementation Group I(FANCI) : 15번 염색체의 장완에 위치(15q25-q26)니다.
• Complementation Group J(FANCJ 또는 BRIP1) : 17번 염색체의 장완에 위치(17q22)
• Complementation Group L(FANCL) : 2번 염색체의 단완에 위치(2p16.1)
• Complementation Group M(FANCM) : 14번 염색체의 장완에 위치(14q21.3)
• Complementation Group N(FANCN 또는 PALB2) : 16번 염색체의 단완에 위치(16p12)

2. 판코니 빈혈을 일으키는 유전자의 위치 (X연관 열성 유전)

• Complementation Group B(FANCB) : X염색체의 단완에 위치(Xp22.31)

IV. 진단

이 질환은 적혈구의 수가 줄어들어 빈혈을 일으키는 질환이므로 혈액 검사를 통해 적혈구와 혈소판, 백혈구의 감소를 확인할 수 있습니다. 그러나 판코니 빈혈임을 가려내기 위해서는 골수검사와 다른 몇 가지 검사를 필요로 합니다.

1. 염색체 파손 검사

가장 흔히 이루어지는 검사로 채취한 혈액으로 세포유전학검사를 할 때 특정 약물을 첨가하여 염색체가 파괴되는 정도를 알아보는 검사입니다. 이때 정상세포는 안정적인데 반해, 판코니 빈혈 세포는 염색체가 파괴되는 것을 관찰할 수 있습니다.

2. 유세포분석법

세포에 약물을 주입하여 배양한 후 세포주기를 관찰하여 세포가 죽은 정도를 알아보는 검사입니다. 그러나 이 방법은 특수검사장비가 필요하여 일반적으로 사용되는 방법은 아닙니다.

3. 피부 섬유모세포 배양

일부 판코니 빈혈 환자들의 혈액 속에는 정상 세포와 판코니 빈혈 세포가 같이 존재할 수 있습니다. 그러므로 판코니 빈혈이 의심되지만, 염색체 손상 검사에서 음성 소견을 보일 경우 피부세포를 검사할 수 있습니다. 이 검사는 피부세포를 배양하여 염색체 파손검사나 유세포분석법으로 검사할 수 있습니다.

4. 분자유전학검사

분자유전학검사를 통해 판코니 빈혈에 관련된 유전자의 이상여부를 확인합니다.

5. 산전검사

출산 전 산전검사로 융모막융모생검이나 양수천자를 시행하여 태아가 이 질환을 가지고 있는지의 여부를 확인할 수 있습니다.

6. 기타 검사

구조적인 기형을 판별하기 위해 방사선 촬영을 시행하며, 질병의 진행으로 생기는 청력의 손상과 신장기능의 저하를 예방하기 위해 청력검사와 신장초음파 검사를 정기적으로 시행해야 합니다.

7. 형제·자매를 위한 검사

환자의 형제?자매가 판코니 빈혈을 가질 확률이 각각 25%이므로 검사를 통해 확인이 필요합니다. 그리고 추후에 형제간 조혈모세포이식을 고려할 수 있으므로 사람백혈구항원(HLA) 유형에 대한 조직적합성 검사를 시행합니다.

산정특례 진단기준 :

• pancytopenia
• 골수검사 상 bone marrow의 hypocellularity
• 염색체 파손 검사나 피부 섬유모세포 배양 검사 양성
• 선천성기형.

*진단방법: 유전검사, 조직검사

V. 치료

판코니 빈혈의 치료는 각각의 환자에서 나타나는 특정 증상에 맞추어 이뤄집니다. 치료는 소아과 의사, 외과전문의, 심장전문의, 신장전문의, 신경과전문의, 위장관 전문의, 이비인후과 전문의, 안과 전문의 그리고 다른 건강관리 전문가들 사이의 체계적이고 포괄적인 계획이 필요합니다.

1. 일반적인 치료방법

1) 스테로이드 치료

판코니 빈혈의 치료에는 메틸테스토스테론(Methyltestosterone), 프레드니손과 같은 스테로이드제를 병용하여 사용하여 골수기능을 자극하며 필요시 수혈을 합니다.

2) 수혈

혈액수치에 따라 필요시 수혈을 하는데, 장기간 수혈을 여러 번 하면 과도한 양의 철(iron)의 축적으로 인해 심장과 간에 문제를 일으킬 수 있으므로, 철분 킬레이트제(Iron chelating agent)를 이용하여 축적된 철분의 배설을 돕도록 합니다. 또한 백혈구 감소에 따른 감염이 생기지 않도록 주의해야 합니다.

3) 조혈모세포이식

판코니 빈혈은 조혈모세포이식을 받으면 치료할 수 있습니다. 조혈모세포는 조직적합성이 일치하는 형제 혹은 비혈연 공여자로부터 받을 수 있는데, 골수, 말초혈액 혹은 제대혈도 가능합니다. 환자에게 전처치로서 면역억제와 항암치료 혹은 흉부와 복부에 방사선을 조사(irradiation)하여 기존의 환자의 골수를 억제한 후 공여자의 조혈모세포를 이식하게 됩니다. 이러한 방법으로 조혈모세포이식이 성공하면 빈혈을 완치할 수 있으며, 추후 백혈병이나 골수형성이상증후군으로의 진행을 예방할 수 있습니다.

2. 기타 치료방법

1) 안드로겐

남성호르몬인 안드로겐(androgen)이 혈구 감소증 치료에 널리 사용되어져 왔습니다. 조혈모세포이식에 비해 치료와 관련된 잠재적인 위험성이 적다는 이점이 있지만, 단점으로는 환자의 50%정도에서만 이 치료에 반응하며 장기간 투여로 간독성 및 간의 종양발생, 그리고 특히 여아에서 남성화를 초래할 수 있으며, 시간이 지날수록 효과가 떨어질 수 있습니다.

2) 새로운 치료법

여러 연구자들이 유전자 치료법에 대한 연구를 하고 있습니다.

3. 추후관리

1) 암 조기검진

판코니 빈혈 환자들은 백혈병, 골수형성이상증후군 발생 위험이 있으므로 적어도 3-4개월에 한번씩 혈액검사를 하는 것이 필요하며, 1년에 한번씩은 골수 검사를 하는 것이 필요합니다. 또한 두경부(구강, 혀, 인후두)와 식도에 암이 발생할 수 있으므로 10세 이후부터는 이에 대한 검진이 필요합니다. 이러한 암은 판코니 빈혈 환자에게 매우 악성으로 나타날 수 있으며 판코니 빈혈 환자들은 DNA 수선 장애로 인하여 항암치료에 대한 부작용이 더욱 심하게 나타날 수 있습니다.

여성의 경우 생식기암 발생의 위험이 매우 높으므로 자궁암(pap smear, HPV test)에 대한 검사는 16세 또는 초경 이후부터는 매년 받을 필요가 있습니다. 유방암에 대해서는 폐경 전에는 자가 검진을 잘 수행하는 것이 필요하고, 조기 폐경된 경우에는 정기적으로 유방 조영술이 필요합니다.

2) 생식기계 문제 관리

초경지연, 불규칙한 월경주기, 불임이 나타날 수 있으며, 40대 이전에 조기폐경이 될 수 있으므로 초경이 지연되거나 임신을 계획하기 위해서 성호르몬에 대한 평가를 받을 필요가 있습니다.

3) 유전상담

가족과 환자를 위해 유전상담을 하는 것이 도움이 될 것이며, 추가적인 치료로는 증상의 완화를 목표로 하는 대증요법과 각종 부작용과 합병증을 조절하고 완화시키기 위해 지지요법(Supportive therapy)을 시도할 수 있습니다.

[참고문헌 및 사이트]

Owen J, Frohnmayer L, & Eiler ME (2nd Eds.). (2003). Fanconi Anemia standards for clinical care. Fanconi Anemia Research Fund Inc.
Frohnmayer L & Frohnmayer D (3rd Eds.). (2000). Fanconi Anemia : A Handbook for Families and Their Physicians. Anemia Research Fund Inc.
안효섭 “소아과학(제8판)” 대한교과서(2004)
대한혈액학회 "혈액학(제1판)" E*PUBLIC(2006)
http://www.rarediseases.org
http://www.shands.org
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=fa
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=227650

[아무인어]

좋은 정보 감사합니다^^

[대구신사]

좋은 정보 감사드립니다. 지기님!