만성 간질환자에서의 임신

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만성 간질환자에서의 임신

관동대학교 의과대학 제일병원 내과 / 정 성 훈

서 론

전체 임산부의 약 3-5%에서 임신 기간 중 간기능 이상을 경험한다고 하며 이들 중 대부분은 임신과 관련된 질환이 원인이나 그 외에 이미 가지고 있던 만성 간질환이 악화되는 경우도 있다. 이러한 만성 간질환에는 비교적 흔한 B형 및 C형간염에서부터 드문 질환인 자가면역간염, 윌슨병 등이 있을 수 있고, 나아가 간경변 및 간이식을 받은 여성까지 다양하다. 만성 간질환을 동반한 젊은 여성의 많게는 약 50%까지 무월경이 나타날 수 있으며 이 경우 임신은 쉽지 않은 것으로 알려져 있으나 최근 의학의 발전에 힘입어 이러한 환자들에서도 성공적인 임신과 출산이 많이 보고되고 있다. 따라서 이러한 임신이라는 특수한 상황에 처한 다양한 만성 간질환 환자들을 접할 기회는 앞으로 점차 증가하리라 생각된다. 그러나 이들을 치료하는데 있어서는 일반인들과 달리 질병의 경과 자체가 변할 수 있으며 치료시에도 산모와 태아에 미치는 영향을 모두 고려해야 하는데 어려움이 있다. 더욱이 치료 약제 선택에 있어서도 태아 안전성과 관련하여 상당한 제한점이 있다.

본고에서는 이러한 만성 간질환을 가진 여성이 임신을 하는 경우 어떻데 치료하고 관리하는지에 대해 알아 보고자 한다.

본 론

1. 만성 B형간염 1983년 국내에 B형간염 예방백신이 도입된 이래 성인에서 HBsAg 양성율은 꾸준히 감소하여 최근에는 4-6% 정도로 보고되고 있으며 그 중 임산부에서의 유병율도 비슷할 것으로 생각된다. 우리 나라를 포함한 아시아 지역에서 산모에서 신생아로의 수직감염은 전체 B형간염바이러스(HBV) 감염 경로의 50-80%에 이르며 이들의 90%까지 만성화되므로 가임기 여성에서 HBV 감염은 중요한 보건학적 문제이다.

1) B형간염이 임신에 미치는 영향

아직까지 연구결과가 부족한 실정이며 확실한 결과는 알 수 없다. 임신 합병증에 영향이 없다는결과가 있는 반면 태아절박가사(fetal distress), 조산, 임신성 당뇨병 같은 임신 합병증을 증가시킨다는 보고도 있다. 

2) 임신이 B형간염에 미치는 영향

대부분의 경우 임신으로 인해 간염이 더 악화되지는 않는 것으로 알려져 있으나 일부는 간염의 급성 악화와 전격성 간염으로의 진행을 보고한 예도 있었다. 오히려 임신 기간 중 면역 체계의 변화로 HBV에 대한 내인성 (tolerance)이 증가되어 바이러스 양(viral load)은 증가하는 반면 ALT는 감소하는 경향을 보이기도 한다. 이러한 면역 체계 변화는 태아 조직과 산모의 태반 등에서 분비되는 CD95L (Fas ligand), indoleamine 2,3-dioxygenase, leukemia inhibitory factor 등이 관련되며 또한 TH1에서 TH2로의 면역체계 전환, regulatory T cells 증가와도 연 관이 있다. 출산 후 이러한 면역 체계가 회복되면서 간염이 악화되는 경우가 있으므로 출산 후 수개월 동안 에는 간염의 악화 및 혈청 전환 등을 주의 깊게 관찰하는 것이 필요하겠다. 

3) 임신 전 가임기 여성에서의 치료

이 시기에는 면역 관용기에 있는 경우가 많아 치료 적응증에 해당하는 환자가 많지는 않을 것이다. 그러나 치료를 계획한다면 약제 선택에 있어 임신과 모유 수유에 있어서의 안전성, 약제의 효과, 내성에 대한 장벽, 예상되는 치료 기간을 고려하여야 한다. 임신을 계획 중이라면 출산 이후로 치료를 미루는 것도 신중히 생각해 보아야 한다. 이러한 경우엔 간염의 활성도나 간섬유화 정도를 주의 깊게 평가해야겠다. 가임기 여성에서는 치료 기간이 정해져 있는 페그인터페론이 유용할 수 있다. 임신 중 테노포비어는 높은 항바이러스 효과, 높은 내성 장벽, 안전성 때문에 이상적인 치료제로 생각되며 라미부딘은 비교적 안전하게 생각되지만 장기간 사용 시 높은 내성 발현이 문제가 되며 임신을 하지 않은 환자에서 더 이상 일차 치료로 권장되지는 않는다. 치료가 필요한 경우 사전에 임신 계획에 대해 논의하여 약제 선택이나 치료 시기 또는 임신 시기를 결정하는 것이 바람직하다.

4) 임신 중 치료

B형간염 치료를 받고 있던 여성이 임신을 하는 경우 임신 기간 중 계속 치료를 유지할 것인가 아니면 중지 할 것인가를 결정 해야 한다. 태아에 대한 영향과 산모에 대한 영향을 각각 저울질 해야 하는데 산모가 심한 간섬유화를 동반한 경우처럼 치료 중단 후 심각한 간기능 악화를 가져올 것이 예상되는 경우엔(또한 이러한 상황이 태아에도 악영향을 미칠 수 있으므로) 치료를 지속하여야겠다.

항바이러스제의 태아 안전성에 대한 자료 중 Antiretroviral Pregnancy Registry 자료에 의하면 2010년 1월 현재까지 선천성 이상은 임신 1기에 약제에 노출된 경우 2.7%, 임신 2-3기에 노출된 경우는 2.5%로 일반인과 유사한 수준이었다(Table 1). 이 중 라미부딘과 테노포비어에 대한 임상 자료가 대부분을 차지하며 임신 1기에도 비교적 안전하다고 생각된다. 그러나 이 자료는 추적 기간이 짧고 출생시 나타난 결함만 포함하였다는 제한점이 있다. 

치료를 지속하기로 결정했다면 기존의 약제를 그대로 사용할 것인가 아니면 임신 중 보다 안전하다고 알려진 약제로 교체할 것인지도 문제다. 인터페론과 페그인터페론은 임산부에서 사용금기이며 나머지 항바이러스 제 중 FDA category B에 해당하는 약제에는 테노포비어, 텔비부딘이 있으며 라미부딘은 FDA category C에 속하지만 현재까지 가장 많은 임상 경험이 있다(Table 2, 3). 기존에 엔테카비어를 복용했다면 안전성에 대한 자료가 부족하고 FDA category C로 분류되어 있으므로 라미부딘, 테노포비어, 텔비부딘 중에 교체를 고려해야 한다. 텔비부딘은 FDA category B이지만 임상 경험이 부족하고 낮은 내성 장벽이 문제가 된다. 임신 중 이상적인 약제라 생각되는 테노포비어는 현재 국내에선 사용이 불가능하다. 따라서 약제 선택에 있어 많은 제약이 있는 것이 현실이다.

2007년 대한간학회에서 제시한 가이드라인에 의하면 아직까지 임신 중 만성 B형간염 치료에 대한 임상 자료가 부족하므로 치료시 모체 간질환의 단계 및 중증도에 연관된 치료의 장점과 태아에게 미치는 영향을 종합적으로 고려하여 결정하고 임신 후반기에 단기간 항바이러스제 사용이 가능하며, 장기 사용이 필요할 경우 출산 후 약제 내성이 적은 항바이러스제로 전환하는 것을 권장하고 있다. 대체로 임신 기간 중 항바이러스제를 지속 사용하는 경우에도 합병증을 유발할 가능성은 매우 낮아 보인다. 하지만 산모가 태아에 대한 약물 노출을 꺼리는 경우(특히 산모의 간섬유화가 심하지 않은 경우) 보다 면밀한 추적관찰과 함께 치료를 중단할 수 있겠다.

5) 임신 중 수직감염 예방을 위한 항바이러스제 사용

HBeAg 양성인 산모의 수직감염률은 70-90%까지 높게 알려져 있으나 신생아에서 출생 즉시 B형간염 면역글로불린(HBIG)과 HBV 백신을 이용한 능동 수동 면역을 시작하면 감염률은 약 5-10%까지 감소시킬 수 있다. 그러나 완벽한 예방은 불가능한데 이러한 이유로는 산모의 높은 바이러스혈증, 임신 초기 자궁내 감염, HBV 변이가 연관될 것으로 생각된다.

2002년부터 2008년까지 313명의 HBsAg 양성 임산부를 대상으로 한 호주의 연구에서 47명의 HBeAg 양성이며 HBV DNA 108 copies/mL 이상인 산모의 수직감염률은 9%였으나 HBV DNA 108 copies/mL 미만인 산모의 신생아 91명 중 수직감염은 한 명도 없었다. 따라서 임신 중 항바이러스제를 사용하여 산모의 바이러스 양을 줄임으로써 5-10%에 이르는 백신 실패율을 만회하고자 하는 방안이 시도되고 있다. 그러나 그 전에 고려해야 할 몇 가지 중요한 점이 있다. 치료의 시작 기준이 되는 산모의 HBV DNA 수치를 결정하여야 하며 최적의 치료 시작 시점, 항바이러스제의 선택 및 치료 기간 등을 고려해야 하는데 현재까지 이에 대한 명확한 기준은 없는 상황이다. 

Tran 등은 산모의 HBV DNA 수치가 10^8 copies/mL 이상일때 수직감염의 위험성이 증가한다는 보고들이 있으므로 이를 기준으로 하되 이전 출생한 신생아에서 이미 수직감염을 경험했다면 조금 더 낮은 HBV DNA 수준에서 치료를 시작할 것을 제안하였다. 치료 시작 시기는 태아 안전성에 대한 우려가 있으므로 대략 임신 3분기인 32주 부터 시작하는 것을 제시하였다. 전술한 바와 같이 라미부딘, 테노포비어, 텔비부딘 이 세가지 약제 중 선택해서 사용할 수 있겠으나 안전성이 완전히 확립된 것은 없는 실정이다(Fig. 1).

최근 Shi 등은 951명의 HBV 감염 산모가 포함된 10개의 비교적 큰 규모의 라미부딘의 임신 중 효과에 대한 무작위 대조 연구를 메타 분석하였다. 그 결과 임신 3기에 라미부딘 하루 100mg을 투약한 산모군은 대조군보다 신생아 HBsAg 기준으로 13%, HBV DNA 기준으로 23.7% 정도 낮은 수직감염률을 보였다. 또한 산모 합병증이나 신생아 부작용은 높지 않아 임신 말기의 라미부딘 사용이 자궁내 감염의 위험성을 낮출 수 있다고 보고하였다. 반면 테노포비어 및 텔비부딘은 FDA category B로 비교적 안전한 약제로 분류되었으나 현재까지 임상 연구 결과는 거의 없는 실정이다. 최근 Pan 등이 53명의 HBeAg 양성인 산모를 대상으로 임신 제 2-3 삼분기에 텔비부딘 치료를 시행한 결과 35명의 대조군에 비해 신생아 HBsAg 양성율이 4% vs. 23%로 유의하게 낮았고 특별한 부작용도 없었다는 긍정적 연구 결과를 발표하였다. 그러나 이들 약제에 대한 확실한 결과는 향후 추가 연구와 추적 관찰이 필요할 것 이다.

한편 항바이러스제 치료의 단점으로 약제 내성 발현, 모유 수유에 대한 제한, 치료 중지 후 일어날 수 있는 간염의 악화 등도 무시할 수 없으므로 이러한 사항에 대해 환자와 충분히 의논 후 개개인의 상황에 맞추어 치료를 시작하여야 할 것이다. 

6) 출산후 산모와 신생아 관리

출산 후 산모 간염의 급격한 악화 가능성이 있으므로 추적 관찰이 필요하며 신생아의 경우 생후 12시간 이내 HBIG 과 HBV 백신 투여가 이루어져야 한다. 

7) 기타 문제들

자연분만과 제왕절개에 따른 수직감염의 위험성과의 연관성은 논란이 있다. 대부분의 산부인과 지침에서는 HBV 수직감염 예방을 위해 제왕절개를 권장하진 않는다.

모유에서 HBsAg이 분비될 수 있으므로 감염 가능성은 있다. 그러나 능동 수동 면역을 시행한 영유아에서 모유와 분유 수유와의 HBV 감염률에 큰 차이가 없는 것으로 보고되어 현재 금기사항은 아니다. 그러나 항바이러스제 치료 중인 경우에는 안전성이 확립되어 있지 않으므로 모유 수유는 중지하는 것이 권장된다. 한편 산모의 HBV 예방접종은 모든 임신 기간 중 효과적이고 안전하다고 알려져 있다. 

2. 만성 C형간염

전세계 인구의 3%가 C형간염바이러스(HCV)에 감염되었을 것으로 추정되며 국내 유병률은 약 1% 내외로 알려져 있다. 임산부에서의 유병률은 일반인과 유사할 것으로 생각되며 국내의 경우 5655명의 산모를 대상으로 HCV-Ab 검사를 시행한 결과 0.44%의 항체 양성율이 보고된 바 있다. 이들 중 HCV-RNA 양성은 약 60%로 외국 보고와 유사하였다.

1) 임신 중 임상 경과

대부분의 경우 임신이 만성 C형간염의 임상 경과에 영향을 주지는 않는 것으로 알려져 있다. 일부 연구에서 보고된 임신 중 간수치 호전은 혈장량 증가로 인한 희석효과(hemodilution)나 감소된 면역반응으로 설명된다. Conte 등은 산모의 약 50%에서 임신전에 비해 임신 2-3분기에 ALT 수치가 감소하는 반면 혈중 HCV는 증가하였고 출산후 다시 이러한 변화가 회복된다고 보고하였다. 

C형간염이 임신과 태아에 미치는 영향은 연구가 많지 않고 그 결과도 서로 상반되어 논란이 있다. Jabeen 등은 HCV type 1b에 오염된 면역글로불린 치료 후 감염된 36명의 아일랜드 여성을 20년간 장기 관찰하였다. 그 결과 환자군의 55%에서 간수치 이상, 42%에서 간섬유화를 보였으나 대조군과 비교한 100예의 임신에서 태아와 산과적 합병증의 증가는 없음을 보고한 바 있다. 반면 Pergam 등의 최근 연구에서는 HCV에 감염된 산모에서 조기양막파수의 위험성 증가와 과도한 체중 증가를 동반한 경우 임신성 당뇨병의 위험성도 유의하게 증가함을 보고하였다. 또한 이들에게서 태어난 신생아는 저체중아, 임신나이보다 작은 영아(small for gestational age), 조산, 신생아 황달, 낮은 Apgar 점수, 신생아 중환자실 입원률, 보조 흡기 사용의 위험성이 증가하는 경향을 보였다. 

2) 임신 중 HCV 선별 검사

모든 산모에서 임신중 HCV 선별 검사를 시행할 것인가는 아직 논란 중이다. 선별검사를 찬성하는 입장에선 HCV에 감염된 산모의 50% 정도는 명확한 위험인자가 없다는 점과 HCV 진단이 산모의 과도한 체중 증가 예방이나 알코올 섭취 중단 등의 긍정적 생활 습관 변화로 이어진다는 점을 근거로 들고 있다. 그러나 진단이 되더라도 임신 중엔 효율적 치료법이 없고 수직감염에 대한 대책도 없다는 점에선 반대 입장도 있다. 현재는 간수치 이상을 보이거나 고위험군일 경우 선별 검사가 권고된다(Table 4).

3) 수직감염

생후 2개월 이후에 최소 3-4개월 간격으로 시행한 2번 이상의 혈청 HCV RNA검사에서 양성을 보인 경우나 생후 18개월 이후에 anti-HCV 항체 양성인 경우 수직감염이라고 진단할 수 있다. Anti-HCV 양성이지만 HCV RNA 음성인 산모의 신생아는 생후 18-24개 월에 ALT와 anti-HCV 항체 검사를 시행하여야 하며 이들 모두 음성인 경우 추적 검사는 필요치 않겠다.

일반적으로 수직감염될 확률은 4-10% 정도로 알려져 있으며 위험 인자가 없는 경우는 2%미만이나 그렇지 않은 경우 위험성은 증가한다. 수직감염과 연관된 위험인자로는 바이러스 양(viral load), 사람면역결핍바이러스 (HIV) 동시감염, 산모의 마약 중독 경험, 배우자의 HCV 감염, 높은 ALT, 말초혈액 단핵세포의 HCV 감염, 출산 6시간 이전의 양막파수, 양수천자검사, 질분만(vaginal delivery) 중 회음부 열상으로 산모의 혈액에 태아가 노출된 경우, 태아의 성별이 여아인 경우가 보고되고 있다. 이 중 바이러스 양은 일반적으로 수직감염 가능성과 직접적으로 연관되며 특히 임신 말기에 혈중 바이러스 양이 많을 경우(대개 10^5 -10^6 copies/mL 이상) 가능성은 더 높다. Anti-HCV 양성이지만 HCV RNA는 검출되지 않는 산모의 수직감염률은 비교적 낮아 1-3% 미만으로 보고되고 있다. 2005년 유럽의 다기관 전향적 코호트 연구에서 1479예의 출산을 분석한 결과 HCV RNA 음성인 경우 수직감염률은 3.3%인 반면 HCV RNA 양성인 경우 수직감염률은 6.2%로 높았다. 여러 연구에서 HIV에 동시감염된 경우 면역력 저하로 HCV 혈중 농도는 오히려 상승하여 HCV 수직감염률이 높아진다고 알려져 있으며 많게는 19%까지 감염률이 증가하였다. 

한편 제한된 연구 결과이나 분만 방법, 모유 수유, HCV genotype은 수직감염 위험성과 관련이 없는 것으로 알려져 있다. 현재까지 질분만과 제왕 절개의 수직감염률을 비교한 무작위 대조 연구는 없으며 일부 관찰연구에서 분만 방법에 따른 수직감염률의 차이는 보이지 않았다. 따라서 만성 C형간염이 제왕절개의 적응이 되지는 않을 것이다. 모유에서 HCV가 검출될 수 있으나 그 양이 매우 적어 임상적 감염을 일으키기에는 충분치 않은 것으로 알려져 있다. 따라서 출혈 등을 동반한 유두 손상이 없는 경우 모유 수유가 금기 사항은 아니다.

4) 치료 및 관리

현재 만성 C형간염의 표준 치료제로 사용되고 있는 리바비린과 페그인터페론은 임신중 사용 금기이다. 따라서 알코올 섭취 중단, 기타 간독성이 있는 약제 등을 피하고 A형 및 B형간염 예방 접종을 시행하는 등의 일반적 내용 외에 수직감염의 가능성을 낮추는 효과적 방법이나 치료를 위한 권고사항은 없는 실정이다.

3. 자가면역간염(Autoimmune hepatitis)

자가면역간염은 가임기 젊은 여성에서 호발하는 원인 미상의 만성 염증성 간질환으로 무월경증을 흔히 동반하나 적절한 면역억제 치료 후에는 정상화되며 임신도 가능해진다. 서구에서는 매년 인구 10만명 당 0.69예가 발생하며 지역마다 차이가 있으나 북미에서는 만성 간질환의 11-23%정도를 차지한다. 국내에서는 이보다는 훨씬 드물어 만성 간질환의 원인 중 0.52%, 원인 미상의 간질환자중 5.6%를 차지한다는 보고가 있다. 2004년 이 등에 의하면 1991년 이후 전국적으로 확인된 172명의 환자 중 89%가 여성이었고 연령별로는 20-30대가 약 20%를 차지하였다.

임신 중 자가면역간염의 임상 경과는 TH1에서 TH2로의 면역체계 전환으로 인해 이론적으론 호전이 예상된다. 실제로 많은 보고들이 이러한 임신 중 경과 호전을 보고하였다. 그러나 적지 않은 예에서 임신 중 악화를 보고하였고(12.5-21%) 출산 후에는 산모 중 12.5-86%까지 증상 악화를 경험한다는 보고가 있다. 이러한 다양한 결과는 각각의 연구에 포함된 환자에서 임신 중 면역억제 치료가 일정하지 않았기 때문이라 생각된다.

제한적인 연구 결과이나 모성 및 태아 합병증 발생 위험율이 정상인 보다는 높은 것으로 알려져 있으며 조산 가능성 17%,40 모성 사망률 3%,41 태아 소실률이 14-24%에 이른다는 보고가 있다. 특히 Schramm 등은 anti-SLA/LP, anti-Ro/SSA 양성인 산모는 자연 유산 등 심각한 임신 합병증이 동반할 가능성이 높다고 보고한 바 있다. 한편 태아 선천성 기형의 위험성은 증가하지는 않는 것으로 알려져 있다. 

임신 중 또는 출산 후 간염이 악화될 수 있으므로 임신 기간 중 면역억제 치료는 유지하여야 한다. 스테로이드와 azathioprine이 치료의 근간이 되는데 스테로이드는 비교적 안전하다고 생각되나(FDA category B), azathioprine의 경우 임신한 쥐에서 선천성 기형과의 연관성이 보고되어(FDA category D) 임신 중 사용에 논란이 있다 (Table 3). 염증성 장질환 환자들을 대상으로 한 연구에서 선천성 기형의 odds ratio가 3.4로 증가한 반면 전신홍 반루푸스 환자를 대상으로 한 연구의 경우 의미 없었다는 보고도 있다. 현재까지 안전성에 대한 충분한 자료가 없는 상황이므로 가능한 azathioprine은 임신 중 사용을 중지하고 최소 용량의 스테로이드로 치료 하는 것이 좋겠다. 그러나 출산 직후에는 간염 악화가 예상되므로 스테로이드를 통상 사용량으로 회복시키는 것을 고려해야 한다. 

4. 윌슨병(Wilson’s disease)

윌슨병은 선천성 구리 대사장애로 인하여 음식물로부터 섭취된 구리가 간, 뇌, 각막, 신장 및 적혈구에 침착 되어 생기는 드문 상염색체 열성 유전질환으로 전세계적으로 인구 30,000명 내지 100,000명당 1명의 유병률을 보인다. 2003년 대한간학회에서 시행한 조사에 의하면 전국적으로 500명 이상의 환자를 확인하여 국내 유병률은 인구 94,000명당 1명 정도로 파악되었다. 남녀비는 1.19:1이었으며 진단 당시 여성의 평균 연령은 18세로 나타나 이 중 가임기 여성도 상당수 포함 되었을 것으로 생각된다.

윌슨병이 진단되기 전 임신한 경우 급성 간부전, 용혈 소견 등으로 HELLP 증후군과 감별이 필요할 수도 있다. 치료받지 않은 윌슨병 임산부에서는 불임과 반복적인 유산을 보였으나 구리 켈레이트 약제로 적절하게 치료받은 임산부들에서는 성공적인 출산이 보고되고 있다. 또한 임신 중 치료를 중지할 경우 급성 간부전이 발생할 수 있으므로 임신 중에도 치료를 유지하는 것이 중요하다.

윌슨병의 치료제로는 페니실라민과 트리엔틴같은 구리 켈레이트 약제나 장에서 구리 흡수를 차단하는 아연이 사용 중인데 산모에서 이들 모두 유사한 효과를 보이나 기형발생 등 안전성에 대한 연구가 많지 않아 사용 선택에 논란이 있다. 임신 중 페니실라민 치료를 받은 산모의 성공적 출산이 많이 보고되고 있으나 콜라젠 결손 아동 출산 등의 부작용도 보고된 바 있다. 이러한 부작용은 장기간의 강력한 치료에 의한 구리 결핍이 원인이거나 페니실아민의 기형유발 작용이라고 생각된다. 또한 약 용량과 관련이 있어 하루 500mg 미만 사용시 태아에게 비교적 안전하다고 알려져 있으므로 최소한의 효과적인 용량으로 치료하도록 하여야 한다. 임신 중 아연(FDA category A) 치료 시에는 태아에서 이러한 콜라젠 결손 가능성은 적다고 알려졌다. 트리엔틴 도 임신 중에 사용되고 있으며 대체로 안전하다고 생각하고 있으나 임상 경험이 적은 편이다. 페니실라민과 트리엔틴은 기형유발 가능성이 있으므로 임신 중의 치료에서는 아연을 일차약으로 선택하는 것이 바람직하다는 의견이 있다. 아연 치료의 경우 임신 기간 중 용량을 그대로 유지하도록 하며 페니실아민과 트리엔틴같은 구리 켈레이트 약제는 상처 치유가 지연되는 부작용과 관련하여 제왕절개가 예상되는 임신 3기에는 25-50%만큼 감량하여 사용하는 것이 권장된다. 

임산부에게는 식이요법과 함께 철분과 엽산 보충을 하고 태아가 심한 구리 결핍에 노출되지 않도록 해야 한다. 모유 수유 시 페니실라민은 젖먹이에게 독성이 있어 금기이며 트리엔틴의 안전성은 알려져 있지 않다. 아연도 모유로 분비되나 상대적으로 안전할 것으로 추정된다. 아직 모유 수유에 대한 권장 사항이 정해진 바는 없으나 아연이 현재로선 가장 안전하다 하겠다. 

5. 간경변

간경변이 있는 여성이 임신하는 경우는 드물어 한 보고에 의하면 그 가능성은 1/5950으로 보고된 바 있다. 이러한 이유는 간경변의 호발 연령이 가임기를 지난 나이에 주로 발병하며 간경변으로 인해 에스트로겐 및 기타 내분비 기능 이상을 일으켜 무월경이나 무배란 등을 유발하기 때문이다. 

간경변 임산부의 예후는 간경변을 일으킨 원인 질환 자체보다는 간기능 이상의 정도에 좌우된다. 모성 사망률은 10.3%-18%까지 보고되고 있으며 국내의 경우도 약 17% 정도로 외국과 비슷하다는 보고가 있다. 모성 사망의 흔한 원인으로는 식도 정맥류 출혈, 간성 혼수, 산후 출혈, 복막염, 비동맥류 파열 등이 있다. 

이 중 가장 흔한 원인인 식도 정맥류 출혈은 임신 기간중 간경변 환자의 18-32%까지 경험하며 정맥류가 확인된 경우는 출혈 위험도가 78%까지 증가하여 사망률이 18-50%에 이른다는 보고가 있다. 이러한 식도 정맥류를 유발하는 문맥압 항진증은 임신 기간 중의 생리적 혈액량 및 혈류량 증가, 태아에 의한 하대정맥 압박으로 인한 혈관 저항 증가로 더욱 악화된다고 알려져 있다. 특히 문맥압이 최대로 상승하는 임신 2분기와 출산을 위해 발살바조작(valsalva maneuver)을 반복적으로 시행하는 분만 시 가장 위험하다. 따라서 간경변 환자가 임신을 유지하고자 하는 경우 정맥류 동반 유무를 검사하여야 하며, 출혈 가능성이 높은 정맥류는 예방적 내시경 치료를 신중히 고려해야 한다. 급성 정맥류 출혈 치료 시 임산부에서도 내시경 밴드 결찰술이 효과적 일 것으로 생각되지만 1998년 Starkel 등이 성공적인 정맥류 결찰술을 보고한 이래 현재까지 확실한 효과에 대한 전향적 대조연구는 없는 실정이다. 또한 예방적 밴드 결찰술은 몇몇 보고에서 효과적이었다는 보고를 제외하고는 연구가 부족한 실정이다. 내시경적 치료 이외에 식도 정맥류의 예방적 치료제로 사용되는 프로프 라놀롤(propranolol) 같은 비선택 베타차단제는 임신중 비교적 안전하게 사용할 수 있으나 태아성장 지연, 신생아 서맥, 저혈당증 등의 합병증이 있을 수 있다. 털리프레신(terlipressin) 등의 혈관 수축제는 아직 임신 기간 중 안전성에 대한 연구가 부족하며 태반 혈류량 감소 및 태반 조기 박리의 위험성이 제기되고 있다. 경정맥 간내 문맥전신 단락술(TIPS)은 심한 정맥류 출혈시 고려할 수 있으나 태아에 대한 방사선 노출 위험이 크다.

임신 중 간기능의 악화는 최대 24%까지 일어날 수 있으며 급속한 간부전이 진행하는 경우 간이식만이 유일한 치료이다. 실제로 임신 중 간이식을 통한 성공적인 출산을 보고한 예가 있으나 이들 환자군은 대부분 간경변을 동반하지 않은 경우라 간경변을 동반한 임산부의 경우 정확한 예후나 성적은 알 수 없다. 간경변이 태아에 미치는 영향을 살펴보면 정상인과 비교하여 자연유산율(30-40% vs. 15-20%), 조산의 위험성(25% vs 12.8%),70,71 주산기 사망률(18% vs. 1.08%) 모두 증가한다고 알려져 있다.

분만 방법의 선택에도 아직 확실한 결론은 없다. 제왕절개술후 감염, 출혈 등의 빈도가 유의하게 높으므로 응급상황이나 산과적 적응증이 없는 경우 일반적으로 질분만이 권장되나 진통 중 복압 증가에 따른 정맥류 출혈을 예방하기 위해 계획된 제왕절개술이나 경막외 마취하 겸자 분만을 주장하는 경우도 있다. 

임신이 대상성 간경변과 경증의 문맥압 항진증에 대해서는 악영향을 미치지 않으므로 대부분의 간경변 자체가 임신 유지의 금기는 아니다. 그러나 복수, 간성 뇌증 및 간부전 등의 중증 비대상성 간경변이 있는 경우 조기 임신 종결을 고려해야겠다. 

6. 간이식

가임기 환자에서 간이식 후 성공적인 임신이 가능하며 실제로 국내에서도 윌슨병 환자의 간이식 후 성공적인 만삭 분만 1예가 보고된 바 있다. 국립장기이식센터(KONOS)에 등록된 자료에 의하면 2000년 간이식 수혜자 중 여성은 73명이었으나 2009년에는 288명으로 점차 증가하는 추세이다. 이에 따라 간이식 후 임신을 경험할 확률도 점차 증가할 것으로 생각된다.

2005년 미국 National Transplantation Pregnancy Registry에서 121명의 간이식 산모의 임신예 205건을 분석하였다. 그 결과 생존출생(live birth)이 74%, 자연 유산 19%, 사산이 2%를 차지하였으며, 151명의 생존출생중 37주 미만의 조산이 35%, 2500g 미만의 저체중아가 34%, 신생아 합병증이 30%에서 있었고 제왕절개율은 35%였다. 다른 고형장기를 이식한 경우처럼 간이식 산모의 경우 일반인에 비해 태아 소실, 조산, 저체중아 출산의 가능성은 증가한다고 알려져 있다. 반면 Dei Malatesta 등이 간이식 산모의 임신 285예를 분석한 결과 태아의 선천성 기형은 3%로 일반인(2-3%)과 큰 차이가 없었다. 모성 합병증 중에서 특히 고혈압(34 vs. 4-10%), 전자간증(22 vs. 6-8%)의 위험도가 일반인에 비해 증가한다고 알려져 있다. 임신중 고혈압 악화는 면역억제제의 종류와 관련되어 cyclosporine이 가장 위험성이 높고 tacrolimus, 스테로이드 순으로 알려져 있다. 이식 후 6개월 이내 임신한 경우를 제외하고 임신 자체가 이식 간의 기능이상이나 급성 거부반응의 위험성을 증가시키지는 않는 것으로 보고되었다. 

여러 연구에서 간이식과 임신 시점 사이 간격이 길수록 임신 결과가 양호하다는 보고가 있었다. 이식 후 1년 이내에 임신한 군은 1년 이후에 임신한 군에 비해 조산(58 vs. 29%), 급성 세포 거부반응(33 vs. 14%) 제왕 절개율(50 vs. 24%)이 모두 높았다. 따라서 최소 용량의 면역 억제제 사용으로 이식 간의 안정적인 기능유지가 가능한 이식 후 최소 1년 이후로 임신을 미루는 것이 바람직하겠다. 이 시기에 피임법은 논란의 여지가 있으나 약물 상호 작용과 감염 위험이 적은 콘돔 등의 차단법이 선호된다. 

산과적 합병증이 없는 경우엔 질분만도 가능하다. 그러나 일반인보다는 제왕절개율이 높은데 이는 간이식 자체보다는 전자간증이나 조산등 산과적 합병증 비율이 높기 때문일 것으로 생각된다. 

이식 후 흔히 사용되는 면역억제제들 대부분 기형유발 가능성이 있다. Mycophenylate mofetil (FDA category D)은 유산과 기형 유발 가능성이 높아 임신 계획중인 환자는 이를 중단하여야 하며 tacrolimus (FDA category D)나 cyclosporine (FDA category C) 스테로이드(FDA category B)과 azathioprine (FDA category D)은 사용 유지를 고려할 수 있다(Table 3). 면역억제제 투여 중인 환자의 모유 수유는 안정성 문제로 권장되지 않는다.

결 론

다양한 만성 간질환을 가진 여성들, 심지어 간경변을 동반한 경우에도 성공적인 임신은 가능하다. 임신을 계획하거나 임신 중인 HBV 감염 환자들은 간질환의 상태, 약제의 안전성과 효과를 고려한 개별화된 치료를 요한다. 임신 중인 만성 B형간염환자가 항바이러스제를 사용하게 될 경우 라미부딘, 테노포비어, 텔비부딘 중 사용을 고려해 볼 수 있다. 수직감염 예방을 위한 임신 3기의 항바이러스제 치료가 시도되고 있으나 아직 충분 한 근거는 부족하다. 출산후에는 간염이 악화될 가능성이 있으므로 추적 관찰이 필요하다. 일반적으로 만성 C 형간염 자체가 임신의 경과에 영향을 주지는 않으나 일부 조산이나 저체중아 출산과의 관련성이 보고되었다. 리바비린과 페그인터페론은 임신중 사용 금기이며 수직감염의 가능성을 낮추는 효과적 방법이나 치료를 위한 권고사항은 없는 실정이다. 자가면역간염 여성에서 조산이나 태아 사망의 위험성이 증가하고 임신중 또는 산 후 간질환의 악화 가능성이 있으므로 스테로이드 치료를 유지하여야 한다. 윌슨병 역시 임신 중에도 치료는 지속 되어야 하며 아연의 경우 이전 용량 그대로, 페니실아민과 트리엔틴은 용량 조절을 고려한다. 간경변은 산모와 신생아의 유병률, 사망률을 증가시키지만 임신의 절대적 금기는 아니다. 대상성 간경변 환자의 경우 개별화된 산전관리와 상담을 통해 성공적인 임신결과를 얻을 수 있을 것이다. 간이식후 임신은 산모나 신생아 모두 비교적 양호한 예후를 보고하고 있으나 임신성 고혈압, 전자간증, 조산 등의 합병증이 증가하는 것으로 알려져 있다. 또한 임신 전기간에 걸쳐 면역 억제제를 투여해야 하므로 좀더 주의 깊은 추적 및 관찰이 필요 하다.

현재로선 제한된 연구 결과와 약제 안전성에 대한 우려로 만성 간질환을 가진 임산부에 대한 치료나 관리에 대한 명확한 지침이 부족한 실정이다. 따라서 이들 환자들의 진료에 임해 산모와 태아에 미치는 영향을 고려하고 충분한 상담 및 산부인과 등의 다학제간 의견 교환도 필요할 것이다. 앞으로 이러한 약점을 보완할 임신 중 치료 경험에 대한 추가 연구 결과를 기대해 본다.

Postgraduate Course 2011: The Liver and Other Organs

Liver disease in pregnancy 

울산대학교 의과대학/ 원 혜 성

임신 중 간질환이 발생하는 경우는 3% 정도이며, 자간전증 및 간염과 동반된 간기능 이상이 가장 흔히 관찰 된다. 임신 중 간질환은 임신 특수성으로 발생한 경우, 만성 간질환의 상태에서 임신이 된 경우, 임신과 동시에 발생한 경우 등으로 구분된다. 태아 및 모체의 이환율 및 사망률을 낮추기 위해서는 임신 중 발생한 간질환의 원인을 정확하게 진단하는 것이 중요하다. 임신 오조증과 동반된 간기능 장애, 간내쓸개정체, 임신성 급성 지방간 및 중증 자간전증에 의한 간세포 손상 등은 임신 특수성으로 발생한 간질환으로 이들은 분만 후 자연적 으로 소실된다. 이번 시간에는 임신 중 간기능의 변화를 초래하는 4가지 상태 : 임신 중 일어나는 정상적인 변화, 임신 중 발생한 간질환, 임신전 발생한 만성간질환, 임신과 관련된 간질환에 대해 알아보고자 한다.

임신 중 간의 생리(Normal physiological changes in pregnancy)

임신 중 모든 장기에서 발생하는 생리적 변화들로 인해 간기능 검사와 신체검사상의 변화가 초래된다. 혈액량의 증가로 임신 중에는 여러 검사 수치가 임신 전과 비교하여 비정상치를 보이나 간질환의 지표들, 아미노전이효소(amniotransferase), 젖산탈수소효소(lactate dehydrogenase), γ-glutamyl transpeptidase, 빌리루빈, 프로트롬빈 시간 등은 정상범위이다. 비임신의 경우 간질환에서 관찰되는 모세혈관확장증(telangiectasia)이나 손바닥 홍반 등의 신체 변화가 임신부의 약 60%에서 정상적으로 나타나는데, 이는 임신에 의한 고에스트로겐혈증으로 인한 변화이다.

간내쓸개정체(Intrahepatic cholestasis of pregnancy)

간내쓸개정체는 드물지만 적절한 진단과 치료가 이루어지지 않는 경우 태아 사망률이 11-20%에 달하는 심각한 내과적 질환이다. 주로 임신 후반부, 고령의 경산부에서 호발한다. 또한 간내 쓸개정체는 가족력이 있으며 경구 피임약을 복용했던 쓸개정체의 과거력이 있는 임신부에서 흔히 발생한다. 임신 중 증가하는 에스트로겐과 프로게스테론이 간내쓸개정체의 발생에 관여하며 그 외에 여러 요소들이 복합적으로 작용한다. 손바닥과 발바닥에서 시작되어 전신으로 진행하는 소양증이 주증상이나, 간내쓸개정체 임신부의 20% 정도에서만 심한 소양증을 호소한다. 소양증이 발생한 후 2주일 정도가 지나면 경한 황달이 나타나고 분만까지 지속된다. 정확 한 진단은 적어도 정상의 3배 이상 담즙산의 증가가 있을 때 가능하며, 진단을 위한 간생검은 권하지 않는다. 담즙산이 피부에 축적되어 소양증을 유발하지만 담즙산의 농도와 소양증의 정도가 비례하지는 않는다. 치료는 항히스타민제 혹은 국소적 피부 연화제를 사용하면 소양증을 완화시킬 수 있다. 간내쓸개정체는 조기진통, 양수태변착색, 주산기 사망률의 증가와 관련이 있다. 특히 담즙산이 40µmol/L 이상으로 증가된 임신부에서 더욱 임신 결과가 불량하다. 간내쓸개정체의 최적의 치료는 분만으로, 가능하면 태아 성숙이 완성된 후에 분만을 시도하는 것이 바람직하다. 대부분의 경우에서 분만 후 수일 내에 소양증이 완 화되며 검사 소견 등도 대부분 분만 후 1-2주 이내에 정상으로 회복된다. 약 60%의 여성에서 다음 임신에 간 내쓸개정체가 재발하므로 이에 대한 상담이 필요하다. 임신성급성지방간(Acute fatty liver) 임신성급성지방간은 임신중 급성 간기능 부전을 유발할 수 있는 가장 흔한 원인으로 그 발생빈도는 약 10,000명의 임산부당 1명의 확률로 나타난다. 대부분 임신 후반에 발생하여 초산부, 태아가 남아인 경우 흔하다. 임신시 지방간의 유발 기전은 미상이나 미토콘드리아에서의 베타 산화과정중의 대사이상과 관련이 있다고 알려져 있다. 증상은 복통, 두통, 오심 및 지속적인 구토 등을 호소한다. 황달은 서서히 발현된다. 약 반수 이상의 임신성급성지방간의 산모에서 저섬유소원혈증, 저알부민혈증, 저콜레스테롤혈증, 프로트롬빈시간의 지연을 동반한 중등도에서 심한 정도의 간기능 이상 소견을 보인다. 혈청 빌리루빈은 대개 10 mg/dL를 넘지 않으며, 혈청 아미노전이효소(transaminase)는 1,000 U/L 미만으로 상승한다. 일부 환자에서는 간성뇌병증(hepatic encephalopathy)이 유발되기도 한다. 이러한 변화는 파종혈관내응고(Disseminated intravascular coagulation)와 관련 되어 더욱 불량한 예후를 의미한다. 초기 보고에서는 모성사망률이 75%, 태아사망률이 90%로 보고되었으나 최근의 보고에 의하면 모성, 태아 사망률이 매우 호전되었다. 일단 진단이 되면 가능한 빠른 분만이 안전하다. 분만 후 대부분의 증상들은 소실되지만, 분만이 지연되는 경우 저혈당, 신부전, 산증의 악화, 심한 출혈 및 혼수 등에 의한 모체사망률이 증가한다. 따라서 태아 상태를 지속적으로 감시하며 분만을 유도하는 것이 바람직하며, 자연분만이 용이하지 않은 경우는 응고병증을 교정한 후 제왕절개술을 시행한다. HELLP 증후군 용혈, 간효소치의 증가, 저혈소판혈증의 HELLP 증후군은 산과적으로 중요한 질환이다. 대부분 산전에 발병 하며, 1,000 분만당 1건 정도로 발생한다. HELLP 증후군의 병태생리는 자간전증과 유사한 것으로 알려져 있다. 즉 보체 및 응고 경로의 활성화, 혈관 긴장도의 증가, 혈소판 응집, 트롬복산-프로스타사이클린 비율 변화 등의 기전에 의해 미세혈관 손상, 미세혈관병용혈빈혈(microangiopathic hemolytic anemia), 간괴사와 저혈소판증이 유발된다. 증상은 오심, 구토, 우상복부 통증을 호소하기도 하며, 심한 부종이 관찰되기도 한다. 일부 환자에서는 혈압 상승과 단백뇨가 관찰되어 초기에 자간전증으로 진단되기도 한다. HELLP 증후군의 일차적인 치료는 태아의 분만이다. 모체 및 태아 상태에 따라 분만 방법을 결정한다. 임산부에게 빠른 맥박, 저혈압 및 호흡곤란의 증상이 보이거나, 태아절박가사(fetal distress)의 소견이 관찰되면 분만을 서두른다. 많은 임신부에서 자간전증이 동반되므로 메틸도파(methyldopa)나 하이드랄라진(hydralazine) 등의 혈압강하제, 예방적인 황산마그네슘 (Magnesium sulfate)을 투여한다.

모성 사망률은 3% 정도로 주로 파종혈관내 응고(disseminated intravascular coagulation)및 분만후 출혈에 의한다. 주산기 사망률은 약 30%로 보고되고 있으며 조기 분만과 자궁내 태아발육부전 등이 흔한다. 34주 이전에는 태아의 폐성숙을 촉진시키기 위하여 코르티코스테로이드(corticosteroid)를 사용하고 분만을 시도하는 것이 바람직하다. 일부 환자에서 분만 후 상태가 악화되는 경우가 있어 분만 후 48시간까지 간기능 및 혈액검사를 확인하여야 한다.

바이러스성 간염(Viral hepatitis)

바이러스 간염은 임신시 황달의 가장 흔한 원인이며, 대부분 임신 중 임상 경과가 변하지 않는다. 바이러스 간염은 적어도 5가지의 형태로 분류할 수 있다. B형간염과 관련된 델타요소(hepatitis B- associated delta agent)에 의해 유발되는 A형 간염, B형 간염, D형 간염과 C형 간염, E형 간염이다. 이중 B형 간염과 C형 간염이 가장 흔하다. 반면 E형 간염은 임신 중 악화되는 경우가 많고 치명률이 10-20%에 달한다.

1. A형 간염

A형 간염은 27-nm RNA picornavirus에 의해 일어난다. 분변-구강 감염 경로를 통해 사람에게 전파되며, 불량한 위생 상태와 관련이 있다. A형 간염은 무증상인 경우가 많고, 증상이 있다하더라도 전신쇠약감, 피로, 구역 및 구토 등 비특이적인 경우가 많다. 초기 진단은 IgM 항체의 존재를 확인하여야 하며 이 항체는 수개월간 지속된다. IgM 항체는 감염 후 35-40일 정도에 처음나타나고 평생 지속된다. 다행히 A형 간염의 치료는 대부 분 균형있는 식사, 휴식 등으로 충분하다. A형 간염에 노출된 경우에는 2주일 이내에 면역글로불린을 투여하고, 불활성화백신을 투여한다. 임신 중에도 이 백신은 안전하며, 사용이 가능하다. A형 간염 바이러스가 태아 기형을 일으킨다는 보고는 없고, 태아 전염 또한 무시할 정도이다. 최근 감염된 임신부에게서 태어난 영아는 분만 후 수직감염을 예방하기 위해 면역글로불린을 투여한다.

2. B형 간염

B형 간염은 DNA hepadnavirus 감염에 의해 발병한다. 감염이 되면 급성 간염 뿐 아니라 만성 감염, 간경변증, 간세포성 암 등의 심각한 후유증을 남기는 질환이다. 감염된 혈액, 혈액제제, 침, 질분비물, 정액 등에 의해 감염이 되며, 사람면역결핍바이러스(HIV)와의 동시 감염으로 인해 이환율이 증가한다. B형 간염은 마약사용자, 동성연애자, 의료종사자와 혈우병 등으로 혈액제제 치료를 받는 환자에서 빈발한다. 급성 B형 간염은 무증상이거나 증상이 경한 경우가 많다. 30% 정도의 환자에서 공막 황달(scleral icterus), 구역, 구토 및 우상복부 압통을 호소한다. B형 간염의 진단은 HBs항원, HBc항원에 대한 IgM항체가 존재하는 경우 이루어진다. 한국인 임신부의 HBs항원 양성율은 1992년 이후로 3.5% 전후로 보고되었다. HBe항원의 존재는 감염력과 손상받지 않은 바이러스 입자의 존재를 의미한다. HBe항원은 급성 초기 감염에서는 발현율에 변동이 있으나, 지속적으로 존재하는 경우에는 만성간염을 의미한다. 대부분의 B형 간염 환자는 수주간의 지지요법으로 증상이 소실되며, 1% 정도만이 전격성 간염(fulminant hepatitis)으로 진행한다.

임신부의 B형 간염의 경과는 임신에 의해 변형되지 않는다. 모체에서 태아로 바이러스가 전파되는 경로는 경태반 감염, 분만과정 중 감염, 출생 후 모유 수유를 통한 감염이 있다. 경태반 감염은 임신부가 임신 제 3분기에 급성 B형 간염에 감염된 경우를 제외하고는 드물다. 반면 분만 과정을 통한 감염이 가장 흔하다. 분만과정 중의 감염을 위해 분만 방법을 제왕절개를 선택하더라도 감염의 위험성에는 영향이 없다. 모유 중 바이러스가 존재하지만, 분유 수유를 한다고 전파의 발생빈도를 낮추지는 않는다. 임신부가 HBs, HBe 두 항원을 모두 보유하고 있으면 신생아에게 전파 가능성이 높아진다. 반면에 HBe 항원이 음성이면서 HBe 항체를 보유하면 신생아에게 전파시키지 않는다. 감염된 영아 가운데 대부분은 무증상이나 다른 일부에서는 전격성 간염으로 발전하여 사망할 수 있다. 감염아의 대부분은 만성 보균 상태로 되어 일생동안 타인에게 감염시키고, 궁극적으로 만성 간염, 간경변증, 또는 간암 등이 발병할 수도 있다. 따라서 모든 임신부에서 B형 간염에 대한 선별검사를 시행하여야 한다.

3. C형 간염

C형 간염은 flaviviridae계의 RNA 바이러스가 일으키는 것으로 전파 경로는 B형 간염과 유사하나 B형 간염처럼 쉽게 전염되지는 않는다. 그러나 일단 감염이 되면 절반정도에서 만성 간질환으로 진행한다. 임신부에서의 발생빈도는 4% 미만이나, 약 40%의 환자에서 결국 간경변증으로 진행한다. 대부분의 환자에서 무증상이며, 관절통, 근육통, 피로감, 또는 편평태선(lichen planus)등의 간외 증상이 관찰되기도 한다. C형 간염은 항C(anti HCV)항체가 존재할 때 진단되어진다. 그러나 급성 감염후 항C 항체는 수주일 동안 발견되지 않을 수 있으며, 일년 후에도 검출되지 않는 경우도 있다. 중요한 점은 항C 항체가 양성인 경우 대부분 만성 환자라는 것이다. C형 간염에 노출되면 면역 글로불린을 투여한다. 임신 중에는 인터페론이나 리바비린(ribavirin) 등의 약제는 태아에게 기형유발 가능성이 있으므로 사용하지 않는다.

임신시 C형 간염의 임상 경과는 비임신시와 크게 다르지 않다. 항 HCV 항체가 양성인 경우 대부분 만성 환자이므로 임신 중 항바이러스 약물은 사용하지 않는다. C형 간염 임신부에서의 수직 감염률은 명확하지는 않지만 B형간염이나 HIV감염이 있는 경우, 최근 수혈을 받았던 경우, 마약 복용자 등은 감염의 위험이 높아 40% 정도로 보고되고 있다. 성인에서와 마찬가지로 태아에서도 항체가 있다고 하더라도 감염으로부터 보호되지 않는다. 제왕절개술을 포함하여 현재까지 수직감염을 방지하는 방법은 없다. 일반적으로 HCV양성인 임산부에게 태어난 신생아는 면역글로불린을 투여하고 추적관찰을 하는 것이 바람직하다.

4. 만성 활동성 간염

만성 활동성 간염은 다양한 원인에 의한 간 괴사, 활동성 염증, 섬유화의 결과로 간경변증과 간부전에 도달하는 질환이다. 대부분 B형과 C형 간염의 만성 감염에 의한다. 만성 간염의 진단은 검사 소견과 간조직 생검에 의한다. 

임산부에서 간경변증의 정도와 문맥 고혈압의 유무, 간기능 부전의 유무에 따라 주산기 이환율이 변한다. 병의 정도가 심하지 않은 이상 만성 간염이 불량한 임신 결과를 보인다는 증거는 없다.

간경변증(Liver cirrhosis)

간경변증은 간조직에 만성적으로 염증이 있어서 간세포가 광범위하게 파괴되고, 그 자리에 섬유조직의 증식과 재생성 결절(regenerative nodule)이 형성되어 비가역적인 만성적인 간의 손상이 있는 상태이다. 임산부에서는 대부분 만성 B형 또는 C형 간염에 의한다. 임상 증상은 황달, 부종, 혈액응고장애, 대사성 장애, 간문맥 고혈압, 비장증대, 식도정맥류 등이 발생할 수 있다. 임신 중 예후는 좋지 않으며, 약 75%에서 진행성 경과를 보이며 1-5년 후에 사망한다. 일과성 간부전, 식도정맥류출혈, 조산, 태아발육지연, 산모 사망 등의 합병증이 드물지 않게 동반될 수 있다.

Postgraduate Course 2011: The Liver and Other Organs

임신시 병발할 수 있는 간담도계 질환

부산대학교 의과대학 내과학교실 / 허 정

임산부에서 발생하는 간질환은 3가지로 분류할 수 있다. 1) 임신으로 인해 유발된 간질환; 급성 지방간 (acute fatty liver of pregnancy), 간내 담즙정체(intrahepatic cholestasis of pregnancy), 임신 오조(hyperemesis gravidarum), 2) 만성 간질환을 가지고 있던 환자가 임신한 경우, 3) 임신 중에 새로 발생한 간질환이다. 본 강의에서는 세 번째 경우에 대해서 알아보고자 한다.

급성 바이러스성 간염

바이러스성 간염은 임신 시 가장 흔한 간질환 중의 하나이지만, E형간염의 경우 임신한 여성에서는 급격한 경과를 취할 수 있다. 또한 임신에 따라 발생하는 체내의 생리학적 변화들이 임신 여성으로 하여금 담즙정체와 같은 담도계 질환에 더 취약하게 만든다. 임신 합병증으로 급성 바이러스성 간염이 발생할 수 있다. 급성 A형간염과 급성 B형간염은 적절한 예방접종으로 예방할 수 있음에도 불구하고 전세계적으로 예방접종을 하지 못해 간염에 대한 면역을 획득하지 못한 여성 인구가 많다. 이런 여성들은 임신 시 위험에 노출된다.

1. A형간염

임신 여성에서의 A형간염의 경과는 비임신 여성에서와 크게 다르지 않다. 모든 환자에서 연령이 증가함에 따라 질병의 중증도가 증가하는 경향을 보이며, 임신 3기에 심한 질병 경과를 보이는 경우 조산 위험성이 높아진다. 임신과 관련된 합병증은 흔하게 발생한다. 8만명의 임신 여성을 대상으로 한 연구에서 2기 및 3기 임신 여성에서 13례의 급성 A형간염이 발견되었다. 69%의 환자에서 조기수축(premature contractions), 태반박리 (placental separation), 조기 양막파수(premature rupture of the membranes), 질출혈(vaginal bleeding) 등의 임신 관련 합병증이 관찰되었다. 38명의 환자에서 조산이 발생하였으며, 분만 시 임신 주수의 중간값은 34주였다. 그러나 대부분의 출산에서 양호한 결과를 보였으며, 주산기 전염(transmission)은 관찰되지 않았다. 

2. B형간염

임신 중 발생하는 급성 B형간염은 대부분 중한 감염은 아니며, 사망률이 증가하거나 기형발생이 증가하지도 않는다. 따라서 임신 시 B형간염바이러스 감염이 발생하였더라도 즉시 임신종결을 고려해야 하는 것은 아니다. 임신 중 급성 감염 시 주된 치료는 대증적 치료이다. 간기능 검사를 주기적으로 시행해야 하며, PT (prothrombin time)가 중요한 예후인자이므로 같이 시행한다. 항바이러스제는 급성 간부전이나 심한 간염 상태가 오래 지속될 때(protracted severe hepatitis)를 제외하고는 필요하지 않다. 임신 시 비교적 안전한 약물인 lamivudine (100 mg/day)을 단기간 사용해볼 수 있다. 임신 3기에 급성으로 감염되었거나, HBsAg 및 HBeAg 양성인 산모 에서 주산기 전염(transmission)이 발생할 수 있다. 

신생아에게 수동 및 능동면역을 시행하여야 한다. 주산기 감염을 예방하기 위해 항바이러스제를 사용하는 경우도 있으나, 항바이러스제를 사용하기 위한 적절한 환자 선정이나 시기 등에 대해서는 아직 연구가 더 필요한 실정이다. 임신 중 B형간염에 잠재적으로 노출될 수 있는 여성도 예방접종을 받아야 한다. 예방접종은 임신 중에도 항체를 형성할 수 있으며(immunogenic), 태아기형 발생과는 관련이 없다. 마찬가지로 감마 글로불린(gamma globulin)을 이용한 수동면역(노출 후)도 사용할 수 있다.

3. E형간염

E형간염은 파키스탄, 북아프리카, 멕시코 등의 개발도상국에서 유행성으로 발생할 수도 있고 산발적으로 발생하기도 한다. 임신 3기는 심각한 감염에 취약하며, 전격성 간염으로 발전할 경우 사망률이 20%에 이른다. 다른 바이러스성 감염에 의해 급성간염 및 황달을 보이는 경우보다 E형바이러스 감염에 의해 임신 여성이 급성간염 및 황달을 보이는 경우 더 나쁜 모체 및 태아 관련 예후를 보인다. 임신부가 E형간염 유행지역을 여행하게 되는 경우 이런 위험성을 충분히 고려하여야 한다. 임신 시 발생하는 급성 지방간, HELLP 증후군, herpes simplex 간염에 의한 간부전과 E형 바이러스 감염에 의한 전격성 간염은 유사한 양상을 보인다. 임신 여성에서 급성간염이 발생하였을 경우, 특히 유행지역이라면 더더욱 E형간염을 꼭 염두에 두어야 한다. 전염 병 자료에 의하면 E형간염은 선진국에서도 발생할 수 있다. 미국과 유럽에서 산발적으로 발생한 E형간염이 그 예이다. 진단은 혈청학적(serologic) 검사로 확진할 수 있지만, 가장 좋은 방법은 혈청(serum)과 분변에서 E형 간염 바이러스의 RNA 를 실험실적 검사로 확인하는 것이다.

E형간염은 신생아에서도 급성 간염을 일으킬 수 있으며, 모체에서 태아로도 전염(transmission)될 수 있다.

4. Herpes simplex 간염

Herpes simplex virus의 전신감염에 의한 간염이 발생하는 경우, 특히 임신 3기라면 중한 경과를 취한다. 임신 여성에서 herpes 바이러스에 의한 전격성 간염이 2례 보고되었다. 감염된 환자에서는 발열이나 상기도 감염 증상 등의 전구 증상이 있었다. 혈청 aminotransferase와 프로스롬빈 시간이 현저히 증가하였음에도 불구하고 증상 발현 당시 환자들은 황달 소견은 없었다. 수포성 발진(vesicular eruption)이 있다면 이 질병을 생각해보아야 한다. 수포액 배양, 혈청학적 검사, 간 조직검사로서 herpes 바이러스로 인한 간염을 다른 질병과 감별진단 할 수 있다. 감별해야 할 질병으로는 임신시 발생하는 지방간, 전자간증(preeclamsia), 연관되어 발생하는 간질환이 있다. Acyclovir의 치료가 대부분 성공적이기 때문에 즉각 분만하는 것은 권장되지 않는다.

5. 기타 바이러스 질환

거대세포바이러스(Cytomegalovirus), Epstein-Barr 바이러스, 아데노바이러스 등이 임신 시 전신감염을 일으키면 간염이 발현될 수 있다. 그러나 대부분 자가감염증으로 끝나며, 대증치료로 호전될 수 있어나, 태아로 전염 (transmission)은 가능하다.

담도계 질환

1. 담석

임신 상태에서는 담낭의 운동성이 저하되고 담즙이 응결되기(lithogenecity) 쉽다. 역학연구에 의하면 임신 시 담석의 위험도가 증가함을 알 수 있다. 위험도는 임신 후 5년까지 높게 지속되며 이후 원래대로 회복된다. 초음파로 살펴보면 담석이나 담즙 찌꺼기(biliary sludge)가 임신 기간 동안 축적되었다가 분만 후 감소하는 것을 볼 수 있다. 3,254명의 임신 여성에게 임신 기간 동안 주기적으로 초음파 검사를 시행한 전향적 연구에서, 임신 2기에는 5%, 3기에는 8% 여성에서 담석이나 담즙 찌꺼기가 발견되었고 분만 후 4-6주의 여성에서 는 10%까지 관찰되었다. 담석과 담즙 찌꺼기는 일반적으로 산후에 감소하게 된다. 28명의 여성(0.8%)이 산후 첫 1년 이내에 담낭절제술을 시행받았다. 신체용적지수(Body Mass Index, BMI)와 혈청 렙틴(leptin) 농도가 높 을수록 담낭질환 위험도가 증가했다.

담낭염, 담도결석, 췌장염 등 담석으로 인한 합병증은 상대적으로 드물고 대부분 보존적 치료로 호전된다. 46,075명의 임신 환자를 대상으로 한 대규모 연구에서 72명(0.16%)의 담도계 질환자가 발생하였다. 72명의 환자 중 45명에서 담석 산통(biliary colic)이, 18명의 환자에서 담석 췌장염(gallstone pancreatitis)이, 9명에서 급성 담낭염이 발생하였다. 모든 환자는 초기에 보존적 치료를 받았으며 85%의 환자는 보존적 치료만으로 호전되 었다. 16명의 환자가 수술을 시행받았다. 수술받은 환자에서는 재발이 없었으나 보존적 치료만 받은 경우의 69%에서 분만 전 재발을 경험하였다. 8명의 환자가 추가로 수술을 받게 되었다. 수술로 인한 태아나 모체측의 유의한 합병증(perioperative morbidity)은 임신기간 동안 관찰되지 않았다. 일반적으로 수술은 임신 2기에 하는 것이 가장 안전한데, 임신 2기에는 조산의 위험도가 가장 낮고 자궁이 담낭을 압박하지 않기 때문이다. 숙련된 외과의가 집도한다면 복강경하 담낭절제술이 임신 환자에게 안전한 수술이다. 특히 임신 2기에 시행하는 것이 가장 좋다.  복강경하 담낭절제술과 관련하여 자궁수축 억제제를 사용하는 경우도 있으나, 태아 사망과는 관련이 없다. 

담도결석이나 담석으로 인한 췌장염으로 인해 증상이 발생한 환자는 내시경적 역행성 담낭췌장조영술 (ERCP) 및 괄약근절제술(sphincterotomy)로 치료한다. 담도결석이 있는 여성이 임신을 계획 중일 때 증상이 없다면 치료를 권장하지는 않는다. 증상이 있을 경우 복강경하 담낭절제술을 권장한다.

2. 급성 췌장염

급성 췌장염은 임신 시 드문 합병증이다. 10년간 305,101 건의 분만 사례가 포함된 한 연구 보고에서 겨우 101예 발생하였다. 이는 3021분의 1 (대략 10,000명당 3명)의 빈도이다. 대부분의 환자(66%)는 담도계 문제가 원인이었으며, 비담도계가 원인인 경우보다 좋은 예후를 보였다.

몇몇 환자에서는 담석으로 인한 췌장염 이외의 진단을 고려해 보아야 했다. 드문 경우이기는 하지만 임신 중 발생하는 췌장염이 임신 시 발생하는 급성 지방간, 자간전증, 임신 오조, 가족성 고중성지방 혈증과 관련이 있었다. 임신 시 생리학적으로 고중성지방 혈증이 발생하기 때문에, 가족성 고중성지방 혈증은 임신 시 악화될 수 있다. 

3. 담관 낭종(choledochal cyst)

담관 낭종이 임신 시 나타날 수 있다. 임신과 관련하여 발생하는 담도의 운동성 변화로 인해, 이전부터 유전성 담관 낭종이 있었으나 증상이 없었던 환자에서 복통, 우상복부 종물, 황달 등의 증상이 나타날 수 있다. 임신 중 드문 합병증으로 정상 담관이 자발적으로 파열될 수 있다. 

1) Budd-Chiari 증후군

임신하였거나, 경구피임제를 최소 2주 이상 복용하였거나, 최근 2개월 이내에 분만한 여성의 약20%에서 Budd-Chiari 증후군(간정맥 유출로 폐쇄)이 발생한다. 이런 여성들은 혈액이 과응고상태(hypercoagulable state)를 나타내기 때문이라는 가설이 있다.

임신은 Budd-Chiari 증후군을 유발시킬 수 있는 다른 과응고상태도 악화시킬 수 있는데, 이런 과응고상태로는 항인지질 증후군(antiphopholipid syndrome,), 5번 응고인자 결핍증(factor V Leiden deficiency), 단백 S 결핍증이 있다. 모든 환자에서 임신 자체보다, 과응고상태를 나타낼 수 있는 다른 기저질환은 없는지 먼저 확인하는 것이 필요하다.

Budd-Chiari증후군을 가지고 있거나, 치료받은 병력이 있는 여성에서도 성공적인 임신이 가능하지만, 잠재적인 위험성은 가지고 있다. 16명의 Budd-Chiari 중후군 여성이 포함된 연구가 있다. 16명은 모두 이전에 수술적 및 방사선학적 치료와 항응고제를 투여받은 병력이 있었다. 임산부는 총 24명 이었고, 7명은 20주가 되기 전 유산하였다. 2명은 20-31주, 11명은 32-36주, 4명은 37주에 분만하였다. 이 중 사산은 1명이었다. 응고인자 2번 유전자 변이를 가진 환자가 나쁜 임신 예후를 보였다. 2명의 환자가 임신 중 또는 분만 후 증상을 동반한 혈전증이 발생하였다. 항응고치료 중인 환자가 분만하였을 때, 치명적이지는 않지만 임상적으로 의미있는 출혈이 관찰되었다.

보존적 치료와 항응고 치료 후 분만 및 생존률에 대한 다른 보고들이 있으며, 생명연장을 위해 간이식을 시행하기도 한다. 항응고 치료를 중단한 환자에서 다음 임신 시 재발할 수 있다. 

2) 약물 유발성 간염

임신 여성은 비임신 여성에 비하여 약물 복용이 현저히 적은데, 이는 태아 기형 발생에 대한 걱정 때문이다. 임신 자체가 약물 독성에 대한 감수성을 증가시키는 것은 아니지만 약물로 인한 간독성은 임신 중에도 나타날 수 있다. 임신 여성에서 비정상적인 간기능검사 소견을 보일 경우 methyldopa와 같은 약물을 처방받은 여성에서는 물론 약물을 처방받지 않은 여성이라도 한약 등의 복용력을 고려하여 약물 유발성 간염의 가능성을 생각해 보아야 한다.

3) 패혈증과 연관된 담즙정체(cholestasis)

요로계에서 발생한 패혈증이 담즙정체를 일으킬 수 있다. 요로계 감염이 임신 시 간내 담즙정체와 관련있다는 보고가 있다. 임신 시 담즙정체가 있는 환자에서는 요로계 감염을 확인해 보아야 한다.

4) 간 전이

정상적인 임신에서는 간이 촉지되지 않는다. 즉, 임신부에서 신체검진을 시행했을 때 간비대를 발견하게 된다면 이는 비정상적인 소견이다. 대장, 췌장, 유방에서 발생한 원발 병소에서 임신 중에 간으로의 전이가 발생할 수 있다. 임신 시 모체가 다소 면역억제 상태이며, 이는 암 조직의 성장을 촉진시킬 수 있다. 광범위한 간전이가 있는 경우 복통, 배부통(back pain), 간파열, 간부전 등이 발생할 수 있다.

요 약

임신 중 발생할 수 있는 간질환은 세 가지 경우로 나눠볼 수 있다; 1) 임신으로 인해 유발된 간질환(임신 시 발생하는 간내 담즙정체, 전자간증, HELLP 증후군, 임신 시 발생하는 급성 지방간, 임신 오조), 2) 임신 전부터 가지고 있었던 질환(만성 간염 등의 만성 간질환), 3) 임신 중에 새로이 발생한 질환 (급성간염, Budd-Chiari 증 후군). 이 중에서 마지막 분류와 관련된 질환들을 살펴보았다.

1. 급성 간염이 발생할 수 있다. A, B, C형간염의 경과는 비임신 여성에서와 유사하지만, E형간염은 임신 시 더 중한 경과를 보인다. 다른 바이러스성 감염도 임신 시 보고된 바 있다.

2. 임신 상태가 담석의 위험도를 증가시킨다. 위험도는 임신 후 5년까지 높게 지속되며 이후 원래대로 회복된다. 담낭염, 담도결성, 췌장염 등 담석증으로 인한 합병증은 비교적 드물며, 발생하더라도 대부분의 경우 분만할 때까지 보존적으로 치료하면서 경과를 지켜볼 수 있다.

3. 약물유발성 간염, Budd chiari 증후군, 패혈증과 관련된 담즙정체 등 기타 임신 시 발생할 수 있는 간질환도 살펴보았다.

Hepatology(대한간학회지) 17권2s호; 2011

임신 중 간의 변화

인제대학교 의과대학 내과학교실, 부산백병원 소화기내과, 백인제 기념 임상연구소 / 박 성 재

서 론

대부분의 임산부들은 젊고 건강하며 임신 중에 여러 가지 생리적인 변화가 나타나기 때문에 간기능의 이상 을 평가하기 힘든 경우가 많다. 그래서 임신 중에 생리적인 변화는 간기능의 이상과 구별하여야만 한다. 따라서 여기에서는 임신 중에 일어나는 정상적인 변화를 알아보고 간기능의 이상을 발견하였을 때 접근법을 살펴 보고자 한다. 또한 만성간질환을 가진 환자가 임신을 하였을 때 정상적인 생리적인 변화로 인한 위험성을 알아보고자 한다.

임신시 정상 생리적인 변화

임신은 생리적 변화, 호르몬 변화, 신체적인 변화를 많이 변화를 일으킬 수 있다. 간기능 검사의 이상은 전체 임신의 3-5%에서 일어날 수 있다고 알려져 있으며 이는 임신과 연관된 특이한 질환이 발생하거나 만성간질환환자에게서 간기능이 나빠지거나 임신중에 새로운 질환이 생겼을 가능성을 생각해야 한다. 정상적인 430명의 임산부에서는 aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT), bilirubin, gamma-glutamyl transferase (GGT)는 참고치보다 20%정도 낮게 측정되었다. 반면에 alkaline phosphatase (ALP), 중성지방(trigylceride), 콜레스테롤, 세룰로플라스민(ceruloplasmin), 트랜스페린(transferrin), α1-글로불린, α2- 글로불린 등은 증가되어져 있다. 3,4 일반 적으로 알부민은 혈장단백질이 증가함에 따라 감소하게 된다. 4 임신 기간중에 간기능의 변화가 시기에 따라 조금은 달라 질 수 있다(Table 1).

임산부의 혈장량은 임신 제1삼분기 (first trimester)부터 증가하기 시작하여 12 주째 임신전과 비교하여 15%정도 증가하게 된다. 임신 제2삼분기(second trimester) 동안은 혈장량이 급격하게 증가하게 되고 그 이후에는 서서히 증가하게 된다. 그러나 간으로 유입되는 혈류량은 임신 기간동안 일정하게 유지된다. 심박수와 심장박출량은 증가하는 반면에 전신혈관 저항은 감소하게 된다. 이러한 변화는 비대상 간경변환자에서 나타나는 생리적인 변화와 아주 유사하다.

임신 중에 보이는 간기능 이상

임신 중에 간기능 이상이 발견되었을 때 임신기간에 따른 다양한 질환을 고려해 볼 수 있다(Table2).

1. 간세포성 손상

간세포성 손상에서 사용하는 흔한 검사는 AST와 ALT이다. AST는 세포질과 미토콘드리아에서 발견되며 간 이외도 근육, 콩팥, 뇌, 췌장 등에서 분비한다. 그래서 간손상에 특이적인 효소가 아니다. ALT는 세포질에서 발견되며 간에서 가장 높은 농도를 유지하고 있기 때문에 간손상에 AST보다 민감한 표지자이다. 

임신 중에 AST와 ALT가 증가된다면 먼저 약물 복용여부, 음주여부 등을 알아보고 바이러스 간염의 표지자를 조사해 보아야 한다. 우리나라에서 단일기관 조사에 따르면 임신 중 간기능의 이상을 보인 환자는 2.94%였으며 임신 제1삼분기에서는 임신과다구토(hyperemesis gravidarum)이 70%로 가장 흔한 원인이었으며 임신 제 3삼분기에서는 전자간증(pre-eclampsia)이 51.6%로 가장 많은 원인이라고 보고하였다. 싱가포르에서 단일기관의 보고에 따르면 임신 중에 간기능의 이상은 대부분 임신과 관련된 질환에 의한 경우이었으며 임신 제1삼분기에서는 임신과다구토가 94%로 가장 많은 원인이었으며 임신 제3삼분기에서는 HELLP 증후군이 31%로 가장 흔한 원인이었으며 만성B형간염환자 2명이 B형간염의 급성악화로 사망하였다. 임신 중에 간기능의 이상은 대부분 좋아지지만 기존의 간질환 환자에서 급성악화가 일어나거나 전자간증, HELLP 증후군, 급성 임신지방 간이 발생하면 임산부나 태아가 위험할 수 있음으로 임신 중에 간기능 이상이 보일때는 주의하며 관찰하고 필요하면 즉각적인 조치가 필요하다고 할 수 있겠다. 임신 중에 간세포성 손상이 발견되었을 때 지침은 다음의 그림 1처럼 할 수 있을 것이다.

2. 답즙정체성 손상

ALP는 주로 간과 뼈에서 기원하는 것으로 알려져 있으며 그 외에도 장, 태반, 콩팥, 백혈구 등에서도 생산되어 질 수 있다. 임신 제3삼분기에서 ALP는 태반에서 생산이 증가되어 올라갈 수 있다. ALP가 증가되었을 때는 그 기원을 알기 위하여 ALP 동종효소(isoenzyme)를 검사해 볼 수 있다. 하지만 이는 비용이 비싸 임상에서는 주고 GGT나 5-nucleotidase를 같이 검사하는 것이 진단에 도움을 줄 수 있다.

ALP와 GGT가 동시에 상승하였다면 담즙정체의 원인을 찾기 위하여 복부초음파를 시행하여야 한다. 임신 중에 담석이나 담낭내 찌꺼기(sludge)가 잘 생길 수 있으며 임신 제2삼분기때 5.1%, 제3삼분기때는 7.9%정도 발견된다. 이는 임신으로 인하여 담즙 구성이 변하게 되고 콜레스테롤 분비가 증가하게 될 뿐 아니라 임신 제2 삼분기부터 담낭의 emptying 시간이 느려지기 때문이다. 임신 전에 비만했었던 임산부이거나 혈청 렙틴치가 높았다면 담석의 위험성은 증가한다. 지속적으로 ALP가 상승되어 있으면서 복부초음파에 특별한 이상 소견이 발견되지 않는다면 원발쓸개관간경화(primary biliary cirrhosis)를 의심해 보아야 한다. 그래서 혈청 항미토콘 드리아 항체(antimitochondrial antibody)를 검사해 보는 것이 좋다. 임신 제3삼분기에 ALP가 증가되어 있고 가려움증이 동반되어 있다면 답즙산을 측정하여 임신답증정체 여부를 감별하여야 한다. 임신 중에 ALP가 증가되었을 때 접근법은 그림 2와 같다.

간경변 환자에서 임신

간경변 환자에게서 임신은 매우 드물다. 진행된 간경변 환자는 시상하부-뇌하수체 기능장애(hypothalamicpituitary dysfunction) 때문에 무월경이고 불임인 경우가 많다. 그럼에도 불구하고 임신이 되었을 때는 자연유산, 미숙아, 주산기 사망의 가능성이 증가하게 된다. 또한 모성사망률도 10.5% 정도로 보고 되고 있으며 이는 임신동안 간기능의 정도에 따라 결정되어진다. 모성사망에 가장 위험한 요소는 식도정맥류출혈이며 이는 특히 임신 제2삼분기나 출산 중에 잘 일어난다. 이는 앞서 설명한 바와 같이 임신 제2삼분기때는 혈액량이 최고조로 증가하게 되어 문맥압이 증가되기 때문이다. 또한 간경변 환자들에 있어서는 수술을 피하기 때문에 출산 중에 반복적인 발사바조작(Valsalva maneuver)로 인하여 문맥압이 증가하여 식도정맥률 출혈의 위험성이 높아지게 된다. 간경변 환자가 임신을 하였을 때 대처 방법에 대해서는 다음 강의에서 자세하게 다룰 예정이다.

결 론

정상 임신 중에 증상이 없이 간기능의 이상이 생길 수가 있다. 우리나라에서는 새로운 약제의 접근성이 쉽기 때문에 반드시 적절한 병력청취와 신체 진찰이 필요하며 약물 복용력을 상세하게 물어 보아야 할 것이다. 이러한 변화가 정상적인 임신 중의 변화인지 임신과 관련된 간기능의 이상이 생긴 것인지 신중한 접근이 필요 할 것으로 사료된다.

간경변과 임신: 증례 보고 및 국내 문헌 고찰

연세대학교 의과대학 내과학교실, 산부인과학교실 / 추적금 외6

서 론

간경변 환자에서의 임신은 비교적 드문데, 그 이유는 간경변이 여자보다는 남자에서 호발하고 대개 가임 연령을 지나 발현하며, 간경변에 따른 간기능의 저하가 여성 호르몬의 대사에 장애를 주어 심한 월경불순과 불임을 초래하여 결국 수태능력을 감소시키기 때문이다. 그럼에도 불구하고 어렵게 임신이 된 경우에는 산모와 태아에게 각각 미칠 수 있는 이환율과 사망률을 심각하게 고려하여 임신을 지속할 것인지 또는 종결할 것인지를 결정해야만 한다.

한편, 간경변 환자에서 임신이 되는 경우 간기능의 악화 여부에 대해서는 논란이 있지만 최대 41.4%에서 간기능의 악화를 관찰한 보고도 있다. 아직까지 간경변 환자에서의 임신에 관한 보고는 많지 않기 때문에 그 관리나 치료에 있어서 명확한 지침은 없는 실정이고, 특히 외국 보고들은 대상 환자들이 대개 알코올성 간경변으로서 주로 바이러스성 간경변이 많은 국내의 사정 과는 차이가 있을 수 있다. 본 저자들의 논문 검색 결과에 따르면, 그간 국내에서는 총 5예에서 6회의 임신이 보고된 바 있는데, 아직 우리 나름대로의 간경변과 임신의 관계를 파악하기에는 미흡한 상태로서 더 많은 증례의 축적이 필요하다고 하겠다.

저자들은 B형 간염에 의한 간경변과 임신 23주 상태에서 내원한 36세 여자 환자에서 고빌리루빈혈증과 저알부민혈증 등의 저하된 간기능이 치료적 임신 종결에 의해 호전되는 것을 관찰하여 임신이 간경변 환자의 간기능을 악화시키는 요인으로 작용하는 경우를 경험하였 기에 보고하는 바이며, 그간 국내에 보고된 증례들의 임상적 특징과 임신의 결과를 정리 및 분석하여 향후 진료에 도움이 되고자 한다.

증 례

36세 여자로서 지방의 타병원에서 B형 간염에 의한 간경변과 임신 23주를 진단받고 임신 지속 여부에 대한 판단 및 치료를 위하여 본원으로 전원되었다. 환자는 초경이 14세에 있었다고 하며, 월경은 30일 주기로 비교적 규칙적이고 4일간 계속되며 양은 보통이라고 한다. 35세에 결혼하였으며, 초산으로서 본원 입원 당시 임신 23주이고, 본원 내원 2개월 전에 지방 병원에서 산전 진찰 중 B형 바이러스성 간경변을 진단받았다. 가족력에서 B형 간염에 감염된 가족이 있는지의 여부에 대해 환자는 잘 알지 못하였다. 환자는 지방 병원에서 전신 부종과 복수가 있어 매일 furosemide 80mg과 spironolactone 100mg을 경구 투여 받아왔다. 본원 내원 당시의 전신 문진에서 전신 쇠약감 및 피로감이 있었으나 복부 팽만, 토혈, 흑색변 등은 없었다.

전신 신체 검진에서 혈압 130/80 mmHg, 맥박 80회/분, 호흡수 20회/분 및 체온 36.6℃였고, 만성 병색을 보였다. 결막은 경도로 창백하였으며, 공막에서 경도의 황달이 관찰되었다. 거미 혈관종과 수장 홍조는 관찰되지 않았으며, 호흡음도 정상이었고, 심잡음은 들리지 않았다. 복부는 하복부가 임신에 의해 다소 팽만되었으나, fluid wave와 이동 탁음은 관찰되지 않았고 압통도 없었 다. 양측 하지에서 경도의 함요 부종이 관찰되었다.

입원 당시 말초 혈액 검사에서 혈색소는 10.0g/dL, 헤마토크릿 28.6%, 혈소판 66.000/mm3 및 백혈구 6,730/mm3 (호중구 78.2%, 림프구 10.3%, 단핵구 7.4%, 호산구 4%, 호염구 0.1%)이었다. 혈청 생화학 검사에서 칼슘은 8.0 mg/dL, 무기인 3.2 mg/dL, 공복 혈당 68 mg/dL, BUN 9.4 mg/dL, 크레아티닌 0.8 mg/dL, 요산 4.8 mg/dL, 콜레스테롤 159 mg/dL, 총 단백 5.4 g/dL, 알부민 2.5 g/dL, 총 빌리루빈 3.1 mg/dL, alkaline phosphatase 103 IU/L, AST 49 IU/L, ALT 30 IU/L, 중성지방 79 mg/dL 및 -GTP 12 IU/L이었다. 혈청 전해질 검사에서 Na 137 mEq/L, K 3.0 mEq/L, Cl 106 mEq/L 및 HCO3 24 mEq/L였고, 프로트롬빈 시간은 16.2초(69%)로 지연되 어 있었으나 활성화 부분 트롬빈 시간은 37.2초로 정상이었다. 소변 검사에서 특이 소견은 없었다. 간염 표지자 검사에서 혈청 HBsAg 양성, anti-HBs 음성, anti-HBc 양성, HBeAg 양성 및 anti-HBe 음성이었고, -FP는 103 ng/mL이었다. 복부 초음파 검사에서 간의 거친 에코음영과 표면 결절성 및 비장종대(11.5 cm)가 관찰되어 간경변에 합당한 소견을 보였으나, 간의 국소 병변이나 복수는 관찰되지 않았다. 환자의 간경변 중증도는 Child-Pugh class B였다.

알부민의 정맥내 투여와 furosemide 및 spironolactone의 경구 투여 등 보존적 요법을 시작하였으나, 입원 3일째 혈청 알부민과 총 빌리루빈이 각각 2.8 g/dL 및 3.2 mg/dL으로서 간기능은 회복의 기미를 보이지 않았다. 입원 4일째, 혈청 알부민은 3.1 g/dL로 상승하였으나 혈색소와 혈소판이 각각 8.6 g/dL와 46,000/mm3 로 감소하여 농축 적혈구 및 혈소판 수혈을 시행하였다. 이 시점에서 임신 유지에 따른 산모와 태아의 위험성 및 비용 등에 대해 설명한 결과 환자와 보호자는 임신 종결을 희망하였고, 입원 6일째 산부인과에서 유도 분만으로 임신 종결을 시행하였다. 외관상 기형은 없어 보이는 550g의 남아를 사산하였으며, 분만 후 문제가 되는 출혈은 없었다. 분만 후부터 혈청 알부민은 서서히 상승하고 총 빌리루빈은 감소하여 입원 15일(분만 후 9일)째, 혈청 알부민과 총 빌리루빈은 각각 3.4 g/dL와 1.3 mg/dL였고, 혈색소는 11.3 g/dL, 혈소판은 74,000/mm3 , 프로트롬빈 시 간은 15.6초(69%)였다. 환자는 피임을 권유받고 입원 16 일(분만 후 10일)째 퇴원하였으며, 퇴원 후 9개월째까지 혈청 알부민과 총 빌리루빈이 각각 3.6 g/dL 및 1.5 mg/dL로서 양호한 간기능 상태를 유지하였다. 환자는 퇴원 후 11개월째에 임신 13주 상태에서 계류 유산 (missed abortion)되어 재입원하였으며, 이 당시의 검사실 검사 소견에서 혈색소는 11.8 g/dL, 헤마토크릿 32.9%, 혈소판 49,000/mm3 , 혈청 알부민 3.4 g/dL, 총빌리루빈 2.0 mg/dL, 프로트롬빈 시간 15.4초(71%)였다. 환자는 별 문제 없이 소파수술을 시행받고 입원 3일째 퇴원하였으며, 현재 거주지 근처의 병원에서 추적 관찰을 받고있다.

고 찰

간경변 환자가 임신할 수 있는 확률은 매우 낮은데, 그럼에도 불구하고 간경변의 원인에 관계 없이 가임 연령의 간경변 환자는 임신할 가능성이 있다. 한 보고에 의하면 간경변에서의 임신 가능성은 1/5,950으로 보고하였다. 저자들의 증례를 포함한 국내의 보고 예들을 종합하면 간경변에 동반된 임신은 총 6예가 있으며, 이 중 4예(case 1, 4, 5, 6)는 간경변을 진단받은 상태에서 index admission 전후로 임신한 바 있어 총 임신 횟수는 11회에 이른다(표 1). 이것을 보면 우리나라에서 간경변 환자가 임신할 확률은 외보다 더 낮은 것으로 보인다. 국내의 경우 모집단의 크기를 모르기 때문에 외국의 결과와 직접적인 비교는 할 수 없지만 외국과 우리나라의 임신 확률의 차이가 있을 만한 가능한 이유 중의 하나는 간경변의 원인일 수 있다. 즉, 외국의 경우는 간경변의 65%가 알코올성으로 알려져 있는데, 이는 B형 간 염에 의한 간경변이 대부분인 우리나라와는 차이가 있 고 실제 국내 보고예들의 경우도 전예 B형 간염에 의한 간경변이었다(표 1).

간경변이 있는 산모의 예후는 간경변의 원인 보다는 임신 중의 간기능 저하 정도에 의해 결정된다. 모성 사망률은 10.3∼18% 정도로 보고되고 있는데, 국내의 경우는 17%(1/6)로서 외국과 비슷한 수준이다(표 2). 그러나 저자들의 증례는 태아를 포기하고 치료적 임신 종결을 시행한 것이기 때문에 최대한 임신을 유지하고자 했을 때의 사망률은 이것 보다 높을 수 있고, 반면 전체 임신 횟수에 대한 사망률을 계산하면 이 보다는 낮아진다(1/11, 9%). 모성 사망의 가장 흔한 원인은 대량 위장관 출혈로 알려져 있는데, 국내 보고예의 사망 원인은 위장관 출혈과 간부전이었다.

임신한 간경변 환자는 경과 중에 식도 정맥류 파열에 의한 출혈을 경험할 확률이 20∼27%에 이르며, 정맥류가 있는 것이 확인된 환자에서는 출혈 위험도가 62∼78%로 증가한다. 일반적으로 문맥압 항진증은 임신에 의해 악화될 수 있는데, 그 기전은 혈액량의 증가와 자궁에 의한 하대 정맥의 압박 등으로서, 결국 기정맥 (azygos vein)으로의 혈액 유입이 늘어나 식도 정맥류 파열을 야기한다. 따라서 간경변증 환자가 임신을 유지하고자 할 때에는 식도 정맥류 존재 여부에 대한 평가를 시행하고, 정맥류가 있을 때에는 예방적 내시경적 치료를 신중히 고려해야 한다. 저자들의 증례도 환자가 임신을 계속 유지하고자 했을 경우에는 상부 위장관 내시경을 시행해서 정맥류에 대한 평가를 할 예정이었다. 한 가지 흥미로운 것은 문맥-전신 단락술을 시행하지 않은 경우에 합병증률과 사망률이 증가한다는 것이다. 국내 보고예 중에서도 문맥-전신 단락술을 시행 받았던 1예가 있는데(case 4), 이 증례는 간경변을 진단 받은지 17년이 경과한 후에도 위장관 출혈의 합병증 없이 출산하였다. 그러나 문맥-전신 단락술은 기존의 치료에 불응하는 위장관 출혈의 경우에만 시행되지 예방적 시행은 권유되지 않는다.

간경변 환자의 임신 중 간기능의 악화는 최대 41.4%에서 일어나는데, 간기능의 악화 또한 문맥-전신 단락술 시행 여부와 관련이 있어 문맥-전신 단락술을 시행 받지 않은 환자들에서 간기능의 악화가 조금 더 자주 관찰된다. 국내 보고 예들의 대부분은 보고 내용만으로는 임신과 간기능의 관계를 파악하기 어려웠는데, 저자들의 증례는 고빌리루빈혈증과 저알부민혈증 등의 비대상성 간기능을 보이다가 임신 종결 후 대상성 수준으로 호전되는 양상을 보여 임신이 간기능을 악화시킬 수 있음을 보여주었다. 한 가지 문제는 임신과 간기능의 관계는 다음 임신에서 꼭 재현되지는 않는다는 것이다. 저자 들의 증례는 피임 권유에도 불구하고 2차 임신이 되었는 데, 이때는 임신 13주에 계류 유산되어 첫 임신과 정확 한 비교는 안 되지만 간기능 장애 정도는 덜 하였다(혈청 알부민 3.4 g/dL, 총 빌리루빈 2.0 mg/dL). 국내 보고 예의 case 1도 1차 임신 시에는 복부 및 전신 부종 등의 합병증이 있으면서 조산하였으나, 2차 임신 시에는 별 문제없이 만삭에 정상아를 출산하였다고 한다(표 1). 간경변이 동반된 임신에서는 자연 유산, 조산 및 주산기 사망 등이 증가하여, 전체적으로 낭비 유산(pregnancy wastage)이 30∼40%에 이르고, 조산율은 25%에 이른다. 주산기 사망률은 18%에 이르는데, 근래 눈부시게 발전된 신생아 중환자 관리를 감안하면 최근의 주산기 사망률은 이보다 낮을 것으로 본다. 국내 보고 예들을 보면 비교적 만삭을 채웠던 case 2는 자궁 내 태아 사망이 되었으며, 치료적 임신 종결을 시행했던 저자들의 증례를 제외하면 대부분 조산에 저체중아를 출산하였다(표 2). 신생아 합병증으로서는 신생아 황달, 태변 흡인, germinal matrix 출혈과 뇌실 주위 백질 연화증 및 신생아 폐동맥 고혈압 존속증 등이 각각 1예씩 있었다(표 2). 태아의 예후는 결국 산모의 상태에 의해 결정 되는데, 예를 들면 산모의 고빌리루빈혈증이 태아에게는 독소가 될 수 있다.

대부분의 경우 간경변 자체가 임신 유지의 금기는 아닌데, 왜냐하면 임신이 대상성 간경변과 경증의 문맥압 항진증에 대해서는 악영향을 미치지 않기 때문이다. 그러나 복수, 간성 뇌증 및 간부전 등의 중증 비대상성 간경변이 있는 경우에는 조기 임신 종결을 고려해야 한다. 복수가 있는 상태에서 임신을 유지하고자 할 경우 또 임상적으로 문제가 될 수 있는 것은 복수 치료에 있어서 중요한 치료제인 spironolactone이 태아의 성기형과 관련이 있다는 것이다. 저자들의 증례는 복수의 조절을 위해 spironolactone의 사용이 불가피한 상황이었고, 또 고빌리루빈혈증 및 저알부민혈증 등의 간부전 상황하에서 태아의 폐가 성숙할 때까지 임신을 유지하는 것은 무리라고 생각하여 임신 종결을 권유하였다. 한편, 정맥류 출혈의 예방에 사용되는 베타 차단제는 태아 성장 지연을 일으킬 수 있으므로 그 사용에 있어서 주의를 요한다.

간경변 환자에서의 임신은 상기한 산모와 태아에게 미치는 이환율과 사망률 외에도 편부모 자식이나 장애아에 대한 편견이 비교적 심한 국내의 상황을 감안해서 고려해야 할 사항들이 있다. 즉, 간경변이 심한 산모의 경우에 무사히 출산을 하였다고 하더라도 그 아이를 성인이 될 때까지 키울 수 있는 확률은 10%에 지나지 않으며, 많은 경우에 있어 아이가 매우 어린 상태에서 산모가 사망할 수 있다는 것이다. 또한 국내의 보고 예들을 보면 대부분의 경우 미숙아에 저체중아를 출산하였는데, 이럴 경우 신생아 중환자 관리에 따른 고비용도 염두에 두어야 한다. 이러한 모든 사항을 염두에 두고 간경변 환자의 임신 시도나 임신 유지가 결정되어야 하며, 저자들의 증례는 결국 임시 종결을 선택하였다. 결론적으로 저자들은 임신에 의해 악화된 간경변 환자의 간기능이 치료적 임신 종결로 인해 호전되었던 36세 여자를 보고하는 바이며, 그간 국내에 보고된 증례들을 정리하고 분석하여 향후 간경변 환자의 임신을 관리하고 치료하는데 도움이 되고자 하였다.

요 약

간경변 환자에서의 임신은 비교적 드문데, 그럼에도 불구하고 어렵게 임신이 된 경우에는 산모와 태아에게 각각 미칠 수 있는 이환율과 사망률을 심각하게 고려하여 임신을 지속할 것인지 또는 종결할 것인지를 결정해야만 한다. 그러나 아직까지 간경변 환자에서의 임신에 관한 보고는 많지 않기 때문에 그 관리나 치료에 있어서 명확한 지침은 없는 실정이고, 특히 외국 보고들은 대상 환자들이 대개 알코올성 간경변으로서 주로 바이러스성 간경변이 많은 국내의 사정과는 차이가 있을 수 있다. 한편, 간경변 환자에서 임신이 되는 경우 간기능의 악화 여부에 대해서도 아직 논란이 있다. 저자들은 B형 간염에 의한 간경변과 임신 23주 상태에서 내원한 36세 여자 환자에서 고빌리루빈혈증과 저알부민혈증 등의 저하된 간기능이 치료적 임신 종결에 의해 호전되는 것을 관찰하여 임신이 간경변 환자의 간기능을 악화시키는 요인으로 작용하는 경우를 경험하였기에 보고하는 바이며, 그간 국내에 보고된 증례들의 임상적 특징과 임신의 결과 를 정리 및 분석하여 향후 진료에 도움이 되고자 하였다.

대한내과학회지 : 제 64 권 제1호 2003

진행성 간경변과 동반된 임신 및 분만의 증례보고

울산대학교 서울아산병원 산부인과학교실 / 마진영 외4

1서 론

한국을 비롯하여 아시아 여러 국가에서 B간염은 비교적 흔한 질환이며, 한국의 경우 B형간염 바이러스 보유자는 전 인구의 약 8% 정도이고 간경변으로 진행하는 경우는 20-25%라고 보고되고 있다. 그러나 간경변은 주로 40-50대에 발병하며, 만성 간질환이 있는 경우 간세포 기능의 저하로 에스트로겐 대사이상을 초래하여 월경이상, 불임에 의해 간경변을 가진 여성이 임신하는 경우는 흔하지 않은 현상으로 보고되고 있다. 따라서 비교적 간기능이 잘 보존된 일부에서 정상적 임신이 된 경우라도 임신에 의한 생리학적 변화에 의해 문맥압 항진및 영양 불균형, 대사이상의 문제로 인한 산모의 합병증이 높다고 알려져 있다. 점차 여성들의 사회진출이 활발해지면서 이로 인한 정신적 스트레스, 알코올의 섭취가 증가하는데, 여성은 남성보다 알코올로 인한 간손상에 조금 더 취약하여 만성 B형 바이러스 간염 이외의 간경변을 일으키는 다른 요인으로 지적되고 있어 임신과 동반되는 발생빈도가 증가하고 있는 추세이다. 또한 간경변을 동반한 임신의 경우가 적은 수라고 하더라도 간경변의 치료방법의 발전과 간이식의 높은 성공율 및 정상 간기능을 유지할 수 있는 적절한 관리방법이 향상 됨에 따라 간경변과 임신이 동반된 경우는 점차 증가하고 있고 이에 따라 임신 중 합병증을 줄이고 성공적인 분만에 대한 관심은 높아지고 있다. 만성 간질환과 문맥압 항진증이 임신의 금기증은 아니며 또한 임신 중절의 적응증도 아니지만 임신 중 지속적인 간기능 검사와 집중관찰이 필요한 상태이다. 진행된 간경변이 임신에 미치는 영향은 임신 당시의 간기능이 가장 중요한 예후인자로 임신 여성의 예후는 비 임신상태와 동일하다는 의견이 지배적이며, 임신기간 동안 정상 간기능을 유지하는 것이 특별한 합병증 없이 만삭까지 임신을 유지하는 중요한 요소라고 할 수 있 다. 임신기간 동안 발생할 수 있는 간경변의 합병증 또한 비 임신 때와 차이가 없으며 가장 치명적이면서도 중요한 합병증은 산후 출혈이라고 볼 수 있다. 출혈을 일으키는 주요 원인은 혈소판 감소증 및 간에서 생성되는 혈액응고 장애로 인한 것이며, 간경변을 가진 환자의 약 50%에서 위 식도정맥류 파열과 문맥압 항진증으로 인한 출혈로 인해 이 중 약 1/4에서 사망하게 된다. 이외 간부전, 뇌기능 마비, 신부전, 당뇨, 감염, 간암이 원인이 되기도 한다. 특히 간기능 이상이 없이도 진행된 간경변과 다량의 복수가 있는 산모에서 자연유산의 위험도가 증가됨을 보고하기도 하였고, 조산 및 조기분만 의 위험율은 약 50% 정도로 추정하고 있다. 미숙아, 태아 발육부전은 태아 합병증 및 주산기 사망율과 관련되어 간경변을 가진 산모의 약 50%에서 동반한다. 그러나 적은 경험으로 인해 합병증에 대한 처치 및 관리에 대해 정리된 지침은 없는 상황이다. 본 증례는 임신 과정 중 다량의 복수, 경도의 혈소판 감소증, 비정상 혈액응고 검사, 증가된 간효소수치, 저 알부민혈증, 증가된 빌리루 빈수치를 보여 Child Class B 혹은 C로 진행된 간경변 산모를 지속적으로 경과 관찰하면서, 적절한 분만시기를 택하여 성공적인 분만 후 특별한 합병증 없이 퇴원한 경험에 대해 보고하고자 한다. 또한 최근 경험한 증례 및 1994년부터 2003년까지 총 31예에 대한 문헌을 정리하고 본원에서 경험한 총 6예에 대하여 이들의 임상경과에 대해 정리하였다.

증 례

나 이 : 31세

주 소 : 진행성 간병변을 동반한 임신 33주 5일

분만력 : 0-0-0-0

월경력 : 초경은 13세 이후 5-7일 기간, 보통 양, 28일 간격의 정상적 월경력이었으며, 마지막 월경일은 2004 년 5월 26일로 분만예정일은 2005년 3월 3일이었다.

가족력 : 당뇨인 친정엄마 외 비특이적 소견이다.

과거병력 : 7년 전 B형간염을 진단받았다. 고혈압, 당뇨, 결핵 등의 특이 질환을 없었다.

현 병력 : 7년 전 경북대학교 소화기 내과에서 B형 간염 진단 후 정기적 진찰을 받고 있으며, 1년 전 위 내시경소견상 식도정맥류가 없음을 확인하였다. 임신 후 정기적 산전관리 받았고 본인이 원하여 임신 20주 3일에 본원으로 전원하였다.

이학적 소견 : 입원 당시 혈압은 140/90 mmHg, 맥박 84/min, 체온 35.4℃, 호흡수 20회/min이었고, 공막 황달, 하지부종, 복수 및 임신으로 인한 복부팽창 소견이 관찰되었으며, 간촉지는 불가능하였다 자궁저고는 32 cm, 태아 심박수 142회/min는 산모복부의 우하방에서 들렸다. 내진상 자궁경부는 닫혀있었고, 선진부는 두정위였으며, Nitrazine 검사가 음성이었다.

입원 당시 혈액검사 소견 : 혈색소 10.0 g/dL, 백혈구 3700/mm3 , 혈소판 60000/mm3으로 빈혈, 혈소판 감소증 및 경도의 백혈구 감소증 소견이 관찰되었고, 혈액응고 검사는 PT (prothrombin time 프로트롬빈 시간) 1.31 INR, aPTT (activated partial prothrombin time 활성 부분 트롬보플라스틴 시간) 35.3초로 정상이었다. 간효소치는 AST (Aspartate aminotransferase 이하 AST) 121 IU/L, ALT (Alanine aminotransferase 이하 ALT) 74 IU/L, 총 빌리루빈 3.0 mg/dL, alkaline phosphatase 114 IU/L, 혈장 알부민 2.2 g/dL이었다(Table 1). 이상의 혈액소견 및 이학적 관찰상 Child pugh class type B의 간경변으로 진단하였다. 혈액형은 Rh양성 B형이었고 소변검사에서는 단백+1양성 이외 특이소견은 없었다. 혈청 매독검사 (VDRL) 음성, B형간 염 바이러스 표면항원 (HBs antigen) 양성, B형간염 바이러스 표면항체 (HBs antigen)는 음성, HBe 항원 음성, HBe 항체 양성, HBS DNA는 음성이었다. 흉부 X-선에서 약간의 심비대를 보였으나 정상 폐소견, 심전도는 정상이었다. 간 초음파상 진행된 간경변, 다량의 복수, 문맥압 항진증, 비장비대가 보였으나 간암의 증거는 없었다(Fig. 1). 1년 전에 시행한 위 식도내시경 상 식도정맥류 소견은 보이지 않았다고 하였으며, 간 생검은 시행한 적 없었다.

입원 후 경과 : 임신 이후 경북대학교 산부인과에서 산전관리를 해오다가 임신 20주3일부터 본인이 원하여 본원으로 전원되었다. 당시 혈액검사상 혈소판 45000/ mm3 , PT/aPTT 1.05INR/34.2초, 간효소치 AST/ALT 45/27 IU/L, B형간염 바이러스 표면항체 양성이었으며, 공막황달, 하지부종, 복수 등의 뚜렷한 간경변 소견을 보여 임신중절을 권유하였으나, 산모가 원하여 집중 관찰하면서 임신을 유지하기로 하였다.

2004년 1월 18일 임신 33주 5일 임신 및 복수의 증가로 인한 두드러진 복부팽만과 최근 심해진 공막황달, 혈액검사상 혈소판 감소의 징후를 보여 간 기능의 악화가 임박하였음을 예측하고 분만을 위해 입원을 결정하였다. 더 이상 임신을 지속할 경우 산모 간 기능의 악화가 우려되어 소화기 내과 의사와 상의하여 임신종결을 결정하였다. 태아 폐성숙이 기대되는 2005년 1월 21일 임신 34주 1일에 제왕절개로 몸무게 2459 gm, 1분 아프가 (Apgar) 점수 8점, 5분 후 9점으로 건강한 남아를 분만하였다. 제왕절개 당시 복부내부의 육안적 소견 상 간실질에 약간의 결절이 있었으나, 정맥류 소견은 없었다. 다량의 복수가 있어 수술 중 2 L 정도의 복수를 천자하였다. 산모는 산후 출혈은 없었으며 수술 후 2주 동안 경과 관찰하여 이상 없이 퇴원하였다. 분만을 전후한 검사 소견은 Table 1과 같다.

고 찰

간경변은 비가역적으로 진행하는 대표적인 간질환으 로 간세포의 기능 저하로 인한 대사이상이 특징이다. 특히 젊은 여성에 있어 간경변은 에스트로겐 및 여성호르몬 대사에 영향을 미쳐 불규칙한 월경력 및 불임을 초래하는 경우가 대다수로 임신하게 되는 경우는 매우 드문 현상이다. 그러나 최근 여성의 사회 참여가 활발해지면서 이로 인한 정신적 스트레스 및 알코올 섭취의 증가는 B형 바이러스 간염 이외 간경변의 위험인자로 꼽히고 있어 젊은 여성에서 간경변 유병율은 증가할 것으로 예상되고, 이로 인한 임신 및 합병증 관리에 대한 관심도 높아지고 있다. 1923년 처음으로 간경변과 동반된 임신을 증례 보고한 이후에 임신과 관련된 합병증 및 모성 사망률은 10.3%에서 18%까지 보고되고 있으나 임신과 관련된 확실한 치료 방법이나, 관리지침서는 없는 실정이다. 임신기간 동안 발생하는 합병증과 이와 관련된 예후인자는 간경변의 원인 인자보다는 당시 간기능 정도 및 문맥압 항진정도에 따라 달라진다. 물론 정상 임신 과정에서 발생하는 생리적 변화와 혈장량 증가가 간기능에 악영향을 줄 것이라는 가설은 있었지만 현재까지 밝혀진 바로는 임신 자체가 간부전을 초래하거나 문맥압을 올리지 않는다고 알려져 있다. 

간경변을 동반한 여성이 임신을 할 경우 모체측 합병증은 약 42%로 보고되고 있으며, 모성 사망과 연관된 원인으로는 식도 정맥류 출혈, 간성혼수, 산후 출혈, 복막염, 비장동맥류 파열 등이 있다. 가장 치명적인 합병증은 식도 정맥류 파열로 인한 다량 출혈이며, 임신과 동반된 경우 약 70%에서 사망하는 것으로 보고되고 있다. 이외 비 임신과 동일하게 간부전, 신부전, 영양 불균 형, 당뇨, 감염, 간암 등이 발생한다. 따라서 간경변을 가진 여성이 임신을 계획하고 있거나, 임신 초기인 경우 위 식도내시경을 권유하기도 하나, 대부분 저자들은 예방적 간 문맥 단락술이 필요하지는 않다고 결론을 내리고 있다. 대부분 간경변 산모들은 일시적인 간기능 이상과 황달을 경험하는 정도이며 위험한 합병증은 많지 않아 간기능이 잘 보존된 경우 임신이 금기사항은 아니고, 임신유지 또한 가능하다는 의견이 지배적이다. 간경변을 가진 여성이 임신을 계획하고 있거나 임신 초기의 산모를 진찰하는 산부인과 의사는 알코올 섭취 정도, 약물 중독, 전신적 자가면역질환, 바이러스 감염력 등의 자세한 병력 청취가 필요하다. 이후 혈관종(spider angioma), 복수, 간결절 촉지, 간 및 비장비대, 간성혼수의 동반여부, 확장된 혈관 등의 이학적 검사를 시행하여야 한다.

특히 문맥압 항진증이 합병되어 있을 경우 식도정맥류, 복부의 혈관 확장, 비장비대, 복수의 소견이 뚜렷해진다. 혈액학적 검사를 통해 간효소치(AST, ALT), 빌리루빈, alkaline phosphatase, 단백질, 알부민, 요소(blood urea), nitrogen, 크레아틴, 혈액응고검사, 혈색소, 백혈구수, 혈소판수를 확인한다. 간 생검은 반드시 필요한 것은 아니지만, 진단이 의심스러운 상황에서는 시행할 수 있다. 현재 간기능 상태에 따른 임신 합병증과 태아에 미칠 수 있는 합병증, 사망률에 대해 산전 상담이 필요하고, 정기적 경과관찰을 해야 한다. 최근 간경변과 합병증에 대한 적절한 치료, 집중관리, 모니터가 가능해지면서 임신 과정 및 분만에 비교적 좋은 결과를 보이고 있다.

본 증례는 7년 전 B형간염 바이러스에 의한 간경변을 진단 받은 31세 여성으로 임신 전 시행한 위내시경 검사상 식도정맥류는 없었고, 임신 20주 3일에 본원으로 전원된 이후 경과관찰 중 임신 33주경부터 공막 황달, 다량의 복수, 하지부종이 심해졌으며, 중등도의 간효소치 상승, 혈소판 감소증, 응고검사이상이 있어 간 기능의 악화가 임박하였다고 판단하여 임신 33주 5일 입원을 결정하였다. 소화기분과 의사와 상의한 결과 Child-pugh class B 혹은 C로 진단하고 더 이상의 임신유지는 산모 합병증을 증가시킬 것으로 우려되어 태아 폐 성숙이 되었다고 기대되는 임신 34주 1일 분만을 결정하였다. 제왕절개로 몸무게 2459 gm 1분 아프가 점수 8점, 5분 아프가 점수 9점으로 건강한 남아를 분만하였다. 수술 중 심한 출혈은 없었고, 복강 내 이상소견은 두드러지지 않 았으며 복수는 2 L 천자하였다. 분만방법에 대해서는 진통 중 과도한 복압 상승을 미연에 방지하고 진통 2기를 단축하는 방법으로 질식분만을 권유하고 있다. 제왕절 개수술은 산모나 태아의 적응증이 되는 경우에만 실시하는 것이 좋다. 마취 방법은 복압상승의 방지, 발살바 호흡법에 의한 정맥류 출혈의 방지 및 전신 마취 시 발생할 수 있는 간성혼수의 위험성이 적은 경막 외 마취법 을 추천하고 있다. 분만 후 산모 처치는 정상산모와 동일하나 정상인에 비해 산후 출혈의 위험이 약 16-26%이고, 비교적 산욕기 감염, 발열에 대해서도 취약하여 집중 관찰이 요구된다. 활동성 바이러스성 간염이 아니라면 모유수유는 금기가 아니다. 

간경변을 가진 산모가 태아에 미치는 영향은 연구자 에 따라 다르나, 주산기 사망률은 8.3%로 보고되며 대부분 조산으로 인한 미숙아 및 자궁 내 성장저하에 기인한다. 중등도의 간 기능이상이 초래된 경우 미숙아의 빈도는 약 25%, 자궁내 사망은 20%, 자연유산은 17.9%로 보고되고 있다. 일부 연구자들은 자연 유산율은 일반인과 크게 다르지 않고 생존한 신생아에서도 특별한 합병증 없이 건강하게 성장한다고 발표하고 있다. 산모의 간기능이 태아에 어떠한 기전으로 나쁜 영향을 주는지는 확실하지 않으나 장시간 태아가 고농도의 빌리루빈에 노출되어도 성장발달이나 신경학적 이상은 초래하지 않는다고 보고한 바 있다. 그러나 일부에서는 자궁 내 성장 부전, 미숙아로 인한 면역기능 저하, 감염에 대한 취약성이 중요한 요인으로 작용하여 이러한 산모에서 태어난 신생아에서 간비대, 황달, 신부전, 빈혈이 동반될 위험이 높다고 지적하였다. 그러나 최근 미숙아를 치료하는 술기가 상당히 향상되어 전반적으로 미숙아로 인한 사망률은 감소하고 있어 주산기 이환율과 사망률은 감소될 것으로 보인다. 본 증례에서는 분만 후 10일에 산모 및 신생아가 특별한 문제없이 퇴원하였다.

간경변과 동반한 임신의 예는 많지 않으나 1923년부터 1974년까지 약 150예가 보고되고 있으며, 대부분 Child-pugh class B 혹은 C 등급의 간경변을 가지고 황달, 복수 등의 증상이 있는 산모였다. 일부의 경우는 객혈, 간성혼수 간부전, 비장비대를 보이기도 하였다. 이들 문헌에 따르면 모성 사망율은 14.5%이었고, 위장출혈로 인한 대량 출혈이 주요 원인이었다. 주산기 생존율은 65%이었다. 

본 연구에서는 1994년부터 2003년까지 약 10년간의 총 7편의 논문에서 31명의 산모에 대해 정리하였다. 보고된 증상으로 황달, 복수, 위장관 출혈, 간부전이 대부분이었다. 31명의 산모 중에 12명 (41.9%)이 황달증상을 보였고, 9명(29.0%)은 복수를 동반하고 있었다. 11명(35.4%)에서 위장관 출혈이 있었고 이로 인한 사망은 2 명에서 나타났고 간기능이상은 14명(45.1%)으로, 증가된 간 효소치 7명, 혈소판 감소증 14명이었으며, 간부전까지 이른 경우는 6명이었다. 총 28건의 분만이 있었고 이중 25.8%(8명)은 제왕절개술을 시행받았고 나머지 64.5%(20명)은 자연 분만하였다(Table 2). 산모 및 태아의 적응증에 따라 전치태반 1예, 이전 제왕절개술 기왕력 1예, 진통 중 태아 곤란증 4예, 골반 아두 불균형 2예에서 제왕절개술을 택하였다. 자연 유산율은 9.67%(3예), 51.6%는 37주 미만의 임신 주수에서 출산하여 비교적 높은 조산율을 보였고, 폐 성숙부전 및 미숙아 합병증으로 3명에서 사망하였다. 동일기간 동안 서울아산병원 산부인과에서 경험한 총 6예를 정리해보면 2예는 치료적 유산을 시행하였고, 1예는 임신 12주에 식도 정맥류 경화술 후 임신 36주에 자연분만을 하였다. 각각 1예는 자연분만 및 제왕절개술을 하였으며, 이들 신생아는 건강하였다. 이전 제왕절개술을 시행한 후 자연분만(VBAC)을 시도했던 1예는 진통과정 중 자궁파열로 제왕절개술 후 자궁적 출술을 시행하였고, 산모 및 신생아는 단기간 중환자실 관리를 받았다(Table 3). 따라서, 본 증례보고와 지난 10 년간 7편의 문헌고찰을 종합하였을 때, 간경변을 가진 여성에서의 임신과 출산은 비교적 성공적이며, 모성, 주산기 사망률이 높지 않음을 알 수 있다. 임신 기간 중 적절한 관리와 집중 관찰, 수혈, 내시경적 정맥류 경화술, 간문맥 단락술 등의 보존적인 치료, 수술과 마취의 기술확보 및 향상된 신생아 관리를 통해 안전한 임신과 분만으로 일반인과 다름없는 예후를 기대할 수 있겠다.

대한태아의학회지 제1권 1호

▶증례보고 : 간경변이 동반된 임신 3례

   대한산부인과학회 > Obstetrics & Gynecology Science > 42권 9호