Re: 간헐적 단식 --＞ 췌장 베타세포 기능 회복.. 2025년 cell ..

[문형철]

질문

간헐적 단식은 성장기에 성장과 건강에 유익하다

truth reflex- yes!!

주간헐적 단식(intermittent fasting, IF)이
연령에 따라 췌장 베타 세포(β cells, 인슐린 분비 세포)의 건강에 미치는 상반된 영향입니다.


초록 (Abstract)

간헐적 단식(IF)은
일부 개인에서 대사 건강을 개선하지만,
다른 사람에게는 건강 위험을 증가시킨다.

Matta 등은
이제 IF가 연령에 따라 β 세포에 반대 효과를 미친다는 것을 보여준다:
노화된 경우 유익하지만, 젊은 나이에서는 해롭다.

서론/배경 (Introduction/Background)

IF는 단식과 섭식 기간을 번갈아 하는 식이법으로,
좌식 생활과 비만 관련 대사 증후군에 대한 개입으로 지지받고 있다.

체중 감소 외에도 대사 개선, 스트레스 반응 강화, 수명 연장 효과가 있으며,
이는 주로 중년 및 노년 대상 연구에 기반한다.

젊은 나이에서의 효과는
불분명하다.

이 연구는
젊은(2개월), 중년(8개월), 노인(18개월) 쥐를 대상으로 IF의 연령 의존적 효과를 조사하며,
특히 췌장 β 세포 기능과 포도당 대사에 초점을 맞춘다.

단기(5주)와 장기(10주) IF를 테스트했다.

IF는 면역 반응에 영향을 미치며, 이는 연령 의존적일 수 있다. 지방 조직 유래 leptin 감소와 항염증 대사물(예: β-하이드록시부티레이트, 단쇄 지방산) 증가를 통해 사이토카인 생산과 T 세포 활성화를 조절한다. 이는 만성 저등급 염증이 있는 노인에게 유리하지만, 성장과 면역 발달이 필요한 젊은이에게는 필수적이다.

방법 (Methods)

• 실험 모델: 젊은(2개월), 중년(8개월), 노인(18개월) 쥐에서 단기(5주)와 장기(10주) IF의 대사 효과를 연구.
• 평가 항목: 포도당 항상성, 인슐린 감수성, 췌장 β 세포 기능. 장기 IF 노출 쥐에서 췌장 섬(islets)을 분리하여 포도당 자극 인슐린 분비(GSIS) 측정.
• 분석: 기능 유전자(MAFA, GLUT2, NKX6.1) 발현 평가. β 세포 질량, 증식, α/β 세포 수 정량. 포도당 내성 검사 수행. IF 미적용 대조군과 비교.

결과 (Results)

• 단기 IF 효과: 연령과 무관하게 포도당 항상성과 인슐린 감수성을 개선.
• 장기 IF 효과: 젊은 쥐에서 β 세포 기능과 성숙을 손상시키고 β 세포 질량을 감소시켰다. 반대로 노인 쥐에서는 포도당 내성을 개선하고 β 세포 기능을 향상시켰다 (Figure 1: IF는 단기적으로 모든 연령에 유익하지만, 장기적으로 젊은 나이에서는 해롭다).
• 상세 발견: 노인 쥐의 장기 IF 섬은 포도당에 대한 인슐린 분비가 증가하여 GSIS에 유익. 젊은 쥐의 섬은 GSIS가 낮아지고, MAFA, GLUT2, NKX6.1 발현이 감소(인간/쥐 제2형 당뇨병과 유사). 전체 증식 감소와 α/β 세포 수 감소로, 두 세포 유형 모두 생존과 기능에 지속 영양이 필요함을 나타냄. 젊은 쥐에서 섬 세포 손실에도 포도당 항상성은 영향을 받지 않았으며, 내성 검사에서 노인보다 낮은 포도당 수준.
• 해석: 젊은 β 세포는 성장, 성숙, 기능에 지속 영양이 필요. 노화된 세포에서 IF는 영양 도전, 노화, 기능 장애, 세포 사멸, 노화 유발 염증에 대한 보호적 '휴식'을 유도.

토론 (Discussion)

영양 상태에 대한 세포 성장 적응의 핵심 경로(예: mTOR)는
성장 중인 젊은 개체에서 너무 오래 꺼지면 안 되며,
젊은 개체의 장기 단식 민감성은 췌장 섬 발달과 포도당 조절 메커니즘을 방해할 수 있다.

칼로리 제한(CR)과 유사: β 세포 작업량 감소, 인슐린 감수성 개선, 자가포식·미토콘드리아 기능 유지, 노화 방지. 그러나 β 세포 수 감소로 고지방 식이에 대한 보상 반응 부족(젊은 쥐의 장기 IF와 유사). 노화는 대사 유연성 저하, 인슐린 감수성 감소, 내장 지방 증가, β 세포 쇠퇴(PDX-1 저하, 세포 사멸 취약, 노화 증가)를 수반; 과로된 노화 β 세포를 줄이면 기능 회복, IF 유발 'β 세포 휴식'으로 대사 요구 감소와 생존성 향상(인간 섬 실험에서 KATP 채널 개방제로 지지). 메커니즘: mTOR 캐스케이드(영양 공급과 항상성, 성장, 염증 연결); 증식에 필요하지만 과활성화는 노화 세포 부담, IF 유발 자가포식과 휴식으로 개선. 단기 단식은 연령 무관 유익, 장기 IF는 젊은에서 해롭고 노인에서 유익. 인간 임상 연구 필요(마른 vs. 과체중, 연령별 비교).

결론 (Conclusions)

단기 IF의 대사 이점은 연령과 무관하지만,
장기 IF는 젊은 쥐에서 β 세포 성숙과 기능을 손상시키고,
노인 쥐에서 개선한다.

젊은 β 세포는 발달에 지속 영양이 필요하며,
IF는 노화 β 세포에 보호적 휴식을 유도한다.

전체적으로
IF는 성인에서 기능적 β 세포 유지에 안전하다.

PreviewVolume 44, Issue 2115244February 25, 2025Open access

Download Full Issue

The adult table: Chronic intermittent fasting improves β cell health only in adults

Kathrin Maedler kmaedler@uni-bremen.de ∙ Heena Pahwa hpahwa@uni-bremen.de

Affiliations & Notes

Article Info

Publication History:

Published online January 18, 2025

DOI: 10.1016/j.celrep.2025.115244 External LinkAlso available on ScienceDirect External Link

Copyright: © 2025 The Authors. Published by Elsevier Inc.

User License: Creative Commons Attribution – NonCommercial – NoDerivs (CC BY-NC-ND 4.0) | Elsevier's open access license policy

Linked Articles (1)

•  

• Download PDF
• Cite
•  
• Set Alert
• Get Rights
• Reprints

Download Full Issue

Next article

Show Outline

Abstract

Intermittent fasting (IF) improves metabolic health in some individuals but increases health risks in others. Matta et al. now show that IF oppositely affects β cells depending on age: beneficial at old but deleterious at young age.

Research topic(s)

1. CP: Metabolism

Main text

Eat like a python: this is how intermittent fasting (IF), characterized by alternating periods of fasting and feeding, has traditionally been endorsed as diet intervention against a sedentary lifestyle and obesity-related metabolic syndrome. The benefits of IF extend beyond weight loss to improved metabolism and stress response and increased longevity.1,2 The scientific evidence supporting these benefits, so far, is based on studies carried out in middle- and old-aged subjects. How intermittent fasting would affect organs at younger ages remains elusive.

In their article, Matta et al.3 describe age-dependent effects of IF on glucose metabolism, especially on pancreatic β cell function. The metabolic effects of short-term (5 weeks) and long-term (10 weeks) IF were studied on young (2 months), middle-aged (8 months), and old-aged (18 months) mice. The study showed that while short-term IF improved glucose homeostasis and insulin sensitivity independently of age, the impact of chronic IF on pancreatic β cells is conditioned by age. While it improved glucose tolerance and β cell function in old mice, it led to impaired function and maturation and reduced β cell mass in young mice (Figure 1).

파이썬(비단뱀, 한번에 몰아먹기)처럼 먹기:

이는 좌식 생활과 비만 관련 대사 증후군에 대한 식이 개입으로서,

단식과 섭식 기간을 번갈아 하는 특징을 가진 간헐적 단식(IF)이 전통적으로 지지되어 온 방식이다.

IF의 이점은

체중 감소 너머로 대사 개선, 스트레스 반응 향상, 그리고 수명 연장에까지 확장된다.1,2

이러한 이점을 뒷받침하는 과학적 증거는

지금까지 중년 및 노년 피험자를 대상으로 한 연구에 기반한다.

간헐적 단식이

젊은 나이의 장기에 미치는 영향은 여전히 불분명하다.

그들의 논문에서 Matta 등3은 IF의 연령 의존적 효과를 설명하며,

특히 포도당 대사, 췌장 베타 세포(β cell) 기능에 초점을 맞춘다.

단기(5주) 및 장기(10주) IF의 대사 효과를

젊은(2개월), 중년(8개월), 노년(18개월) 쥐를 대상으로 연구했다.

이 연구는

단기 IF가 연령과 무관하게 포도당 항상성과 인슐린 감수성을 개선한 반면,

만성 IF가 췌장 베타 세포에 미치는 영향은 연령에 따라 조건화된다는 것을 보여주었다.

노년 쥐에서는 포도당 내성과 베타 세포 기능을 개선한 반면,

젊은 쥐에서는 기능과 성숙을 손상시키고

베타 세포 질량을 감소시켰다 (그림 1)

Figure 1 Intermittent fasting (IF) is beneficial for all at short term but chronically deleterious at a young age

Show full captionFigure viewer

Islets isolated from old mice exposed to long-term IF secreted more insulin in response to glucose, showing the beneficial effect of IF on glucose-stimulated insulin secretion (GSIS). Conversely, islets from young mice under chronic IF showed lower GSIS compared to no-IF controls and reduced expression‎ of many important functionality genes, such as MAFA, GLUT2, and NKX6.1, which is reminiscent of the effects of type 2 diabetes in both humans and mice. Islets showed an overall reduction in the proliferation and total numbers of α and β cells, suggesting that both cell types need continuous access to nutrients to maintain proper survival and function. Surprisingly, glucose homeostasis was not affected by the loss in islet cells, and young mice showed generally lower glucose levels during the glucose tolerance test, compared to older mice. This raises the question of whether glycemia impairment may only be seen when these mice age.

Together, the findings presented by Matta et al.3 suggest that critical pathways in cellular growth adaptation to the nutritional status should not be switched off for too long in actively growing individuals. A growth-related sensitivity to prolonged fasting in younger individuals might disrupt pancreatic islet development and glucose regulatory mechanisms.

Another recent study in mice shows similar results achieved through caloric restriction (CR).4 CR generally reduces the workload on β cells, leading to improved insulin sensitivity, thus lessening the demand for insulin production. With aging, CR keeps β cell autophagy mechanisms and mitochondrial function intact, prevents cellular senescence, and maintains longevity.4 However, the lack of nutrient challenges maintains a lower β cell number. If these cells are suddenly confronted with a high-fat diet, they show a deficient compensatory response. This is similar to the observations reported by Matta et al.3 in young mice exposed to chronic IF early in life, where a sufficient number of β cells might not have been made, leading to insufficient β cell compensation and growth.

노인 쥐로부터 분리된 섬(islets)은

장기 IF에 노출된 후 포도당에 대한 반응으로 더 많은 인슐린을 분비했으며,

이는 IF가 포도당 자극 인슐린 분비(GSIS)에 미치는 유익한 효과를 보여준다.

반대로,

만성 IF 하의 젊은 쥐의 섬은 IF 비노출 대조군에 비해 GSIS가 낮았으며,

MAFA, GLUT2, NKX6.1과 같은 많은 중요한 기능 유전자의 발현이 감소했는데,

이는 인간과 쥐 모두에서 제2형 당뇨병의 효과를 연상시킨다.

섬은 전체적으로 증식 감소와 α 및 β 세포의 총 수가 줄어들었으며,

이는 두 세포 유형 모두가 적절한 생존과 기능을 유지하기 위해

지속적인 영양 접근이 필요함을 시사한다.

놀랍게도,

섬 세포 손실에도 불구하고 포도당 항상성은 영향을 받지 않았으며,

젊은 쥐는 노인 쥐에 비해 포도당 내성 검사에서 일반적으로 더 낮은 포도당 수준을 보였다.

이는 이러한 쥐가 노화할 때 혈당 장애가 나타날 수 있는지에 대한 질문을 제기한다.

함께, Matta 등3의 발견은

영양 상태에 대한 세포 성장 적응의 중요한 경로가 적극적으로 성장하는 개체에서

너무 오래 꺼져서는 안 된다는 것을 시사한다.

젊은 개체에서 장기 단식에 대한 성장 관련 민감성은

췌장 섬 발달과 포도당 조절 메커니즘을 방해할 수 있다.

쥐에서 최근 다른 연구는 칼로리 제한(CR)을 통해 유사한 결과를 보여준다.4 CR은 일반적으로 β 세포의 작업량을 줄여 인슐린 감수성을 개선함으로써 인슐린 생산 수요를 줄인다. 노화 시 CR은 β 세포 자가포식 메커니즘과 미토콘드리아 기능을 그대로 유지하고, 세포 노화를 방지하며, 수명을 유지한다.4 그러나 영양 도전 부족은 더 낮은 β 세포 수를 유지한다. 이러한 세포가 갑자기 고지방 식이에 직면하면 부족한 보상 반응을 보인다. 이는 생애 초기에 만성 IF에 노출된 젊은 쥐에서 Matta 등3이 보고한 관찰과 유사하며, 충분한 수의 β 세포가 만들어지지 않아 β 세포 보상과 성장이 부족하게 된다.

Aging is associated with reduced metabolic flexibility, insulin sensitivity, and increased visceral fat. β cells decline with aging, with diminished β cell function, accompanied by an age-dependent reduction of the β cell maturation factor PDX-1, a higher susceptibility of human islets to glucose-induced apoptosis,5 and an increase in β cell senescence. Decreasing the number of overworked aged β cells is an effective strategy to restore β cell function and identity.6 Hypothetically, this could be achieved via IF by inducing “β cell rest,” which would reduce a constant metabolic demand and the need for insulin secretion and thus improve β cell viability. In human islets, resting induced by the inhibition of constant insulin secretion, for example by KATP channel openers,7 improves β cell survival. Such experiments have all been performed in islets from organ donors beyond adulthood, and effects before adolescence remain therefore unknown.

Beyond tuning metabolic stress, IF impacts the immune response as well, and this effect may also be age dependent. IF can modulate several inflammatory processes, such as cytokine production and T cell activation, via reduction of adipose-tissue-derived leptin and metabolites with anti-inflammatory properties, like β-hydroxybutyrate and short-chain fatty acids.8 This is advantageous for older individuals experiencing chronic, low-grade inflammation. However, young individuals might need these stimuli to grow and develop a fully functional immune system.

The mechanism behind the observation made by Matta et al. remains to be solved. Metabolic benefits of IF cannot be explained simply by weight loss or lesser radical formation induced by constant food intake.1,2 The conserved mechanistic target of rapamycin (mTOR) cascade, which links nutrient supply to glucose and lipid homeostasis, protein synthesis, inflammation, and cell growth, could be a plausible mediator of the age-dependent IF effect on β cells.9 In response to meals, glucose, lipid, and amino acid levels peak, resulting in insulin secretion, protein and organelle synthesis, growth, and proliferation. On the contrary, during fasting, both plasma glucose and insulin are at a basal level. The latter is driven by mTOR silencing and autophagy activation, leading to cellular homeostasis being shifted toward recycling cellular waste, removing damaged molecules, repairing, and resting. Such resting phase is essential for cellular health and maintenance of insulin sensitivity, as insulin receptors do not degrade but remain highly sensitive for the next feeding period.

Although mTOR activation wasn’t investigated by Matta et al.,3 and the activation state isn’t evidenced in the RNA-seq datasets, the age-dependent results are fully in line with the mTOR plasticity and its regulation in β cells during aging. Cells and organs require mTOR activation to proliferate and grow; however, due to the decline in intracellular repair machinery with age, the burden of damaged products increases with chronic mTOR hyperactivation, resulting in β cell malfunction,10 which may be improved by IF.

The new data solve one aspect of the debate about the best dietary intervention: overall, metabolic benefits of short-term fasting and resting are independent of age. However, chronic IF is deleterious for β cells at younger but beneficial at older ages. Clinical studies are needed to prove these findings in humans, where it will also be interesting to compare the effects of IF on lean versus overweight individuals at different ages. What is safe for adults: if you want to keep your functional β cells, follow IF.

노화는 대사 유연성 저하, 인슐린 감수성 저하, 그리고 내장 지방 증가와 연관된다. β 세포는 노화와 함께 쇠퇴하며, β 세포 기능 저하를 동반하고, β 세포 성숙 인자 PDX-1의 연령 의존적 감소, 인간 섬의 포도당 유발 아포토시스에 대한 더 높은 민감성,5 그리고 β 세포 노화 증가가 수반된다. 과로된 노화 β 세포 수를 줄이는 것은 β 세포 기능과 정체성을 회복하는 효과적인 전략이다.6 가설적으로, 이는 IF를 통해 "β 세포 휴식"을 유발함으로써 달성될 수 있으며, 이는 지속적인 대사 수요를 줄이고 인슐린 분비 필요성을 감소시켜 β 세포 생존성을 개선한다. 인간 섬에서 지속적인 인슐린 분비 억제(예: KATP 채널 개방제)를 통해 유발된 휴식은 β 세포 생존을 개선한다.7 이러한 실험은 모두 성인 이후 기증자로부터의 섬에서 수행되었으며, 청소년기 이전의 효과는 따라서 알려지지 않았다. 대사 스트레스 조절을 넘어, IF는 면역 반응에도 영향을 미치며, 이 효과도 연령 의존적일 수 있다. IF는 지방 조직 유래 leptin 감소와 β-하이드록시부티레이트 및 단쇄 지방산과 같은 항염증 특성을 가진 대사물을 통해 사이토카인 생산과 T 세포 활성화 같은 여러 염증 과정을 조절할 수 있다.8 이는 만성 저등급 염증을 겪는 노인에게 유리하다. 그러나 젊은 개체는 성장하고 완전한 기능적 면역 시스템을 발달시키기 위해 이러한 자극이 필요할 수 있다.

Matta 등에 의해 관찰된 메커니즘은 여전히 해결되어야 한다. IF의 대사 이점은 단순히 체중 감소나 지속적인 식사 섭취로 유발된 라디칼 형성으로 설명될 수 없다.1,2 영양 공급을 포도당 및 지질 항상성, 단백질 합성, 염증, 그리고 세포 성장에 연결하는 보존된 mechanistic target of rapamycin (mTOR) 캐스케이드가 β 세포에 대한 연령 의존적 IF 효과의 그럴듯한 매개체일 수 있다.9 식사에 대한 반응으로 포도당, 지질, 아미노산 수준이 정점에 도달하여 인슐린 분비, 단백질 및 세포소기관 합성, 성장, 증식을 초래한다. 반대로, 단식 중에는 혈장 포도당과 인슐린이 기저 수준이다. 후자는 mTOR 침묵과 자가포식 활성화에 의해 주도되며, 세포 항상성이 세포 폐기물 재활용, 손상 분자 제거, 수리, 휴식으로 이동한다. 이러한 휴식 단계는 세포 건강과 인슐린 감수성 유지에 필수적이며, 인슐린 수용체가 분해되지 않고 다음 섭식 기간에 대해 매우 민감하게 유지되기 때문이다. Matta 등3에서 mTOR 활성화가 조사되지 않았고, 활성화 상태가 RNA-seq 데이터셋에서 증명되지 않았지만, 연령 의존적 결과는 mTOR 가소성과 노화 중 β 세포에서의 규제와 완전히 일치한다. 세포와 장기는 증식과 성장에 mTOR 활성화가 필요하지만, 세포 내 수리 기계의 쇠퇴로 인해 만성 mTOR 과활성화로 손상 제품의 부담이 증가하며, 이는 β 세포 기능 장애를 초래하며,10 IF로 개선될 수 있다. 새로운 데이터는 최적의 식이 개입에 대한 논쟁의 한 측면을 해결한다: 전체적으로 단기 단식과 휴식의 대사 이점은 연령과 무관하다. 그러나 만성 IF는 젊은 나이에서 β 세포에 해롭지만 노인 나이에서 유익하다. 인간에서 이러한 발견을 증명하기 위한 임상 연구가 필요하며, 여기서 다른 연령의 마른 개인 대 과체중 개인에 대한 IF 효과를 비교하는 것도 흥미로울 것이다. 성인에게 안전한 것: 기능적 β 세포를 유지하려면 IF를 따르라

Declaration of interests

The authors declare no competing interests.

References

1.

Andrew, A.L. ∙ Perry, B.W. ∙ Card, D.C. ...

Growth and stress response mechanisms underlying post-feeding regenerative organ growth in the Burmese python

BMC Genom. 2017; 18:338

Crossref

Scopus (31)

PubMed

Google Scholar

2.

de Cabo, R. ∙ Mattson, M.P.

Effects of Intermittent Fasting on Health, Aging, and Disease

N. Engl. J. Med. 2019; 381:2541-2551

Crossref

Scopus (1017)

PubMed

Google Scholar

3.

Matta, L. ∙ Weber, P. ∙ Erener, S. ...

Chronic intermittent fasting impairs β cell maturation and function in adolescent mice

Cell Rep. 2025;

Full Text

Full Text (PDF)

Scopus (3)

PubMed

Google Scholar

4.

Dos Santos, C. ∙ Cambraia, A. ∙ Shrestha, S. ...

Calorie restriction increases insulin sensitivity to promote beta cell homeostasis and longevity in mice

Nat. Commun. 2024; 15:9063

Crossref

Scopus (5)

PubMed

Google Scholar

5.

Maedler, K.

Beta cells in type 2 diabetes - a crucial contribution to pathogenesis

Diabetes Obes. Metab. 2008; 10:408-420

Crossref

Scopus (37)

PubMed

Google Scholar

6.

Aguayo-Mazzucato, C. ∙ Andle, J. ∙ Lee, Jr., T.B. ...

Acceleration of beta Cell Aging Determines Diabetes and Senolysis Improves Disease Outcomes

Cell Metab. 2019; 30:129-142.e4

Full Text

Full Text (PDF)

Scopus (325)

PubMed

Google Scholar

7.

Maedler, K. ∙ Størling, J. ∙ Sturis, J. ...

Glucose- and interleukin-1beta-induced beta-cell apoptosis requires Ca2+ influx and extracellular signal-regulated kinase (ERK) 1/2 activation and is prevented by a sulfonylurea receptor 1/inwardly rectifying K+ channel 6.2 (SUR/Kir6.2) selective potassium channel opener in human islets

Diabetes. 2004; 53:1706-1713

Crossref

Scopus (142)

PubMed

Google Scholar

8.

Ma, R.X.

A detective story of intermittent fasting effect on immunity

Immunology. 2024; 173:227-247

Crossref

Scopus (2)

PubMed

Google Scholar

9.

Liu, H. ∙ Javaheri, A. ∙ Godar, R.J. ...

Intermittent fasting preserves beta-cell mass in obesity-induced diabetes via the autophagy-lysosome pathway

Autophagy. 2017; 13:1952-1968

Crossref

Scopus (161)

PubMed

Google Scholar

10.

Ardestani, A. ∙ Lupse, B. ∙ Kido, Y. ...

mTORC1 Signaling: A Double-Edged Sword in Diabetic beta Cells

PreviewVolume 44, Issue 2115244February 25, 2025Open access

Download Full Issue

The adult table: Chronic intermittent fasting improves β cell health only in adults

Kathrin Maedler kmaedler@uni-bremen.de ∙ Heena Pahwa hpahwa@uni-bremen.de

Affiliations & Notes

in Diabetic beta Cells