Epstein-Barr 바이러스에 의한 담즙정체성 간염

[클로버 ♣]

Epstein-Barr 바이러스에 의한 담즙정체성 간염

충남대학교 의과대학 내과학교실1 , 병리학교실2 / 김정일 외6

서 론

Epstein-Barr virus (EBV)는 1964년도에 Epstein, Achong, Barr 등에 의해서 발견된 Herpes DNA virus이며 주로 유년기에 감염이 되며 성인의 80% 이상이 EBV에 대한 항체를 가지고 있다.

EBV는 전염성 단핵구증이라는 특징적인 임상증후군을 유발하면서 삼출성 인두염, 발열, 간비종대, 림프절 종대가 나타난다. 바이러스 캡시드 항원에 대한 면역글로블린 IgM 항체는 거의 100%에서 나타나고 EBV의한 1차 감염의 가장 좋은 지표가 된다. EBV에 의한 전염성 단핵구증에서 간손상은 경한 아미노전이효소와 ALP의 상승을 보이며 심한 황달은 드문 것으로 보고되고 있으며 특히 간염 단독증세 및 심한 담즙 정체는 보고가 드물다. 국내에서는 정 등과 이 등이 EBV에 의한 급성 간염 7예와 만성 활동성 간염 1예를 보고하였다. 또한 박 등은 전염성 단핵구증에서 담즙정체성 간염을 보인 1예를 보고하였다.

최근 저자들은 EBV가 간을 단독으로 침범하여 오랜 기간 동안 심한 황달을 보인 환자가 대증적 치료로 회복되는 것을 경험하였다.

증 례

환 자 : 차○○, 남자, 16세

주 소 : 오심과 어지러움증

현병력 : 내원 6일 전에 피로감, 두통, 근육통이 있었으나 특별한 치료를 받지 않고 지내던 중에 2일 전부터 시작된 오심과 어지러움증을 주소로 정밀검사를 위해 내원함.

과거력 및 사회력 : 특이사항 없음.

생수음용력, 수혈, 문신, 약물복용력 : 특이사항 없음.

신체 검사 : 혈압 120/80 mmHg, 호흡수 16회/분, 맥박 72 회/분, 체온 36℃였고, 신장 180 cm, 체중 80 kg, 체질량지수(Body Mass Index)는 25.0 kg/m2 이었다. 환자는 급성 병색을 보였고, 결막은 창백하지 않았으나 공막에 경도의 황달이 관찰되었다. 인후부의 발적 및 삼출물등의 염증 소견은 관찰되지 않았고, 경부 림프절은 촉지되지 않았다. 흉부 청진에서 호흡음과 심음은 정상이었고, 복부 진찰에서 간과 비장의 종대는 없었으며 압통도 없었다.

검사실 소견 : 말초혈액검사에서 혈색소 16.0 g/dL, 적혈구 용적 45%, 평균적혈구 용적 86 fg, 혈소판 142,000/mm3 이였다. 백혈구수 9,960/mm3 , 띠호중구(Band neutrophil) 2%, 분엽핵호중구(segmented neutrophil) 17%, 단핵구(monocyte) 9%, 림프구(lymphocyte) 66%, 비정형림프구(atypical lymphocyte) 6%로 림프구 및 비정형림프구가 증가되어 있었다. 세망세포(reticulocyte)는 0.8%로 정상 범위였다. 혈액응고 검사상 프로트롬빈 시간(Prothrombin time)은 12.4초(83%, 1.11 INR)였고, 혈청 생화학 검사상 AST 470 IU/L, ALT 1238 IU/L, 총 빌리루빈 3.0 mg/dL, 직접 빌리루빈 2.2 mg/dL로 증가되어 있었다. 또한 LDH 731 IU/L, Alkaline phosphatase 249 IU/L, GGT 207 IU/L로 모두 증가되어 있었다. 총 단백질 6.9 g/dL, 알부민 4.3 g/dL, Glucose 88 mg/dL, BUN 11.4 mg/dL, creatinine 0.7 mg/dL로 정상이었다.

방사선 소견 : 흉부사진은 정상이었고, 복부 초음파검사 및 복부 컴퓨터 단층 촬영상(그림 1A) 간과 비장의 종대는 있었지만 담도계의 확장은 없었으며, 간스캔(그림 1B)에서는 간비종대 및 중등도의 간기능 장애가 있었다.

혈청학적 검사 및 기타 검사 : 간염 바이러스 표지자에 대한 검사상 HBsAg, IgM anti-HBc, IgG anti-HBc, IgM anti-HAV, IgG anti-HAV, anti-HCV, HCV RT-PCR, anti-HIV, anti-CMV가 모두 음성이었고, anti-HBs는 양성이었다.

조직학적 소견 : 간의 sinusoid와 문맥주위(portal area)에 비정형 림프구의 침윤과 간세포의 부분 괴사가 보였고, 동소보합결합(In situ hybridization)에서 부분 양성이 관찰되었다.

임상경과 : 입원 4일째 시행한 검사상 혈청 Ceruloplasmin 40 mg/dL, 24시간 소변내 구리의 양은 40 μg/day로 정상이었다. 안과적 검진에서 Kayser-Fleisher ring은 관찰되지 않았다. EBV에 대한 혈청학적 검사상 IgM anti-EBVVCA은 양성이었고, IgG anti-EBV-VCA, IgG anti-EBNA, IgM anti-EBV-EA, IgG anti-EBV-EA, EBV-nested-PCR 정성 검사 모두 음성이었으며, anti-nuclear antibody, anti-smooth muscle antibody, LKM-1 antibody, anti-mitochondrial antibody도 음성이었다. 환자는 입원 3일째부터 ALT와 AST가 감소하였고 GGT는 7일째부터 감소하기 시작하였으나 총 빌리루빈은 점차로 증가하여 90일째에 혈중 농도가 21 mg/dL로 최고치에 오른 후에 감소하기 시작하였다(그림 2). 프로트롬빈 시간은 입원 26일째 1.5 INR로 증가하기 시작하여 70일 째 2.6 INR까지 상승한 이후 감소하기 시작하여 80일째 1.0 INR로 정상화되었다. 입원 56일째에 시행한 EBV에 대한 혈청학적 추적검사에서 IgM anti-EBV-VCA는 음성으로 전환되었고, IgG anti-EBV-VCA은 양성이었다. 환자는 121일째 시행한 경피적 간생검상 조직에 대한 동소보합결합(그림 3A, 3B)을 통하여 EBV에 의한 간염을 확인할 수 있었다.

치료 및 경과 : 환자는 대증적인 치료를 통하여 자연회복 되었고 퇴원 후 3주째 및 11주째에 시행한 간기능 검사에서 모두 정상범위를 유지하였다.

고 찰

EBV는 전염성 단핵구증(Infectious mononucleosis)의 주요 원인 바이러스로, EBV감염과 연관된 질환으로는 이식 후 림프세포 증식성 질환(posttransplant lymphoproliferative disorder), X 염색체 연관성 림프세포 증식성 질환(X-linked lymphoproliferative disorder, Duncan's disease), 버키트 림프종 (Burkitt's lymphoma), 비인두 암종(nasopharyngeal carcinoma), 후천성 면역결핍증 등이 있다.

EBV의 감염 경로는 주로 타액에 의한 경구 감염이나 긴밀한 접촉과 수혈과 같은 비경구적인 경로로 전파 될 수 있다. 잠복기는 4주에서 7주이며 소아기에 감염되면 대부분은 무증상이지만 청소년기에는 25～75%에서 급성 전염성 단핵구증을 초래한다. 청소년기에 감염시 급성 전염성 단핵구증은 악성 삼출성 인후염, 전신적인 임파절 종대, 발열이 특징적으로 나타나지만 성인에서는 발열, 우측 상복부의 불쾌감이 주된 임상증상이며, 삼출성 인후염이나 임파절 종대 등은 현저하지 않다는 보고가 있다. 본 증례의 경우 전형적인 전염성 단핵구증의 증상를 보이지 않았고 간염의 비특이적인 증상인 전신쇠약감, 피로감을 주소로 내원하였다. 간과 연관된 EBV 감염의 발현 양상은 다양한 임상적, 조직학적 소견을 보여 단순한 간염에서부터 림프구 증식질환, 림프종 등이 발생될 수 있다.

일반적으로 전염성 단핵구증의 경우, 환자의 90% 이상에서 혈청 아미노전이효소의 상승이 관찰되지만 1000 IU/L를 넘는 경우는 드물고, 이 중 5～11%에서는 황달이 발생하지만 총 빌리루빈이 8 mg/dL를 넘는 경우는 드물다. 특히 삼출성 인후염, 임파절 종대, 발열과 같은 전염성 단핵구증의 증상을 동반하지 않고 간염 단독증세만 나타나는 경우는 매우 드물다. 국내에서는 정 등이 EBV에 의한 급성 간염 7예를 보고하였고, 이 중 1예는 추적관찰 동안에 간경변증으로 진행하였다. Papatheodoridis 등은 고령에서 EBV 감염 후 전격성 간염으로 진행된 1예를 보고하였고, Devereaux 등은 심한 담즙정체성 간염을 보인 1예를 보고하였다. 보통 1 차적 EBV감염은 임상증상과 이종친화성 항체(Heterophil antibody), 이형 임파구증가(atypical lymphocytosis)로 진단이 되나, 청소년기에서는 이종 친화성 항체나 이형성 임파구 증가 소견이 없는 경구가 많아서 EBV specific serology (VCA antibody IgM)로 진단 할 수 있다. 최근의 일차 EBV infection의 경우 IgM anti-VCA과 Early antigen (EA) complex 및 anti-EA related protein (IgG)이 특징적으로 보인다. 혈청 EBV-nested PCR을 이용하여 EBV 감염을 진단할 수 있으나 정 등은 급성기, 재활성화기에 양성률이 각각 41.7%, 43.5%라고 보고하였다. 또한 이 등은 간 생검 조직을 이용 하여 동소보합결합의 방법으로 간을 침범한 EBV 감염 1예 를 보고하였으며, 박 등은 간 생검 조직의 EBV-PCR을 이용하여 EBV에 의한 담즙정체성 간염을 보고하였다. 본 증례에서는 일반적인 간염 바이러스 표지자가 검사에서 음성이었고, EBV에 대한 혈청학적 검사상 IgM anti-EBV-VCA 양성이었으나 혈청 EBV-nested PCR 정성 검사가 음성이여서 간조직의 동소보합결합을 통한 비정형 림파구의 확인으로 담즙정체성 간염이 EBV의 일차적 감염에 의한 것임을 알 수 있었다. 또한 복부 초음파 및 복부 전산화 단층 촬영을 통하여 간담도계의 확장 소견이 없음을 확인하였다. 임상경과에 있어서 일반적으로 EBV에 의한 간염의 경우 4～6주 이내에 간효소 수치와 빌리루빈치가 정상화되며, 정 등의 보고에서도 이와 비슷한 임상경과를 보인 반면에 본 증례에서는 16주 이상 지속적으로 고빌리루빈혈증을 보이는 담즙정체성 간염의 양상을 보여주었다. 고빌리루빈 혈증에 대해서는 Furhman 등이 혈중 빌리루빈치가 10～23 mg/dL를 보인 primary EBV 감염 환자 7예에서 고빌리루빈 혈증의 주원인으로 용혈과 부가적으로 바이러스에 의한 담즙정체로 보고하였는데 본 증례에서는 세망세포가 정상으로 용혈보다는 바이러스에 의한 담즙정체의 가능성이 높다. 일부에서는 EBV에 의한 단독 간염의 기전에 대해서 Interferon-γ12), TNF-α18), Fas ligand 등 EBV에 의하여 감염된 T-cell에서 분비되는 여러 cytokine과 감염된 T-cell이 간의 Kupffer cell 이나 sinusoidal epithelium에 부착되어 간에 손상을 줄 수 있다는 가설이 제시되었으나 정확하게 밝혀진 것은 없다. 또한 담즙정체에 대해서는 항산화효소, 망간과 산소디스뮤타아제에 대한 자가항체의 역할 및 Cytomegalovirus처럼 담관의 상피세포나 간세포에 직접 손상을 주는 등 여러 가능성이 보고되었으나 아직까지 정확하게 기전은 밝혀지지 않았다.

EBV에 의한 감염은 대증적인 처치로 자연 완해되는 질환으로 급성기에는 안정을 취하고 두통과 인후염에는 acetaminophen 등을 사용할 수 있으며 비장비대가 있을 때에는 비장 파열을 방지하기 위하여 수주 동안 과격한 운동을 금한다. glucocorticoid는 인후염으로 인한 기도의 폐쇄우려가 있을 때, 용혈성 빈혈, 혈소판 감소증외에는 일반적으로 사용하지 않는다. 또한 항바이러스제(acyclovir, ganciclovir, adenosine arabinoside)의 투여, 고용량 감마글로블린 정주, 면역화학요법(interferons, steroid, cyclosporin A, tacrolomus, etoposide) 등이 시도 되었는데, 아직 효과가 입증되어 확립된 치료는 없는 상태다. 본 증례에서는 장기간의 담즙정체성 간염을 보였으나, 대증적인 치료로 자연 완해 되었다.

결론적으로 EBV에 의한 간염의 임상양상은 경한 간염에 서부터 전격성 간염에 이르기까지 다양하며 자연 완해되는 기간도 다양하다. 일반 간염 바이러스 표지자가 음성이고 약물 및 유의한 음주력이 없으며 원인을 알 수 없는 담즙정 체성 간염에 있어서 감별진단에 EBV를 고려하여야 한다. 장기간 황달이 지속되어도 대증적치료로 자연 관해된다는 것을 보여주었다. 앞으로 EBV에 의한 단독 간염 및 담즙정체의 기전에 대한 보다 다양하고 많은 연구가 필요하다.

요 약

EBV는 전염성 단핵구증의 경과 중 급성 간염으로 나타나는 경우는 드물고 EBV에 의한 간염은 대부분 경증으로 합병증이 없이 회복된다. 간염의 임상경과 중 총 빌리루빈치가 6 mg/dL 이상, 6주 이상 지속되는 경우는 매우 드물다. 저자들은 최근 16세 남자가 전염성 단핵구증의 다른 임상상은 없었고, 총 빌리루빈이 21 mg/dL, 16주 동안의 장기간 황달을 보인 예를 경험하였다. 혈청학적 검사상 IgM anti-EBV VCA 양성으로 EBV 감염을 확인하였고, 간조직 생검에 대한 동소보합결합의 방법을 이용하여 간 침범을 확인하였다. 환자는 16주간의 보존적 치료로 회복되었다. 저자들은 EBV에 의한 간염이 비전형적으로 장기간의 황달을 보인 예를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

대한내과학회지 : 제 74 권 제 3 호 2008

자가면역성 간염에 동반된 Epstein-Barr virus에 의한 간염 1예 

가톨릭대학교 의과대학 내과학교실1 , 소아청소년학교실2 , 병원병리과교실3 / 정재규 외6

서 론

우리나라에서 만성 간질환의 원인으로는 B형 간염, C형 간염, 알코올성 간염이 대부분을 차지하고 있으며 자가면역성 간염(autoimmune hepatitis, AIH)에 의한 경우는 드물게 보고되고 있다.

자가면역성 간염은 조직소견에서 특징적인 문맥주위염증(periportal hepatitis) 소견과 고감마글로불린혈증, 자가항체 출현을 보이고, 부신피질 호르몬을 포함한 면역억제요법에 좋은 반응을 보이는 전형적인 만성 간질환이다.

Epstein-Barr virus(EBV)는 herpes DNA virus로서 전염성 단핵구증이라는 특징적인 임상 증후군을 유발하나 EBV에 의한 간염은 보고가 드물다. EBV 감염으로 인한 간 손상은 대개 aminotransferase와 alkaline phosphatase의 경미한 상승을 보이며 심한 황달은 매우 드문 것으로 보고되고 있다. 또한 거의 대부분에서 특별한 치료 없이 자연 호전된다.

저자들은 자가항체 반응과 간조직 생검을 통해 만성 자가면역성 간염을 진단하고 혈청학적 검사법과 동소보합결합(in situ hybridization)을 통해 EBV 간염을 증명하여 대중적 처치로 호전을 보이다가 다시 악화되어 부신피질 호르몬 사용 후 호전된 증례를 관찰하였기에 이를 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

증 례

25세 여자 환자가 내원 3주 전부터 발열, 근육통이 발생하고, 내원 2주 전 시행한 직장검진에서 간기능 검사 이상 소견을 보여 내원하였다. 과거력에서는 특이사항 없었고, 약물 복용이나 음주력도 없었으며 가족력에서도 특이사항은 없었다. 신체검사에서 활력 징후는 정상이었고 공막에서 황달 소견이 관찰되었다. 복부 진찰에서 비장이 촉지되었으나 압통이나 반발통, 이동 탁음 등은 없었다. 입원 당시 시행한 말초 혈액 검사에서 혈색소 12.4 g/dL, 백혈구수 4,130/μL(중성구 46.5%, 림프구 42.1%), 혈소판 수 149,000/μL로 상대적인 림프구 증가증과 경증의 혈소판 감소증이 관찰되었으나 말초혈액 도말 검사는 정상이었다. 혈청 생화학 검사에서 총 단백 9.6 g/dL, 알부민 4.07 g/dL, IgG 3330 mg/dL(700-1600), IgA 246 mg/dL(70-400), IgM 187 mg/dL(40-230)으로 글로불린 증가 소견을 보였고 전기영동검사는 시행하지 않았다. 총 빌리루빈 4.26 mg/dL, 직접 빌리루빈 1.51 mg/dL, AST 274 IU/L, ALT 413 IU/L, alkaline phosphatase 161 IU/L, r-GTP 326 IU/L, 총 콜레스테롤 240 mg/dL였으며 Prothrombin time(PT) 78%(international normalized ratio 1.15)였다. 간염 바이러스 검사에서 HBsAg 음성, anti-HBs 양성, IgM anti-HBc 음성, IgM anti-HAV 음성, anti-HCV 음성, IgM anti-CMV 음성, IgG anti-CMV 양성이었으며 anti-HIV는 음성이었다. EBV에 대한 혈청학적 검사는 IgM anti-EBV VCA 양성, IgG anti-EBV VCA 양성, IgM anti-EBNA 양성, IgG anti-EBNA 양성, IgM anti-EBV EA 약양성, 이종친화성 항체 음성으로 EBV에 의한 최근 감염(recent infection)이 의심되었다. 자가 항체 검사에서 항핵 항체(anti-nuclear antibody) 양성(1:1600, Homogeneous & cytoplasmic pattern), 항평활근 항체(anti smooth muscle antibody) 양성, 항미토콘드리아항체(anti mitochon- drial antibody) 음성, anti-LKM1 항체 음성이었다. 입원 당시 시행한 흉부  X-선 검사는 정상이었고 간 초음파에서는 비종대 외에 특이소견은 관찰되지 않았다.

내원 8일째 시행한 간 조직 생검에서는 심한 문맥 주위 섬유화와 세포 주위 섬유화 소견, 간 소엽과 문맥 그리고 문맥주위 간 세포의 염증성 괴사가 관찰되어(그림 1A, 1B) Histology Activity Index by Knodell (HAI)는 총 15점이었다. Masson-Trichrome 염색에서는 중격 섬유화가 관찰되었으며(그림 2), Reticulin 염색에서는 reticulin 구조가 파괴되어 있었다(그림 3). 간 생검 조직에서 EBV 감염 유무를 확인하기 위하여 동소보합결합 검사(In Situ Hybridization)를 시행하였으며 림프구들에서 양성 소견이 관찰되었다(그림 4).

환자는 대증적 치료를 하면서 내원 13일째 AST 101 IU/L, ALT 184 IU/L, 총 빌리루빈 2.13 mg/dL으로 감소하는 양상 관찰되어 퇴원하였으나 퇴원 2주 후 시행한 외래검사에서 AST 200 IU/L, ALT 328 IU/L, 총 빌리루빈 2.58 mg/dL로 상승하여 다시 재입원하였다. 이후 부신 피질 호르몬을 55 mg(1 mg/kg)으로 투여하였으며 3일 간격으로 투여 용량을 10 mg씩 감량하였다. 부신 피질 호르몬 투여 일주일 후 AST 24 IU/L, ALT 108 IU/L, 총 빌리루빈 1.39 mg/dL로 감소하였고 이후 임상 증상 및 간기능 검사가 호전되어 퇴원하였다 현재 외래에서 부신 피질 호르몬 30 mg(0.5 mg/kg) 용량으로 한달 째 추적관찰 중이다.

고 찰

자가면역성 간염(autoimmune hepatitis, AIH)은 북유럽에서는 매년 인구 10만명당 1.9예가 발생하고 북미에서는 만성 간질환의 11~23%를 차지한다고 한다. 국내에서는 원인 불명의 만성 간질환 환자의 5.6%가 자가면역성 간염으로 진단되었다는 보고가 있다. 비B 비C 간염일 경우는 자가 면역성 간염이 그 원인일 수 있으므로 감별진단에 포함하여야 하며, 본 증례에서처럼 여성에서 간기능 이상과 함께 고감마글로불린혈증을 보이는 경우에는 자가항체선별검사를 시행하여 자가면역성 간염을 감별해야 할 것으로 생각된다.

자가면역성 간염은 선행되는 바이러스성 간염이 없고 그 발생 원인이 밝혀지지 않은 간의 괴사성 염증 질환으로 알려져 있다. 다른 자가면역성 질환인 원발성 담즙성 간경변증(PBC)과 원발성 경화성 담도염(PSC)과는 조직학적 양상, 임상적 특징 면역학적인 면에서 차이가 있다. 자가면역성 간염은 무증상에서부터 드물게는 전격성 간염에 이르기까 지 다양한 임상양상을 가진다.  부신피질 호르몬(Prednisone(PD)) 단독요법 또는 PD와 azathioprine(AZA) 병합요법이 표준치료로 되어 있으며, 표준치료는 간섬유화 및 생존율을 현저히 호전시킨다.

본 증례에서 환자의 성별이 여자이며, alkaline phosphatase가 aminotransferase에 비하여 1.5배 이내이고, 고감마 글로불린혈증이 정상 수치에 비해 1.0~1.5배 존재하였으며, 항핵항체 양성, 항평활근항체 양성이었으며, 간염표지자 검사에서 특이사항 없었고, 약물 복용이나 음주력이 없었으며, 조직학적 특징상 림프구의 침윤이 있었다. 이상의 항목을 1999년 국제 자가면역성 간염 그룹(IAIHG)에서 개정한 자가면역성 간염의 진단 기준안에 따라 평가하여 치료 전의 점수가 17 점이므로 16점 이상으로 자가면역성 간염의 확정적(definite) 진단을 내릴 수 있었다.

EBV 감염과 연관된 질환으로는 전염성 단핵구증(infectious mononucleosis), 이식 후 림프세포증식성 질환((post-transplant lymphoproliferative disorder), X 염색체 연관성 림프세포증식성 질환(X-linked lymphoproliferative disorder), 버키트 림프종 (Burkitt's lymphoma), 비인두 암종(nasopharyngeal carcinoma), 후천성 면역결핍증 등이 있으나 EBV에 의한 간염은 보고가 드물다. EBV 감염으로 인한 간 손상은 대개 aminotransferase와 alkaline phosphatase의 경미한 상승을 보이며 심한 황달은 매우 드문 것으로 보고되고 있다. 또한 거의 대부분에서 특별한 치료 없이 자연 호전된다. 국내에서는 정 등이 EBV에 의한 급성 간염 7예를 보고하였고 EBV 1차 감염에 속발된 간질환이 동반된 혈구 탐식 증후군(hemophagocytic syndrome) 2예가 보고된 바 있다.

본 증례의 환자에서는 전형적인 전염성 단핵구증 증세인 막성 삼출성 인후염, 전신 임파절 종대 등의 임상 소견은 없었으며, EBV에 의한 간염에서 나타날 수 있는 인후통, 발진 등의 증상도 호소하지 않았다. 혈청학적 검사를 시행하여 EBV에 의한 최근 감염을 의심할 수 있었고, 분자생물학적 방법 중 동소보합결합법을 통해 간조직 내에서 EBV 감염을 증명하였다. EBV 감염을 증명하기 위한 검사로는 바이러스에 대한 숙주의 항체 반응을 측정하는 혈청학적 검사법과 분자생물학적 방법을 이용하여 EBV RNA 또는 DNA를 증명하는 방법으로 대별할 수 있으며 분자생물학적 방법 중 동소보합결합(in situ hybridization)이라는  방법은 신속하게 진단이 가능하고 감염된 조직에서 바이러스가 분포된 세포의 위치와 수를 정확히 알 수 있다는 장점이 있다.

EBV 간염이 자가면역성 간염의 유발인자일 수도 있다는 보고가 있으나, 근거 자료가 충분하지 않다. 본 증례에서의 간생검 결과를 보면 검사 당시 이미 만성적인 변화를 보이고 있었으므로 EBV가 자가면역성 간염을 유발하였을 가능성은 떨어진다고 생각된다.

부신피질 호르몬의 사용은 여러 가지 부작용이 나타날 수 있어 EBV 간염에서나 자가면역성 간염에서 반드시 사용하지는 않으나 2002년 발표된 미국간학회(AASLD)의 자가면역성 간염의 진료지침에 따라 조직소견에서 가교성 괴사나 다포성 괴사를 보이고 있어 부신피질 호르몬을 투여 하였다.

요 약

평소 건강히 지내던 25세 여자 환자가 급성 간염의 양상으로 내원하였고  A형, B형, C 형 간염 항체검사에서 음성 소견이 나왔으나  EBV 간염의 혈청학적 검사와 자가 면역항체 검사에서 양성 소견 관찰되어 동반 간질환 평가를 위해 간조직 생검을 실시하였다. 그 결과 간조직은 만성 자가면역성 간염소견을 보이고, 동소보합결합(in situ hybridization)법을 통해 EBV에 의한 간염이 동반되어 있음을 증명하였다. 이후 대중적 처치로 간기능의 호전을 보이다가 다시 악화되어 부신피질 호르몬 사용 후 호전된 증례를 보고하는 바이다

대한내과학회지 제: 74 권 제 6 호 2008

자가면역 간염과 관상동맥류를 동반한 만성활동성 Epstein-Barr Virus 감염 1예

충남대학교 의과대학 소아과학교실 / 김미진 외4

서 론

Epstein-Barr virus(EBV) 감염은 전 세계적으로 유병률이 높으며, 대부분의 사람들이 성인이 되면 EBV에 대한 항체를 가지게 된다. 소아기의 EBV 초회 감염은 대부분 증상이 없거나 일시적인 전염단핵구증의 증상을 보이며 자연적으로 호전되는 경우가 많지만, 드물게는 발열, 식욕부진, 인후통, 경부 림프절종대, 간비비대 등 전염단핵구증의 증상들이 반복되어 만성화가 되기도 한다. 이를 만성활동성 EBV 감염(chronic active EBV infection)이라고 하며, 자가면역 간염이 동반 된 경우 예후는 매우 불량하여 몇 년 안에 혈액학적 또는 비혈액학적 원인으로 사망할 수 있다. 또한 관상동맥 질환이 동반되는 만성활동성 EBV 감염은 드물 게 보고되고 있는데, 가와사끼병과의 연관성도 제시되고 있는 상태이며 증상이 없기 때문에 사망 후 부검 시 발견되는 경우도 있다. 

저자들은 항핵항체, 루푸스항응고인자, 항카디오리 핀항체 등이 양성이면서 지속적인 간염 소견을 보였던 만성활동성 EBV 감염 환아에서 동반된 관상동맥류를 확인하였기에 보고하는 바이다.

증 례

환 아: 이○○, 5세, 남아

주 소: 지속되는 발열, 경부 림프절종대, 간비비대

가족력: 특이 사항 없음.

과거력: 생후 12개월에 전염단핵구증 진단받고 입원 치료 받았으며, 그 이후부터 경부 림프절종대와 간비 비대가 지속되었고 저색소성 소구성빈혈도 교정되지 않았다. 발열과 함께 aspartate transminase (AST)와 alanine aminotransferase (ALT) 수치가 상승하면서 호중구감소증, 혈소판감소증과 함께 림프절종대, 간비비대가 심해지는 경우가 4세까지 5차례 있어 그때마다 입원 치료 받았으며 그 중 세 차례는 면역글로불린을 투여받은 후 증상 호전을 보였고 경부 림프절종대가 너무 심하여 호흡 곤란을 보이는 경우에는 스테로이드를 복용하였다.

4세에 내원 전일부터 38.4℃까지 오르는 발열을 주소로 입원하여 시행한 말초혈액검사상 혈색소 9.3g/ dL, MCV 55.1fL, MCH 17.3pg, MCHC 31.4g/dL, 백혈구 5,670/mm3 (호중구 59%, 림프구 33%, 단핵구 6%, 호산 구 1%, 비전형림프구 1%), 혈소판 218,000/mm3 이었고, 직접/간접 Coombs’ 검사는 모두 음성이었으며 말초혈 액 도말검사상 저색소성 소적혈구 형태를 보였다. 혈 액화학검사상 AST/ALT 117/65IU/L, 총 빌리루빈 0.40 mg/dL, LDH 712IU/L이었고, C-반응성 단백질은 0.37 mg/dL, 혈청 철은 166μg/dL, 총철결합능은 348μg/dL 이었고, ferritin은 17.5ng/dL이었다. IgG/IgA/IgM 은 각 각 788/52/293mg/dL이었으며, HBs Ag/Ab, HAV IgM, HCV Ab는 모두 음성이었다. EBV IgG, EA (early antigen) IgG, EBNA (EBV nuclear antigen) IgG는 양성이 었으며, 자가 항체 중에서 항핵항체, 루푸스항응고인자, 항카디오리핀항체가 양성이었다. 흉부 단순 방사선검사에서 특이 소견 없었으며 복부 단순 방사선검사에서는 간비비대 소견을 보이고 있었다(Fig. 1). 골수 검사에서는 혈구탐식성림프조직구증의 소견은 보이지 않았으며 적혈구계열이 감소되어 있었다. 경부 림프절 조직검사에서는 림프구증식증과 불규칙한 모양의 과 증식성 여포가 관찰되었으며 많은 수의 림프구들에서 in situ hybridization 방법으로 EBV 감염을 증명할 수 있었다(Fig. 2). 혈액, 골수, 경부 림프절에서 EBV PCR (polymerase chain reaction)은 양성이었으며 흉부, 복부, 경부 전산화 단층촬영에서 다발성 림프절종대 소견이 관찰되었다(Fig. 3). 성염색체연관림프증식증후군과 감별하기 위해 시행한 SLAM(signaling lymphocyte activation molecule)-associated protein(SAP) 유전자 검사에서는 특이 소견 없었다. 환아는 면역글로불린 투여 후 호전되어 8병일에 퇴원하였다.

현병력: 환아는 내원 전일 38.4℃까지 오르는 발열을 주소로 내원하였으며, 경부 림프절종대와 간비비대가 심해진 소견 보여 입원하였다.

진찰소견: 입원 당시 혈압 127/91mmHg, 체온 37.3℃, 맥박수 136회/분, 호흡수 28회/분이었다. 몸무게는 16.8 kg(25～50 percentile), 키 98.6cm (10～25 percentile), 머리둘레 51cm(50～75 percentile)이었고 계통 문진상 환아는 전반적으로 기운이 없어 보였으며 간헐적인 발열과 식욕부진이 있었다. 이학적 소견상 인후부 발적이나 편도비대는 없었고 양쪽 경부에 다발성의 림프절 종대가 있었으며, 고정되어 있고 압통은 없었다. 흉곽은 대칭적 팽창을 보였으며 폐음은 깨끗하였고 심음은 규칙적이었다. 복부는 부드러웠으며 간과 비장이 각각 4횡지, 3횡지로 촉지되었으며 만져지는 서혜부 림프절은 없었다.

검사소견: 환아는 내원 당시 말초혈액검사에서 혈색소 10.4g/dL, MCV 57.7fL, MCH 17.9pg, MCHC 31.0g/dL, 백혈구 4,650/mm3(호중구 70%, 림프구 22%, 단핵구 6%, 호산구 1%, 호염기구 1%), 혈소판 205,000/mm3이었고, 화학검사상 AST/ALT 84/50IU/L, 총 빌리루빈 0.27mg/dL, LDH 762IU/L, ferritin 57.8ng/mL, 중성지방 190mg/dL이었다. C-반응성 단백질은 0.95mg/ dL이고 EBV IgG, EA IgG, EBNA IgG, EBV PCR은 양성이었다. 조혈모세포이식을 준비하기 위하여 시행한 심장 초음파 검사에서 좌우 관상동맥이 각각 4.6mm, 5.7mm로 늘어난 소견이 관찰되었으며(Fig. 4), 심전도와 흉부 방사선검사에서 특이소견은 없었다.

치료 및 경과: 면역글로불린 2g/kg를 투여하였고 관상동맥류에 대한 치료로 아스피린과 Clopidogrel을 복용 중이며 발열은 입원 5병일에 소실되었고 림프절종 대와 간비비대는 지속되는 상태로 완치를 위해 저강도 전처지 제대혈 조혈모세포이식을 시행하였으며 현재 31병일로 이식연관 합병증이나 급성 이식편대숙주병 없이 간비비대도 호전된 상태로 세포수 회복 중에 있다.

고 찰

EBV는 Herpes virus에 속하며, 초회 감염에 의해 전 염단핵구증이 발병할 수 있는데 이는 자연 소실되는 림프증식성질환으로, 발열, 인두염, 피부발진, 경부 림프절종대와 간비비대가 올 수 있다. 드문 경우로 EBV가 B 림프구에 잠복 감염되어 만성화되고, 반복적인 전염단핵구증의 증상이 나타나기도 하는데 이를 만성활동성 EBV 감염이라 한다. 

EBV는 비말로 전파되며 인후두에서 EBV가 직접 B 림프구에 감염되고, EBV에 감염된 B 림프구는 증식하게 된다. EBV는 급성 감염 시 B 림프구의 다클론성 활성화와 수반하여 일어나고, 항체들이 숙주세포와 바이러스 단백질 모두에 대해 생성된다. 그리고 만성활동성 EBV 감염으로의 진행에는 억제 T 세포, 자연세포 독성세포와 세포독성 T 세포들이 관여하게 되는데 이 T 세포들이 EBV에 감염된 B 세포의 증식을 조절하는 역할을 한다. 

EBV와 연관되어 10～15%에서 간비대가 오며, 간 효소의 상승은 80% 이상에서 발병 2～3주경에 나타나 발병 5주경에 정상으로 되는데 이 중 약 5～25%에서는 혈청 빌리루빈 수치도 상승한다. 만성활동성 EBV 감염이 간에 영향을 미치는 경우 비특이적 간염에서 간경화까지 다양한 임상 양상으로 나타날 수 있는데, 자가면역 간염과의 연관성에 대해서 Vento 등은 억제/유발 T 세포의 유전적 결함이 있는 환자에서 EBV에 감염된 B 세포가 간세포에 표현되어 있는 asialoglycoprotein 수용체에 항체를 생성하여 간염이 유발된다고 보고한 바 있다. 만성활동성 EBV 감염과 연관된 자가면역 간염의 경우 스테로이드 치료로 수 년간은 일시적인 회복을 보일 수 있으나, 예후가 매우 불량하여 결국에는 몇 년 안에 혈액학적 또는 비혈액학적 원인에 의해 사망할 가능성이 매우 높다. 환아의 경우 EBV IgG, EA IgG, EBNA IgG, EBV PCR이 지속적으로 양성이면서 전염단핵구증의 증상이 악화되는 경우 면역글로불린과 스테로이드를 사용하면 증상이 호전되는 것을 관찰할 수 있었으며 완치를 위해 조혈모 세포이식을 준비하던 중 시행한 심장 초음파에서 우연히 관상동맥류를 발견하게 되었다.

만성활동성 EBV 감염으로 인한 심장이나 폐에 대한 합병증은 1993년 Kikuta 등이 처음 보고하였는데, 관상동맥류를 동반한 만성활동성 EBV 감염 환자에서 심근과 대동맥 조직에서 EBV 유전자를 중합효소연쇄반 응법으로 증명하였다. 이후 부검상에서 거대 관상동맥 류와 대동맥류가 보고되고 양측성 관상동맥류도 발견 됨으로써 관상동맥류는 만성활동성 EBV 감염의 증상들 중 하나로 생각되고 있다. 또한 만성활동성 EBV 감염으로 인해 사망하는 환자의 경우 그 사인이 심부전, 신부전, 림프증식성질환의 순으로 나타나고 있으며, 심혈관계 합병증은 15세 이전에 발생하는 경우가 대부분으로 이에 대한 주의가 필요하다. 만성활동성 EBV 감염과 연관된 관상동맥류의 병인은 아직 정확히 밝혀진 바는 없으나 EBV에 감염된 림프구에 의한 작용으로 추정한다. 

관상동맥류가 있는 경우 소아에서는 가와사끼병과 감별을 해야 하는데, EBV와 가와사끼병 또는 관상동맥류와의 연관성은 명확히 밝혀져 있지 않다. 가와사끼병 환자의 약 50%에서 EBV가 양성이지만 EBV 양성이라고 해서 가와사끼병을 의심할 수는 없다. 그러나 가와사끼병 환자에서 EBV capsid 항원에 대한 항체가 양성에서 완전히 음성으로 되는 과정이 보고된 바 있어 EBV에 의한 초회 감염의 아형일 가능성이 제시된 바는 있다. 본 증례의 환아는 지속적인 림프절종대 와 간비비대, 저색소성 소구성빈혈을 생후 12개월 이후 지속적으로 보이면서 증상의 악화가 반복되어 왔던 경우로 가와사끼병과는 구별되는 임상 증상을 보여왔 고 관상동맥류는 심장과 연관된 증상이 없이 우연히 발견되었으며 추적 관찰 중이다.

만성활동성 EBV 감염의 치료는 정립되어 있지 않지만, 자가면역 간염, 용혈성빈혈 등과 같은 중증 질환을 동반한 EBV 감염은 면역억제 요법이 제시되고 있으며, 초기에 스테로이드와 Azathioprine 등의 면역억제제를 사용하면 경과를 향상시킬 수 있는 것으로 보고 되고 있다. 그러나 면역억제 요법은 일시적인 증상 완화만 시킬 수 있을 뿐이며, 반복적인 재발이 많아 최근에는 조혈모세포이식이 완치를 위한 치료법으로 제시되고 있다. 조혈모세포이식을 시행함으로써 EBV의 박멸과 함께 면역학적인 재구성을 이룰 수 있으며, 공여자로부터 얻은 면역 체계는 EBV에 대한 정상적인 면역 반응을 보이게 할 수 있기 때문이다.

만성활동성 EBV 감염 시 자가항체에 대한 검사가 필요하고, 정기적인 심초음파를 시행하여 관상동맥 질환을 조기 발견하는 것이 중요하며 완치를 위해서는 조혈모세포이식을 고려해야 할 것이다.

요 약

EBV 초회 감염에 의해 전염단핵구증이 발병할 수 있는데 이는 자연 소실되는 림프증식성질환으로, 발열, 인두염, 피부발진, 경부 림프절종대와 간비비대가 올 수 있다. 드문 경우로 EBV가 B 림프구에 잠복 감염되어 만성화되고, 반복적인 전염단핵구증의 증상이 나타나기도 하는데 이를 만성활동성 EBV 감염이라 한다. 만성활동성 EBV 감염은 자가면역 질환과 연관되기도 하는데 주로 간과 적혈구에 영향을 줄 수 있으며 이러한 경우 예후가 불량하다. 만성활동성 EBV 감염과 연관된 심폐질환은 아주 드문데 관상동맥을 침범하는 경우가 보고되고 있다. 저자들은 자가면역 간염과 관상동맥류가 동반된 만성활동성 EBV 감염 1예를 경험하였기에 보고하는 바이다.

Korean J Hematol Vol. 41, No. 4, December, 2006

Epstein-Barr Virus로 인한 급성 간염 후 발생한 궤양성 대장염 1예

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EBV 간염(EBV Hepatitis)
EB 바이러스 간염(EBV hepatitis) - 블로그 - 네이버

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