아토제판트 vs 토피라메이트

[한방생약]

아토제판트 vs 토피라메이트

신경계 약물

아토제판트(Atogepant)와 토피라메이트(Topiramate)를 간단히 비교하겠습니다.

두 약물은 어떤 질환에 사용합니까?
두 약물은 성인의 편두통 예방에 사용되는 경구용 약입니다. 

Atogapant는 편두통 중에는 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(calcitonin gene-related peptide, CGRP)가 증가되고, CGRP를 주입할 때 편두통이 유발된다는데 착안하여 CGRP수용체 저해제를 개발하게 되었습니다. 2018년 이후 CGRP를 표적으로 한 단클론항체(monoclonal antibody)들이 개발되었고, 국내에는 fremanezumab (아조비프리필드시린지주, 아조비오토인젝터주), galcanezumab (앰겔러티 프리필드시린지주, 앰겔러티프리필드펜주)가 도입되었습니다. 이들은 수용체에만 작용하는 표적치료제라 효과뿐 아니라 부작용도 적어 편두통 예방제로 각광을 받았습니다. 

Atogepant는 2023년 4월 경구용 CGRP수용체 길항제로 FDA에서 quilipta란 상품명으로 편두통 예방치료제로 승인되었습니다. 같은 해 11월 10mg, 60mg이 식약처 승인을 받아 주사제에 대한 부담감이 있는 편두통 환자에게 새로운 옵션을 제공하게 되었습니다. 

Topiramate는 뇌전증에 사용하는 약물이지만 여러 연구에서 50mg, 100mg, 200mg 모두 편두통 예방 효과가 있다는 결과를 근거로 성인의 편두통 1차 예방치료제로 권고되고 있습니다. 

두 약물의 작용 기전은 무엇입니까?
편두통의 발생기전은 명확하게 밝혀지지는 않았습니다. 기존에는 허혈 후 반동적 혈관확장에 의해 발생한다는 혈관성 이론이 압도적이었습니다. 하지만 모든 편두통 증상을 설명하기엔 제한적이라 신경성 이론이 대두되었습니다. 

이는 스트레스, 수면 부족과 같은 편두통 유발인자에 노출되면 뇌혈관 또는 삼차신경(trigeminal neuron)을 자극해 다양한 신경전달물질(CGRP, Substance P, Neurokinin A 등)이 분비되어 통증 신호 전달, 혈관 확장, 혈장단백 유출로 인한 염증이 삼차신경을 자극해 편두통을 유발하게 된다는 이론입니다. 특히 CGRP가 편두통과 밀접한 관련이 있다는 데 착안하여 CGRP에 대한 많은 연구결과들이 80년대 이후 발표되고 있습니다. 

Atogepant는 CGRP 수용체를 길항함으로써 CGRP의 효과를 억제하여 편두통과 관련된 신경 감작, 혈관 확장 및 염증을 감소시킴으로써, 삼차신경혈관계 활성화를 차단함으로써 편두통 예방 효과를 나타냅니다.

Topiramate의 작용기전은 전압 의존성 나트륨 및 칼슘 채널을 차단과 억제 뉴론인 GABA(gamma-aminobutyric acid)효과를 항진하여 신경흥분성을 감소시키고, 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트(glutamate)를 억제하여 신경의 과흥분을 저하시키고, 탄산 무수물 효소(Carbonic anhydrase enzyme) 활성을 억제합니다. 이러한 여러 기전이 모여 편두통예방에 기여하지만, 명확하게 규명하기 위해선 더 많은 연구가 필요합니다. 

두 약물의 이상 반응은 무엇인가요?
두약물의 공통된 흔한 이상반응 피로, 졸림, 식욕감소, 체중감소  등이 있습니다. 

Atogepant의 가장 흔한 이상반응은 오심, 변비 등입니다. 임부, 수유부의 안전성에 대한 임상시험이 없고 동물시험에서 독성이 발생했으므로 복용을 피하고, 임신을 계획하고 있다면 6개월 이상의 일정한 휴약기간(washout period)이 필요합니다. 드물게 간기능 수치 증가, 아나필락시스, 면역교란 등이 나타날 수 있다고 합니다. 

Topiramate는 저림증, 어지러움, 인지기능 장애, 근육경련 등이 비교적 흔한 이상반응이며 신결석과 녹내장이 드물게 일어나기도 합니다. 태아 기형이 일어날 수 있으므로 임부는 복용하지 않도록 합니다. 

두 약물에 대한 용법·용량과 주의점은?
Atogepant는 하루 한 번 60mg을 부수거나 자르지 않고 식사와 관계없이 복용하도록 합니다.

CYP3A4, OATP에 의해 대사되므로 강력한 CYP3A4억제제(Itraconazole 등)나 OATP억제제(rifampin, cyclosporine) 사용 시 또는 중증 신장애 시(CLcr＜30mL/min)에는 용량을 10mg으로 줄이고, 중증간장애 환자(Child Pugh C등급)의 경우 이 약의 투여는 피하도록 합니다.

편두통 예방을 위한 topiramate의 복용법은 처음 1주일간 25mg을 매일 저녁에 복용하고, 환자를 모니터링하며 매주 25mg씩 증량하여 권장량인 100mg까지 증량합니다. 권장량은 하루 두 번 분복 할 수 있고, 최대용량은 200mg입니다. 신배설되므로 신장애 환자(CLcr＜70mL/min)는 용량을 반으로 줄이고, 간장애 환자의 경우 청소율(clearance)이 감소될 수 있으므로 주의해서 모니터링합니다. 

주의할 사항은 결석의 위험이 증가될 수 있으므로 충분한 양의 수분을 섭취하고, acetazolamide와 같은 carbonic anhydrase는 뇨의 PH를 높여 결석의 위험이 증가되므로 병용을 피하도록 합니다. 어지럽거나 졸릴 수 있으므로 운전 시 주의하며, 알코올 또는 다른 중추신경억제제와는 병용하지 않도록 합니다. 조산, 태아의 구순구개열 발생을 증가시킬 수 있으므로, 임부, 효과적인 피임을 하지 않는 가임기 여성의 경우에는 피하도록 합니다. 특히 경구피임제의 효과를 저하할 수 있으므로 추가적 피임법이 필요합니다.

편두통 예방 치료는 어떤 경우에 해야 할까요?
편두통 환자에서 임상 연구 수행이 쉽지 않아 새로운 근거는 많지 않지만 2021년 편두통 예방 치료약제 진료지침에서 최신성 검색을 통한 새로운 근거요약에서 근거수준IV에 의해 강력(Strong for)하게 권고되는 예방치료가 필요한 경우는 다음과 같습니다.

1. 생활습관 개선과 적절한 급성기 치료에도 불구하고 편두통으로 일상생활에 장애를 겪는 경우
2. 빈도가 적더라도 급성기치료가 효과적이 아니거나, 이로 인한 장애를 경험하는 경우
3. 급성기치료가 효과적이더라도 두통빈도가 잦은 경우
4. 편두통 급성기치료를 월 10~15일 이상 사용하는 경우(약물과용 두통 우려)
   → 약물과용 두통 진단기준
      - 단순진통제, NSAIDs: 한 달에 15일 이상 복용 시 
      - 복합진통제, 마약성 진통제, triptan, ergotamine, 여러가지 약제 혼합: 10일 이상 복용 시

편두통 예방 치료의 중단은 언제 해야 할까요?
대한 두통학회의 편두통 예방치료약제 진료지침(2021)에 의하면 약효를 알기 위해 적정용량 또는 최대내약용량을 최소 2개월, 3개월 또는 8주간 시도할 것을 권고하고 있습니다. 

만약 환자가 편두통 발생이 반이상 줄었다고 하거나, 일상생활 장애·통증·편두통 지속 시간이 감소되었다고 하거나, 급성기 약에 대한 효과가 좋아졌다고 하면, 6개월 ~1년까지 예방약제를 유지한 후 서서히 감량하여 중단하기를 권고합니다. 

이를 위해 환자에게 두통일기를 쓰도록 하는 것이 중요합니다. 두통일기 앱을 활용하는 것도 추천합니다(예: 대한 두통학회 두통 일기 어플).

편두통의 비약물적 치료법으로는 어떤 것이 있나요?
편두통 유발인자를 피하도록 합니다. 편두통 예방일기를 작성하다 보면 어떤 경우에 편두통이 일어나는지 원인뿐만 아니라, 편두통의 원인이  특정 음식인지, 특정 행동인지, 어떤 스트레스인지 파악할 수 있으므로 유용합니다. 개인차가 있겠지만 치즈, 소시지, 햄, 베이컨, 초콜릿, 유제품, 코코넛, 카페인 함유 음식 등이 편두통을 유발할 수 있다고 하니 본인의 편두통과 관계 있는지 잘 살피도록 합니다. 

또한 항고혈압제, 제산제, 진통 소염제 등이 편두통을 유발할 수 있다고 하니 복용하는 약물도 확인해 보도록 합니다. 스트레스를 줄이기 위한 노력이 필요하고, 가급적 충분한 수면을 취하도록 합니다. 

국내에서 사용되는 대표적 편두통 예방 약물이 추천되는 병용질환은?