에리스로포이에틴 vs 에나로두스타트 조혈 약물

[한방생약]

에리스로포이에틴 vs 에나로두스타트

조혈 약물

에리스로포이에틴(Erythropoietin)과 에나로두스타트(Enarodustat)를 간단히 비교하겠습니다.

두 약물은 어떤 질환에 사용합니까?
만성콩팥병(Chronic kidney disease, CKD) 환자의 신장기능이 손상됨에 따라 여러가지 합병증의 위험이 증가하게 됩니다. 두약물은 CKD환자의 erythropoietin 생성감소와 철항상성 파괴 등 여러요인에 의해 발생하는 합병증인 빈혈치료에 사용하는 약물입니다. 

Erythropoetin(EPO)은 유전공학적으로 생산하는 조혈호르몬으로 CKD환자의 증후성빈혈, 수혈이 필요한 빈혈에 적응증을 받은 주사제입니다. 그 외 골수이형성증후군 저위험군의 빈혈 증상 완화와 여호와의 증인 등 수혈거부환자에게 대체제로 미승인 적응증으로 사용하기도 합니다.

Enarodustat는 2020년 일본에서 승인되었고 국내에서는 2022년 11월 17일에 허가받은 신약으로, 혈액투석을 받는 CKD성인환자의 증후성 빈혈 치료에 사용되는 경구용 약물입니다. 

이 약물은 적혈구 생성 촉진제(Erythropoietin Stimulating Agent, ESA)에 적절하게 반응하지 않는 환자나 주사제에 거부감이 있는 환자에게 대안이 될 수 있습니다.

이 계열 약물인 daprodustat가 최근(23년 2월 1일) 미국 FDA에서 투석환자의 경구용 빈혈치료제로 최초로 승인받음으로써, 투석 환자의 빈혈약으로 보관도 용이하고 투여도 편한 이 계열 약물들에게 많은 관심이 쏠리고 있습니다.

두 약물의 작용 기전은 무엇입니까?
EPO는 재조합된 인간 조혈호르몬(Erythropoietin)으로 신장의 세뇨관에서 저산소 상태에 분비되어 혈류를 타고 골수로 이동해 적혈구 전구세포의 EPO수용체에 결합해 JAK-STAT 경로를 활성화하여 성숙한 적혈구로의 증식 및 분화를 유도합니다. 골수에서 혈관으로의 망상적혈구(reticulocytes) 수를 증가시켜 적혈구 용적률(hematocrit)와 헤모글로빈의 수치를 증가시킵니다.

Enarodustat의 작용기전을 이해하기 위해서는 저산소증 유발 인자(HIF, hypoxia-inducible factor)에 대한 이해가 필요합니다.  
HIF는 적혈구 생성을 조절하는 호르몬인 EPO 생성을 조절하는 전사인자인데 정상적인 산소포화도 상태에서는 프롤린 수산화효소(PH, Prolyl-hydroxylase)에 의해 분해되지만, 산소가 부족한 경우 수산화반응이 일어나지 못해 HIF는 안정화됩니다. 

이 약물은 저산소증 유발 인자인 프롤릴 수산화효소(HIF-PH)를 억제함으로써 내인적인 EPO 생성을 활성화할 뿐만 아니라 간에서도 헵시딘억제로 철 재사용을 증가시키고, 철 이용능도 항진해서 적혈구 조혈을 촉진하여 Hb수치를 개선한다고 합니다.

용법·용량은 어떻게 다르나요?
EPO 투여전에는 반드시 빈혈의 원인이 출혈이나 비타민 부족, 대사성 만증 염증은 아닌지 확인하고, 원인을 사전에 제거한 후 투여해야 합니다. 초기 투여량은 50단위/kg를 주 3회 1~2분간에 걸쳐 정맥주사하고, 유지량은 1회 25~50단위/kg를 주 2~3회 주사하고, 투석환자가 아닌 경우 피하주사도 가능합니다. 빈혈개선을 위한 헤모글로빈 목표치는 10g/dL(Hematocrit 30%) 전후로 하며 최적 헤모글로빈은 10~11g/dL이라고 합니다.

Enarodustat는 식전, 취침전 공복에 하루에 한 번 복용하는 경구 투여 약물입니다. 적혈구 생성 촉진제(ESA, Erythropoiesis Stimulating agent)를 기존에 사용하지 않은 환자의 경우 Hb 10g/dL 미만에서 투여를 시작합니다. 초회 용량은 4mg을 환자의 상태에 따라 4주간 Hb 변화량을 관찰하여 투여량을 조절하는데 1, 2, 4, 6, 8mg으로 단계별로 증감합니다. 하루 최대용량은 8mg입니다. ESA 투여 환자는 타당한 임상적 이유가 있을 때 이 약으로 전환할 수 있습니다. 

두 약물의 이상 반응은 무엇인가요?
두 약물의 공통된 흔한 이상반응은 고혈압이며, 드물게 혈전, 고칼륨혈증이 나타날 수 있습니다. 

EPO의 가장 흔한 부작용으로는 두통, 관절통, 발열, 감기 증상 등이며, 드물게 발작, 심장 마비 또는 뇌졸중과 같은 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다. EPO는 신체에서 자연적으로 생성되는 호르몬이므로, 과량 또는 장기사용 시 이 약물에 대한 저항성이 생겨 효과가 감소되거나 알레르기 반응을 유발하는 항체가 생성될 수 있습니다.

Enarodustat의 흔한 이상반응은 비인두염, 설사, 구토, 등이며, 중대 이상반응으로는 관상동맥 협착, 망막출혈 등이 있을 수 있습니다. 권장 Hb농도를 초과하지 않도록(목표치: 11±1 g/dL도달 및 유지) 최소용량을 투여하고 정기적인 모니터링이 필요합니다.

두 약물에 대한 약물 상호작용은 어떤 게 있나요?
EPO는 철분, 엽산, 비타민B12등과 같은 조혈약 병용 시 약효가 증가할 수 있고, 혈압약 병용 시 혈압약의 효과가 감소할 수 있습니다. 병용약물대사를 변화시킨다는 증거는 없지만 적혈구에 결합하는 cyclosporine 병용 시 약물 농도 모니터링과 더불어, hematocrit 증가에 따른 용량 조절이 필요합니다.

Enarodustat는 칼슘, 철, 마그네슘, 알루미늄과 같은 무기질과 투석환자의 고인산혈증에 사용하는 Sevelamer(렌벨라정) 등 인산염 결합체와 병용 시 이온결합으로 흡수가 저해되어 약효가 저하될 수 있으므로 투여 전 1시간 또는 투여 후 3시간의 간격을 두고 투여하도록 합니다.

유방암 치료제인 Lapatinib(타이커브정)과 병용 시 유방암 내성 단백질(BCRP, Breast cancer resistance Protein)억제작용으로 혈중최대용량과 AUC가 증가하니 주의를 요합니다.

주의해야 할 점은 무엇인가요?
두 약물은 조절되지 않는 고혈압, 혈전 병력 또는 암환자의 경우 질환이 악화되거나 사망 위험성이 높아질 수 있으므로 담당의와 상의 후 투여하도록 합니다. 적혈구가 만들어지려면 철이 필요하므로 Ferritin 100μg/L 미만인 경우 조혈작용 저해가 일어나지 않도록 철분 보충요법이 권장됩니다.

△Erythropoietin 주의점
- 수혈하지 않을 정도의 최소 Hb 농도 유지 가능한 용량으로 투여합니다. Hb 농도가 12g/dL를 초과 시 중대 심혈관계 이상반응이나 사망위험 가능성이 높아질 수 있으므로 투여 초기에는 매주, 유지기에는 격주로 모니터링하도록 합니다. 
- 가슴·다리통증, 호흡곤란, 의식 혼미, 시야 장애, 보행장애 등이 있을 때는 즉시 병원으로 갑니다.
- 철결핍(transferrin 70% 미만, Ferritin 100μg/L 미만)으로 인한 조혈작용 저해가 일어나지 않도록 철분 보충요법이 권장됩니다. 

△Enarodustat 주의점
- 조절되지 않는 고혈압환자, 임부 수유부에겐 투여하지 않도록 합니다. 
- 혈전색전증, 고혈압, 악성종양, 감염, 심부전, 당뇨성 망막병증 등을 악화시킬 수 있으므로 신중하게 투여합니다.  
- 혈압을 모니터링하고, 혈전 색전증이 의심되는 경우나 증상 발현 시 즉시 전문가를 찾습니다.

만성콩팥병 환자에서 투여 시 주의를 요하는 대표적인 콩팥 독성 약물은?

만성콩팥병(CKD, chronic kidney disease) 환자에게 빈혈이 생기는 이유와 빈혈이라는 것은 어떻게 알 수 있나요?
빈혈은 다양한 이유로 발생하는 만성신장질환(CKD)의 일반적인 합병증으로 주요 원인은 신장에서 생성되고 골수에서 적혈구 생성을 자극하는 호르몬인 EPO의 생산 감소입니다. 또다른 요인으로는 영양 결핍 및 철분·비타민 부족, 염증, 약물 부작용, 출혈 등이 있습니다.

특히 CrCl＜30mL/min/m2 시 빈혈인 경우가 많아 보험 급여가 가능하다고 합니다. 

증상은 적혈구 수의 저하로 인해 신체 조직으로 운반 될 수 있는 산소의 양이 감소되어 피로, 쇠약, 숨가쁨 및 현기증과 같은 다양한 빈혈 증상이 나타날 수 있으므로 CKD환자는 이러한 증상은 없는지 모니터링이 필요합니다. 

국내 시판되는 만성신질환자의 빈혈치료제인 ESA, HIF-PH는 어떤 제품이 있나요?