리바록사반 vs 다비가트란 심혈관계 약물

[한방생약]

리바록사반 vs 다비가트란

심혈관계 약물

리바록사반(rivaroxaban)과 다비가트란(dabigatran)을 간단히 비교해 보겠습니다. 

두 약물은 어떤 질환에 사용하나요?
 두 약물은 혈액응고 인자에 직접 작용하는 항응고제(direct oral anticoagulant, DOAC)입니다. 심방세동으로 인한 뇌졸중 및 전신색전증의 위험감소, 정맥혈전증과 폐색전증의 치료와 재발 위험 감소에 사용되는 약입니다. 

Rivaroxaban 2.5mg 제제는 심장표지자(cardiac biomarker) 상승을 동반한 급성관상동맥증후군을 경험한 환자 또는 허혈성 사건의 발생 위험성이 높은 관상동맥질환이나 증상이 있는 말초동맥질환 환자의 뇌졸중, 심근경색 및 심혈관계 이상으로 인한 사망의 위험 감소에 사용됩니다. 

혈액응고 인자의 종류와 과정에 대해 알려주세요
혈액응고 과정은 혈액응고에 관여하는 일련의 응고 인자를 통해 상호 연결되어 순차적인 방식으로 이루어지고 있습니다. 혈액응고인자는 제1인자에서 제13인자까지 명명되어 있으며. 이후 제6인자가 제5인자의 활성형으로 밝혀져 12개의 인자가 있습니다. 대부분의 응고 인자는 간에서 생성되어 혈장 내에 비활성형으로 존재하고, 활성화된 응고 인자는 로마숫자 뒤에 a를 붙여 표시합니다. 

혈액 응고는 내인성경로(intrinsic pathway)와 외인성경로(extrinsic pathway)가 있고, 일단 혈관이 손상되면 내피세포는 혈액응고 제3인자인 조직인자(tissue factor)를 방출하여 제7인자를 활성화시킵니다(외인성경로). 내피손상으로 내피콜라겐에 노출 시 제12인자의 활성화가 이루어진 후 11, 9 인자의 순차적인 활성화가 시작되고(내인성경로), 그 결과 생긴 Xa인자는 Va인자 존재 하에 활성화된 트롬빈(thrombin)을 만들게 됩니다. 내인성이나 외인성을 통해 활성화된 트롬빈은 인자 5, 7, 8, 9, 13에 긍정적인 피드백을 주게 되며, 환자는 제12인자가 없어도 혈액은 잘 응고하게 됩니다. 트롬빈은 섬유소원(fibrinogen)을 섬유소(fibrin)로 변화시켜 혈액응고를 완성되게 됩니다. 

두 약물의 작용 방식은 무엇인가요?
두 약물은 와파린의 단점을 보완한 비타민K 비의존성 경구 항응고제입니다. 와파린(warfarin)은 비타민K 의존성 응고인자인 II, VII, IX, X을 모두 억제하여 혈액응고 과정의 내인성 및 외인성 경로를 비특이적으로 억제하는 방식이나 rivaroxaban이나 dabigatran 같은 DOAC제제는 혈액응고인자에 직접 작용합니다.

△Rivaroxaban: 혈액응고인자 Xa 저해제 
Anti-thrombin III와 같은 보조인자의 필요없이 선택적으로 혈액응고인자 Xa를 억제합니다.  

△Dabigatran: 직접 트롬빈 저해제
Dabigatran과 활성대사체인 acyl glucuronide가 트롬빈을 직접 억제합니다. 유리 또는 응고결합 트롬빈을 모두 억제하며, 트롬빈 유도 혈소판응집을 억제합니다.

두 약물은 사용상 어떤 이점과 차이점이 있나요?
두 약물은 와파린과 달리 용량을 고정하여 사용할 수 있고, 와파린 복용환자에서와 같은 INR(international normalized ratio) 검사가 필요 없는 장점이 있습니다.  

DOAC제제의 경우 약동학의 예측이 가능하고, 복용 후 빠른 작용과 복용 중단 후 상대적으로 빠른 약물 소실, 음식이나 타 약물과의 상호작용이 적어 비타민K길항제에 비해 사용하기 쉽고 안전한 장점이 있습니다. 다만 DOAC제제는 와파린과 달리 인공판막치환술 환자에게 사용이 제한되는 점, 일부 성분의 경우 특정 creatinine clearance(CrCl) 구간에서 사용 하지 못하는 점, 와파린에 비해 고가인 단점이 있습니다. 두 DOAC제제 약물의 약물학적 특성은 <표1>과 같습니다.

두 약물의 용법·용량을 알려주세요.
△Rivaroxaban(자렐토정 10, 15, 20mg, 2, 5mg)
- 15, 20mg은 식사와 함께 투여, 2.5, 10mg은 식사와 관계없이 투여
- 중등도신장애(CrCl 30~49): 15mg 1일1회로 감량(비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신 색전증의 위험 감소의 경우 외 나머지 적응증의 경우 용량 감소 불필요)
- 중증 신장애 시 주의 필요

△Dabigatran(프라닥사캡슐 110, 150mg)
- 식사와 관계없이 투여, 출혈 위험이 증가된 환자의 경우 110mg씩 1일 2회로 감량 
- 75세 이상 고령자의 경우 출혈 위험이 증가할 수 있으므로 1회 110mg씩 1일 2회로 감량 고려 
- 중등도 신장애(CrCl 30~49mL/min) 시 출혈 위험이 증가할 수 있으므로 110mg 1일 2회로 감량 고려, 두 약물의 각 적응증에 대한 용량은 <표2>와 같음

두 약물의 이상 반응과 주의사항은 무엇인가요?
두 약물의 대표적인 이상반응은 다양한 출혈 증상입니다. 두 약물 모두 현재 혹은 최근의 출혈, 혈액응고 장애와 관련된 간질환 환자는 금기입니다. 현재 발매되어 있는 모든 DOAC제제(apixaban, dabigatran, edoxaban, rivaroxaban)는 장에서 흡수된 후 P-당단백 수송체(P-glycoprotein transporter)에 의해 재 배설 된 후 간이나 신장을 통해 배설되므로 P-glycoprotein(P-gp)저해제(ketoconazole, cyclosporine, itraconazole, dronedarone 등)나, P-gp유도제(rifampicin 등)에 영향을 받으며 이러한 약물과 병용투여는 권장되지 않습니다. 또한 인공심장판막을 가진 환자에게는 두 약물 모두 사용하지 않도록 하고 있습니다.

△Rivaroxaban
CYP3A4를 통해 대사되므로, 강한CYP3A4와 P-gp 저해제인 HIV protease억제제(ritonavir 등), 아졸계 항진균제(itraconazole, ketoconazole, voriconazole, posaconazole)와 병용 시 최고혈중농도가 유의적으로 증가합니다(병용투여를 하지 않도록 합니다). 강한 CYP3A4와 P-gp 유도제인 rifampicin, St. John’s wort, carbamazepine, phenytoin 등과 병용 시에는 약물 효과가 감소되므로 주의가 필요합니다. Rivaroxaban은 과량 투여 시 andexanet alfa를 사용할 수 있으나 현재 국내에는 나와 있지 않습니다. 신선동결혈장, 혈소판 농축액, 재조합 Factor VIIa와 같은 응혈촉진제 등이 고려될 수 있습니다. DOAC 제제는 약물의 반감기가 짧아 오래기다리지 않아도 지혈이 되는 경우가 많습니다.

△Dabigatran 
중증 신장애(CrCl＜30mL/mim)환자에게는 금기입니다. Dabigatran은 전구약물(prodrug)이므로 경구 흡수 후 carboxylesterase에 의해 활성형으로 전환되며, 간의 CYP P-450의 영향은 없습니다. 항응고 작용에 대한 신속한 역전이 필요할 때에는 특이적 역전제인 idarucizumab(프락스바인드®주사제)을 사용할 수 있습니다. 

항응고 치료를 받은 환자는 정기적인 항혈소판제나 비스테로이드성 소염제를 투여하는 것은 피하고, 과도한 알코올 섭취를 하지 않도록 합니다.

이 약을 가루로 해도 되나요? 약 복용을 잊은 경우 어떻게 하나요?
△Rivaroxaban
- 정제를 삼킬 수 없는 경우 사용 직전 약을 부수어 물 또는 사과소스 등의 음료와   섞어 경구투여 할 수 있습니다. 위장관 튜브로 투여 시에는 튜브를 물로 세척한 후에 투여하도록 합니다.  
- 이 약의 복용을 잊은 경우
① 15mg을 1일 2회 복용 중인 환자: 즉시 이 약을 복용. 이 경우 한번에 15mg 2정이 복용될 수 있음. 다음날부터는 1일 2회, 1회 15mg 투여를 지속
② 10, 15, 20mg을 1일 1회 복용 중인 환자: 놓친 용량을 즉시 복용. 다음날부터는 1일 1회 1정 투여를 지속. 놓친 용량을 보충하기 위하여 1일 투여 용량이 권장 용량의 두배가 되어서는 안됩니다.

Dabigatran 
- 캡슐을 열어 복용하지 않도록 합니다(출혈 위험이 증가).
- 캡슐을 블리스터 호일 밖으로 밀어 꺼내지 않도록 하고, 뒷부분의 호일을 벗겨내어 캡슐을 꺼내도록 합니다.
- 이 약의 복용을 잊었을 경우, 같은 날 가능한 한 빨리 복용하되, 다음 복용 예정 시점의 6시간 전까지 복용. 놓친 용량을 보충하기 위해 1일 권장 용량의 두배로 투여해서는 안 됩니다.