전신치료(항암 면역치료)

[클로버 ♣]

전신치료

전신치료(systemic therapy)는 혈류를 통해 신체 전반과 목표 세포에 도달하는 물질을 사용하는 치료방법을 통칭하는 용어이다. 암종의 성장, 전이 등에 관여하는 세포 내 신호전달체계 를 표적으로 하는 물질을 사용하는 방법을 분자표적치료(molecularly targeted therapy, MTT) 라고 통칭하며, 암종과 싸우는 내재적 면역체계를 도와서 암 치료를 하는 방법을 항암 면역치료 (immunotherapy)라고 통칭한다. 간세포암종의 전신치료 약물로는 과거부터 사용되었던 세포독 성화학요법제(cytotoxic chemotherapy), 최근에 개발된 분자표적치료제 및 면역치료제 중 하나인 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)가 있다. 전신치료제 3상 임상연구의 1차 목표는 대부분이 중앙 전체생존(median overall survival, mOS)의 증가이며 일부에서 무진행생존(progression-free survival, PFS)의 증가이다.

❚1차 전신치료(Table 8)

 (1) 소라페닙

소라페닙(sorafenib)[제품명: 넥사바®]은 vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR-2)와 platelet-derived growth factor receptor (PDGFR), Raf-1, c-kit 등의 수용체를 표적으로 하는 경구용 multi-tyrosine kinase inhibitor로서 진행된 간세포암종 환자에서 가장 처음 2007년에 생존율 증가가 검증된 분자표적치료제(molecularly targeted agent, MTA)이다. 서양의 다기관 3상 무작위 대조연구를 통해, 간문맥침범이 있거나 간외전이가 있는 진행성 간세포암종에서 소라페닙으로 치료받은 환자들의 중앙생존기간은 10.7개월로 보존적 치료만 받은 대조군 환자들 의 7.9개월보다 유의하게 길었다(hazard ratio [HR] 0.69; 95% confidence interval [CI], 0.55- 0.87, P=0.0006). 소라페닙은 종양진행까지의 시간(time-to-progression, TTP)도 연장시켜서 소라페닙과 대조군의 TTP는 각각 5.5개월과 2.8개월이었다. 우리나라 환자를 포함한 아시아 태평양 지역의 진행성 간세포암종 환자들을 대상으로 한 3상 무작위 대조연구에서도 소라페닙 치료를 받은 환자들의 중앙생존기간은 6.5개월로 보존적 치료군의 4.2개월보다 유의하게 길었다(HR 0.68, 95% CI, 0.50-0.93, P=0.01). 그 이후 진행성 간세포암종 환자를 대상으로 전 세계에서 시행된 다른 다섯 종류의 분자표적치료제 3상 무작위 대조연구와 한 종류의 2상 대조 연구에서 소라페닙 치료군은 공통적으로 중앙생존기간 10개월 전후(범위, 8.4-12.3개월)를 보고 하고 있다. 

두 개의 3상 연구 모두 Child-Pugh 등급 A의 양호한 간기능과 ECOG 수행능력 2 이하의 양 호한 전신상태를 가진 환자들을 대상으로 하였다. 다른 실제 임상기반 연구에서는 Child-Pugh 등급 B의 간기능을 가진 환자들에서도 Child-Pugh 등급 A인 환자들과 유사한 효과와 안전성 이 보고되었으나 복수 유무나 Child-Pugh 점수에 따라 예후가 달랐다. 최근 발표된 39개국 3,371명의 소라페닙 투여자에 대한 대규모 관찰연구에서 전체적인 이상반응이나 약물관련 이상반응은 Child-Pugh 등급에 따라 차이가 없었다. 그러나 중대한 이상반응(serious adverse events)은 Child-Pugh A 등급에 비해 B 등급에서 더 많이 발생하였고, 동일한 Child-Pugh 등급 B에서도 Child-Pugh 점수가 7점(B7)인 경우에 비해 8점 또는 9점(B8-9)인 경우 더 많이 발생하였다. 중앙생존기간도 Child-Pugh 등급 A(13.6개월), B7(6.2개월), B8(4.8개월), B9(3.7개월) 순으로 차이를 보였다. 따라서, 간기능이 저하된 환자들에게서, 특히 Child-Pugh 등급 B의 경우에는, 소라페닙을 조심스럽게 고려할 수 있겠으나, 향후 통제된 연구결과가 더 필요하다. 

소라페닙이 임상에 도입된 이후 소라페닙 또는 다른 표적치료제들과 TACE와의 병행치료가 중간병기 혹은 진행병기의 간세포암종 환자들의 생존율을 증가시킬 수 있을 것이라는 예측에 따라 여러 임상 시도가 있었으나 모두 실패하였다. 최근 국내 진행성 간세포암종 환자를 대상으로 소라페닙 치료와 통상적 TACE를 동시에 시행한 병행치료군과 소라페닙 단독치료군 간의 다기관 무작위 대조군연구에서 병행치료군은 중앙생존기간 12.8개월로 소라페닙 단독치료군 10.8개월보다 길었으나 통계적 유의성이 없어 임상 시도 1차 목표는 실패하였다 (HR 0.91; 95% CI 0.69-1.21; P=0.290). 그러나 2차 목표인 무진행 생존기간(progression-free survival, PFS) 과 TTP, 종양반응 등은 병행치료군이 우수했으며, 사후검정(post-hoc) 분석에서 두 번 이상의 통상적 TACE를 시행할 수 있었던 환자들에서는 병행치료군이 중앙생존기간 18.6개월로 단독 치료군에 비해 유의한 생존기간 연장이 있었다 (HR 0.58; 95% CI, 0.40-0.82; P=0.006). 

소라페닙의 가장 흔한 부작용은 수족증후군(hand foot skin reaction, HFSR)과 설사이며 이밖에도 피로감, 피부 발진, 고혈압, 성대부종(목소리 변성), 식욕감퇴, 체중 감소, 변비, 탈모 등의 부작용이 생길 수 있다. 수족증후군은 소라페닙 복용 3개월이 지나면 더 이상 악화되지 않는 경향이 있기에 치료 초기에 환자 교육과 관리를 통해 투약이 중단되지 않도록 하는 것이 중요하다. 최근 수족증후군, 고혈압 등의 부작용이 오히려 소라페닙 효과를 예측할 수 있는 대리 지표 가능성이 제시되어 부작용 관리가 더욱 중요하다. Urea가 함유된 크림을 사용하여 손발이 건조해지지 않도록 하고, 두터운 각질 (calluses)을 제거하며 쿠션이 좋은 편한 신발을 신도록 한다. 뜨거운 물을 사용하는 것을 피하는 것이 좋고 필요시 진통제를 복용하는 것도 도움이 된다. 공개 무작위 대조군 연구에서 urea가 함유된 크림 사용이 수족증후군의 발생을 유의하게 감소시킨다고 보고된 바 있으나, 무작위배정 위약 대조군 연구에서 통계적인 유의성을 보이지는 못하였다.

 (2) 렌바티닙 

렌바티닙(lenvatinib)[제품명: 렌비마®]은 VEGFR-1/2/3, fibroblast growth factor receptor (FGFR)-1/2/3/4, PDGFRα, RET, c-kit 등을 표적으로 하는 경구용 분자표적치료제이다. 최근 발표된 비열등성 3 상 무작위 대조연구에서 종양이 전체 간의 50% 미만을 차지하고, 담도 침범이 없으며, 주간문맥을 침범하지 않은(Vp1-3) 진행성 간세포암종 환자에서 소라페닙에 열등하지 않은 생존기간을 보여(HR 0.92, 95% CI 0.79-1.06)522 소라페닙 이후 10년 만에 간세포암종의 1차 전신치료제로 성공하였다. 중앙생존기간은 렌바티닙 치료를 받은 환자들은 13.6개월(95% CI 12.1-14.9), 소라페닙 치료를 받은 환자들은 12.3개월(95% CI 10.4-13.9)이었다. 한편, 2차 평가변수인 PFS은 렌바티닙군이 7.4개월로 소라페닙군의 3.7개월에 비해 유의하게 길었다(HR 0.66, 95% CI 0.57-0.77, p＜0.00001). 또 다른 2차 평가변수인 TTP도 렌바티닙군이 8.9개월로 소라페닙군 의 3.7개월에 비해 유의하게 길었다(HR 0.63, 95% CI 0.53-0.73, p＜0.0001). 종양평가에서는 RECIST v1.1로 독립적으로 분석한 객관적 반응률(objective response rate, ORR)의 경우 렌바티닙군이 18.8%(완전반응 ＜1%, 부분반응 18%)로 소라페닙군의 6.5%(완전반응 ＜1%, 부분반응 6%)에 비해 유의하게 높았다(OR 3.34, 95% CI 2.17-5.14, p＜0.0001). 

반면 중대한 유해사례(serious adverse event, SAE)는 렌바티닙군이 43%로 소라페닙군의 30%에 비해 유의하게 많았다(OR 2.34, 95% CI 1.80-3.04, p＜0.0001). 수족증후군은 렌바티닙군이 27%로 소라페닙군의 54%에 비해 적었으나, 고혈압은 렌바티닙군이 42%로 소라페닙 군의 30%에 비해 많았다. 이외의 흔한 치료 관련 유해사례는 설사(39%), 식욕감소(34%), 체중 감소(31%), 피로(30%), 단백뇨(25%), 갑상선기능저하(16%) 등이 있었다. 

한편 Child-Pugh 등급 B에서의 렌바티닙의 치료에 대한 연구결과는 아직 없으며, 렌바티닙 치료에도 간세포암종이 진행한 환자에 대한 2차 치료제는 현재까지 입증된 것이 없다. 

 (3) 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용요법

아테졸리주맙(atezolizumab)은 면역관문억제제로서 암세포 표면에 위치한 프로그램된 세포사멸 리간드-1(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)에 결합하여 작용하는 정맥주사용 사람 IgG1 단클론항체이며, 베바시주맙(bevacizumab)은 VEGF에 결합하여 작용하는 정맥주사용 사람 IgG1 단클론항체로서 분자표적치료제의 일종이다. 최근 다국적 3상 무작위 대조군 연구(IMbrave150 연구)에서 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용요법(아테졸리주맙 1,200 mg과 베바시주맙 체중 1 kg당 15 mg을 3주마다 투여)으로 치료받은 진행성 간세포암종 환자들에서 소라페닙 대비 중앙 전체생존 및 무진행생존을 유의하게 연장시켰다.

IMbrave150 연구는 Child-Pugh 등급 A의 양호한 간기능과 ECOG 수행능력 1 이하의 양호한 전신상태이면서 이전에 전신치료를 받은 경험이 없는 진행성 간세포암종 환자를 대상으로 진행되었는데, 다음과 같은 경우들은 치료 대상에서 제외되었다; 즉, 자가면역질환 동반 환자(단, 갑상선 호르몬제를 복용하고 있는 자가면역 관련 갑상선기능저하증, 인슐린 치료를 받고 있는 제1형 당뇨병, 피부에만 국한된 자가면역 관련 피부 질환 등은 예외로 치료 가능), 면역억제제를 복용하고 있는 경우, 과거 장기이식 혹은 동종 조혈모세포이식을 받은 경우, 고혈압이 조절되지 않는 경우, 불완전하게 치료되었거나 출혈에 대한 고위험 징후를 동반한 위 식도 정맥류가 있는 경우, 항혈소판 제제를 복용하고 있거나, 치료목적으로 항응고제 혹은 혈전용해제를 복용하는 경우 등은 제외하였다. 

공동 1차 평가 변수인 무진행생존은 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용요법군 6.8개월(95% CI 5.7‒8.3), 소라페닙군 4.3개월(95% CI 4.0–5.6)로 유의하게 길었다(HR 0.59, 95% CI 0.47–0.76, P＜0.001).797 또 다른 1차 평가 변수인 중앙 전체생존은 소라페닙군 13.2개월(95% CI 10.4–평가불가)에 비교하여, 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용요법군에서 유의하게 연장되었으며(HR 0.58, 95% CI 0.42–0.79, P＜0.001), 연구 결과 발표 당시 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용요법군의 생존 환자들이 많아서 중앙 전체생존 계산은 보류되었다. 2차 평가변수인 객관적 반응률(ORR)은 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용요법군이 27.3%(완전반응 5.5%, 부분반응 21.8%)로, 소라페닙군의 11.9%(완전반응 0%, 부분반응 11.9%)에 비하여 유의하게 높았으며, 질병조절률(disease control rate, DCR)은 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용요법군이 73.6%, 소라페닙군이 55.3%였다.

 (4) 더발루맙과 트레멜리무맙 병용요법

트레멜리무맙(tremelimumab)과 더발루맙(durvalumab)은 면역관문억제제로서 트레멜리무맙은 T 세포 위에 발현하는 cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4)에 결합하여 작용하는 정맥주사용 사람 IgG2 단클론항체이며, 더발루맙은 PD-L1에 결합하는 정맥주사용 사람 IgG1 단클론항체이다. 공개 다기관 다국적 1/2상 연구에서 더발루맙과 트레멜리무맙 병용요법과 트레멜리무맙 단독요법, 더발루맙 단독요법의 안정성 및 객관적 반응률을 평가하였는데, 이 중 더발루맙과 트레멜리무맙 병용요법(트레멜리무맙 300 mg 단회 투여 후 더발루맙 1,500 mg 4주마다 투여)과 더발루맙 단독요법(1,500 mg 4주마다 투여)의 객관적 반응률이 24.0%와 10.6%로 비교적 높았으며, 3등급 이상의 이상반응은 37.8% 및 20.8%에서 발생하였다.

더발루맙과 트레멜리무맙 병용요법 및 더발루맙 단독요법에서 대표적인 부작용은 소양감(32.4% 및 10.9%), 발진(32.4% 및 6.9%) 등의 피부 부작용이었다.

최근 다국적 무작위 대조군 3상 연구(HIMALAYA 연구)가 보고되었는데, 더발루맙과 트레멜리무맙 병용요법(트레멜리무맙 300 mg 단회 투여 후 더발루맙 1,500 mg 4주마다 투여)이 소라페닙 대비 유의하게 생존기간을 연장시켜(16.43개월 vs. 13.77개월, HR 0.78, 96% CI 0.65–0.92, P=0.0035) 연구 1차 목표를 달성하였다. 본 연구에서 더발루맙 단독요법(1,500 mg 4주마다 투여)은 소라페닙 대비 비열등한 전체생존(16.56개월 vs. 13.77개월, HR 0.86, 96% CI 0.73–1.03)을 보였다. 무진행생존은 더발루맙과 트레멜리무맙 병용요법, 더발루맙 단독요법, 소라페닙군에서 각각 3.78개월, 3.65개월, 4.07개월로 유의한 차이를 보이지 않았다. 

객관적 반응률은 더발루맙과 트레멜리무맙 병용요법, 더발루맙 단독요법, 소라페닙군에서 각각 20.1%, 17.0%, 5.1%이었고, 질병조절률은 60.1%, 54.8%, 60.7%이었다. 치료 연관 3/4단계 이상반응은 더발루맙과 트레멜리무맙 병용요법, 더발루맙 단독요법, 소라페닙군 각각 25.8%, 12.9%, 36.9%에서 발생하였고, 식도 정맥류 출혈 등의 이상반응은 발생하지 않았다.

 (5) 기타 약제

니볼루맙(nivolumab)은 면역관문억제제로서 환자 T세포 표면의 programmed cell death protein-1 (PD-1) 수용체에 결합하여 억제된 암세포 살상 기능을 회복시키는 정맥주사용 재조합 사람 IgG4 단클론항체 PD-1 억제제이다. 최근 진행성 간세포암종 환자에서 니볼루맙과 소라페닙 효과를 비교하는 3상 다국적 무작위 대조군 연구(CheckMate 459) 결과가 발표되었다. 평가의 1차 목표인 중앙 전체생존이 니볼루맙군 16.4개월(95% CI 13.9-18.4), 소라페닙군 14.7개월(95% CI 11.9-17.2)로서 니볼루맙의 통계적 우월성 입증에 실패하였다(HR 0.85[95% CI 0.72-1.02] P=0.075). 니볼루맙 단독치료는 tyrosine kinase inhibitor 제재를 사용할 수 없거나 항응고제 사용이나 출혈위험 등이 있을 때 제한적으로 고려해 볼 수도 있었으나 최근 더발루맙과 트레멜리무맙 병용요법이 성공함에 따라 니볼루맙 단독요법은 1차 치료제로서 유용성이 더욱 축소되었다.

도나페닙(donafenib)은 소라페닙의 분자적 구조를 개선한 multikinase inhibitor로 공개 다기관 2/3상 무작위 대조군 연구에서 1차 평가변수인 중앙 전체생존이 도나페닙으로 치료받은 환자들에서 12.1개월로 소라페닙의 10.3개월에 비하여 유의하게 길었으나(HR 0.831, 95% CI 0.699–0.988, P=0.0245), 무진행생존(3.7개월 vs. 3.6개월, P=0.0570) 및 객관적 반응률(4.6% vs. 2.7%, P=0.2448)에서는 유의한 차이를 보이지 않았다. 3등급 이상의 이상반응 발생이 소라페닙 대비 유의하게 적었으나(38% vs. 50%, P=0.0018), 해외 단일 국가에서 시행된 연구 결과라는 제한점이 있다. 

또 다른 공개 다기관 2/3상 무작위 대조군 연구에서 신틸리맙(sintilimab, PD-1 억제제)과 베바시주맙 바이오시밀러(IBI305) 병용요법이 소라페닙과 비교하여 무진행생존(4.6개월 vs. 2.3 개월, HR 0.56, 95% CI 0.46–0.70, P＜0.0001)과 전체생존(중앙 전체생존 평가 불가, HR 0.57, 95% CI 0.43–0.75, P＜0.0001)이 유의하게 연장되었으나, 역시 해외 단일 국가에서 시행된 연구라는 제한점이 있다.

최근 아테졸리주맙과 카보잔티닙 병용요법과 소라페닙을 비교하는 다국적 3상 무작위 대조 연구의 중간 결과가 발표되었는데, 아테졸리주맙과 카보잔티닙 병용요법이 1차 평가변수인 무진행생존을 유의하게 연장시켰으나(6.8개월 vs. 4.2개월; HR 0.64; 95% CI 0.44-0.91; P=0.0012), 공동 1차 평가변수인 전체생존에서는 아직 유의한 차이를 보이지 않아(15.4개월 vs. 15.5개월; HR 0.90; 95% CI 0.69-1.18; P=0.438) 최종 결과를 기다려보아야 할 것으로 생각된다.

[권고사항] 

1. Child-Pugh 등급 A의 간기능과 ECOG 0-1의 양호한 전신상태를 가진 간세포암종 환자에서 국소 림프절, 폐 등의 간외전이가 있는 경우, 간혈관침범이 있는 경우, 또는 다른 치료법들 에 반응하지 않고 암이 진행하는 경우 소라페닙 치료를 한다 (A1). 소라페닙 치료 대상 환자 에서 cTACE와의 병행치료는 일반적으론 권장되지 않는다 (B1). 

2. Child-Pugh 등급 A의 간기능과 ECOG 0-1의 양호한 전신상태를 가지고 종양면적이 전체 간의 50% 미만인 간세포암종 환자에서, 국소 림프절, 폐 등의 간외전이가 있는 경우, Vp3 이하 간문맥침범이 있는 경우, 또는 다른 치료법들에 반응하지 않고 암이 진행하는 경우 렌바티닙 치료를 한다 (A2). 

3. Child-Pugh 등급 B7 간기능과 ECOG 0-1의 양호한 전신상태를 가진 1항 종양 조건의 간세 포암종 환자에서 소라페닙 치료를 시행할 수 있다 (C1).

1차 전신치료제 선택 시 고려사항

아테졸리주맙과 베바시주맙 병용요법이 소라페닙 대비 우월한 효과를 증명함에 따라, 1차 치료제로서 우선 추천된다. 하지만 면역관문억제제인 아테졸리주맙은 IMbrave150 연구 당시 과거 조혈모세포이식이나 고형장기이식을 받은 경우, 자가면역질환 등이 있는 경우는 제외되었으므로, 이와 같은 경우에 대한 투여는 근거가 없다. 또한, VEGF 억제제인 베바시주맙의 부작용을 고려하여 출혈 고위험의 징후를 보이는 정맥류 및 조절되지 않는 고혈압은 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용요법 전에 조절되어야 하며, 조절되지 않거나 조절 후에도 출혈 위험이 높다고 판단되는 경우나 항혈소판제제를 복용하고 있거나, 치료목적으로 항응고제 혹은 혈전용해제를 복용하는 경우 등은 다른 1차 약제를 선택해야 한다. 더발루맙과 트레멜리무맙 병용요법도 면역관문억제제로 과거 장기이식을 받았거나, 자가면역질환 등이 있는 경우 신중해야 한다. 특히 간이식을 받은 경우, 면역관문억제제 투여 후 37.5%에서 이식거부반응이 발생하고, 이 중 75%에서 말기 장기 부전으로 진행하였다는 보고가 있어 간이식 후 면역관문억제제 사용은 매우 신중해야 한다. 그러나 3상 무작위 대조군연구에서 출혈을 증가시키지 않았기에 출혈 위험이 있는 환자들에게 비교적 안전할 것으로 보인다.

1차 치료제에 대한 모든 3상 무작위 대조군 연구가 Child-Pugh A 등급만을 대상으로 하였으므로 Child-Pugh B 등급인 경우의 1차 치료제에 대한 근거는 부족하지만, 소라페닙은 다수의 실제 임상기반 연구에서 종양진행까지의 시간이나 안정성이 Child-Pugh B 등급도 A 등급인 경우와 유사하게 보고되었다. 따라서 소라페닙 사용을 고려할 수 있겠으나, 간관련 부작용에 대한 세심한 주의가, 특히 Child-Pugh 등급 B8/9인 경우, 필요하다.

간세포암종의 발병원인은 크게 바이러스 연관과 비바이러스 연관으로 양분할 수 있는데, 최근 3개의 면역관문억제제 대상 3상 무작위 대조군 연구에 대한 메타분석을 시행한 결과, 비바이러스 연관 간세포암종의 경우 면역관문억제제 치료에 대한 반응이 상대적으로 나쁘다고 보고되었다.반면, 분자표적치료제의 경우 비바이러스 연관 간세포암종과 바이러스 연관 간세포암종에 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 따라서 비바이러스 연관 간세포암종에서 전신치료를 할 때에 상기 사항을 고려할 수 있겠으나, 이는 사후분석(post-hoc analysis)에 기반한 결과이고, 최근 발표된 더발루맙과 트레멜리무맙 병용요법 3상 연구의 하위분석에서는 비바이러스 연관 간세포암종에서도 바이러스 연관 간세포암종과 유사한 효과가 있는 것으로 보여 추후 전향적인 연구들이 필요하다. 소라페닙은 C형간염 바이러스 연관인 경우 전체생존 연장의 효과가 보였다. B형간염에서는 그러한 효과가 관찰되지 않았다고 보고하였으나, B형간염에 대한 항바이러스제 치료가 선제되지 않았고 DNA 정량값이 조사되지 않은 연구였다는 점을 고려해야 한다. 소라페닙 성공 10년 뒤에 발표된 렌바티닙은 B형간염 바이러스 연관인 경우 무진행생존 연장의 효과를 보였으나, 역시 사후분석 결과들로 해석에 주의가 필요하다.

[권고사항]

1. 이전에 전신치료 경험이 없고, Child-Pugh 등급 A의 간기능과 ECOG 0-1의 전신상태를 가진 간세포암종 환자에서 수술 또는 국소치료의 적응증이 되지 않는 경우 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용요법 또는 더발루맙과 트레멜리무맙 병용요법을 한다 (A1). 이 두 가지 병용요법들을 선택하기 어려운 경우, 소라페닙 또는 렌바티닙 치료를 한다 (A1).

2. 1항 조건의 간세포암종 환자가 Child-Pugh 등급 B7(B1) 또는 B8-9(B2)의 간기능을 가진 경우 소라페닙 치료를 시행할 수도 있다.

❚1차 전신치료 실패 후의 2차 이상의 전신치료

소라페닙은 절제 불가능한 간세포암종에서 처음으로 위약 대비 생존율의 향상을 증명한 약제로 이 결과는 2007년에 보고되어 약 15년이 경과하였다. 이에 따라 소라페닙 치료 실패 시의 2차, 3차 치료에 대한 연구 결과가 축적되어 레고라페닙, 니볼루맙/이필리무맙, 카보잔티닙, 라무시루맙, 펨브롤리주맙 등의 약제들이 미국 식품의약국(FDA) 또는 대한민국 식품약품안전처(MFDS) 승인, 신속승인 또는 사전신청요법 허가를 받았다. 한편 근래에 1차 치료제로 승인된 렌바티닙과 아테졸리주맙/베바시주맙 병용요법 등은 그 치료가 실패했을 때의 효과적인 2차 치료에 대해서는 연구 결과가 매우 부족한 상황이다. 최근에는 더발루맙과 트레멜리무맙 병용요법이 소라페닙에 비해 우월하다고 보고되었으나 이 역시 치료 실패 시의 2차 전신치료에 대한 연구 결과는 없다. 여기에서는 소라페닙 치료 실패 후의 2차 전신치료와 렌바티닙, 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용요법, 더발루맙과 트레멜리무맙 병용요법 실패 후의 2차 전신치료를 나누어 기술한다(Fig. 9).

❚소라페닙 치료 실패 후 2차 이상의 전신치료제들(Table 9)

소라페닙(sorafenib) 치료 중 기존 병변의 진행, 또는 새로운 간내 또는 간외 병변이 나타나면 소라페닙 치료에 실패한 것으로 간주하며 다양한 진행 양상은 예후와도 관련이 실제 임상에서 소라페닙의 중앙 투약기간은 12주 정도로 알려져 있는데, 종양의 진행이나 약물 부작용, 간기능 악화 등의 여러 요인들이 소라페닙의 장기 투여를 어렵게 한다.

소라페닙 투여에도 종양이 진행하거나 부작용으로 복용을 중단한 간세포암종 환자에서 2차 전신치료제를 개발하기 위하여, FGF와 VEGF 억제제인 brivanib, mTOR 억제제 everolimus, VEGF-2를 차단하는 단클론항체 라무시루맙(ramucirumab)842, 비선택적 c-Met 억제제 tivantinib 등이 3상 다기관 무작위 대조군 연구를 수행하였으나 위약군에 비해 생존율 증가를 입증하지 못해 실패하였다. 그 이후 몇 가지 약제들이 효과를 입증하여 현재까지 임상시험에서 소라페닙 치료 실패 후 위약 대비 전체생존을 증가시킨 약제는 레고라페닙과 카보잔티닙, 펨브롤리주맙이 있고, 라무시루맙은 혈청 알파태아단백이 400 ng/mL 이상인 환자에서 전체생존의 증가를 보였다.

(1) 레고라페닙

레고라페닙(regorafenib)은 혈관신생, 종양발생, 전이, 종양면역 등에 관련된 신호를 차단하는 multiknase inhibitor인 경구용 분자표적치료제로, 소라페닙과 유사한 분자구조를 가졌으나 소라페닙과 분자표적이 상당 부분 다른 것으로 알려져 있다.

소라페닙 치료에도 간세포암종이 진행하였지만, 간기능이 Child-Pugh A로 보존되고 ECOG 수행능력 0–1인 환자들에서 레고라페닙의 2차 치료제로서의 효과와 안전성을 확인하기 위한 다국적 3상 무작위 대조군 임상시험이 진행되었다. 대상 환자들은 소라페닙을 최소 20일 이상 매일 400 mg 이상 복용하였고, 이상 반응으로 소라페닙을 중단하지 않았으나, 종양이 진행된 경우에 임상시험에 참여하였는데 2:1의 비율로 레고라페닙군과 위약 대조군에 배정되었다. 레고라페닙을 복용한 환자들의 중앙 전체생존은 10.6개월(95% CI 9.1–12.1)로 대조군의 7.8개월(95% CI 6.3–8.8)

보다 유의하게 길어(HR 0.63, 95% CI 0.50–0.79, P＜0.001) 2차 전신치료제로서 처음으로 생존 증가 입증에 성공하였다.

레고라페닙군의 중앙 무진행생존은 3.1개월(95% CI 2.8–4.2)로 

대조군의 1.5개월(95% CI 1.4–1.6)보다 유의하게 길었고(P＜0.001), mRECIST로 평가한 중앙종양진행까지의 시간(TTP) 역시 각 군에서 3.2개월(95% CI 2.9–4.2), 1.5개월(95% CI 1.4–1.6)로 유의한 차이를 보였다(P＜0.001). 레고라페닙과 관련된 3등급 이상의 이상반응은 고혈압(15%), 수족피부반응(13%), 피로감(9%), 설사(3%)의 순서로 나타났는데, 레고라페닙의 평균 사용기간은 5.9개월, 위약 3.3개월이었다.

(2) 카보잔티닙

카보잔티닙(cabozantinib)은 MET, VEGFR2, RET 등을 동시에 차단하는 경구용 분자표적치료제로서 진행성 간세포암종으로 소라페닙 치료에 실패한 환자들 중 간기능 Child-Pugh A와 ECOG 수행능력 0–1을 유지하는 환자를 대상으로 2차 또는 3차 치료제로서의 효과와 안전성을 확인하는 다국적 3상 무작위 대조군 연구가 시행되었다. 대상 환자들은 임상시험에 참여하기 전, 소라페닙 포함 두 가지 이하의 전신치료를 받았으나 질환 진행을 보인 환자들이었다. 연구의 일차 목표는 전체생존 평가였다. 전체 대상 환자들 중 27%는 소라페닙 포함 2가지 전신치료를 받았었는데, 카보잔티닙 치료군의 중앙 전체생존은 10.2개월로 위약 대조군의 8.0개월보다 유의하게 길어(HR 0.76, 95% CI 0.63–0.92, P=0.005) 임상시험은 성공하였다. 하위그룹 

분석에서 소라페닙만 치료했었던 환자에서 카보잔티닙 중앙 전체생존은 11.3개월로 위약군 7.2개월에 비해 유의한 전체생존 증가를 보였다(stratified HR 0.70, 95% CI 0.55–0.88). 

RECIST v1.1로 평가한 중앙 무진행생존 역시 카보잔티닙군에서 5.2개월로 대조군의 1.9개월보다 유의하게 길었고(HR 0.44, 95% CI 0.36–0.52, P＜0.001), 객관적 반응률 역시 카보잔티닙군이 의미있는 차이를 보였다(4% vs. 0.4%, P=0.009).845 카보잔티닙 투약기간 중앙값은 3.8개월이었으며 3등급 이상의 이상반응은 수족피부반응(17%), 고혈압(16%), 트랜스아미나제 상승(12%), 피로감(10%), 설사(10%) 등이었다.

(3) 라무시루맙

라무시루맙(ramucirumab)은 VEGFR-2를 표적으로 하는 정맥주사용 단클론항체이다. 진행성 간세포암종의 소라페닙 치료 이후 2차 치료제로서 시행한 다기관 3상 무작위 대조군 연구(REACH)에서 위약군에 비해 전체생존 증가를 얻지 못해 임상연구는 실패하였었다. 그러나 혈청 알파태아단백 400 ng/mL 이상인 환자만을 대상으로 한 post-hoc 하위그룹 분석에서 위약군 4.2개월에 비해 라무시루맙군은 7.8개월의 의미 있는 전체생존 증가를 보여(HR 0.67, 95% CI 0.51–0.90) 혈청 알파태아단백이 높은 환자만을 대상으로 다기관 3상 2:1 무작위 대조군 연구(REACH-2)를 다시 수행하였다. REACH-2 연구의 대상은 소라페닙 치료에도 진행(PD)을 보였거나 부작용으로 치료를 중단한 진행성 간세포암종(병리 또는 영상 진단) 환자들 중 Child-Pugh A, ECOG 0–1이며 혈청 AFP ≥400 ng/mL인 환자들이며 연구의 일차 목표는 전체생존 평가이었다. 2주 간격으로 라무시루맙 8 mg/kg 정맥주입을 받은 군의 중앙 전체

생존은 8.5개월로 위약 대조군의 7.3개월보다 1.2개월 길어(HR 0.71, 95% CI 0.531–0.949, P=0.0199) 1차 목표를 달성하였다. RECIST v1.1로 평가한 중앙 무진행생존 역시 라무시루맙군에서 2.8개월로 대조군 1.6개월에 비해 유의하게 길었고(HR 0.452, 95% CI 0.339–0.603, P＜0.0001), 질환조절률(disease control rate, DCR)도 59.9% vs. 38.9%로 의미 있는 차이(P=0.0006)를 보였으나 객관적 반응률(ORR)에서는 차이가 없었다. 라무시루맙 투약기간 중앙값은 12주이었으며 3등급 이상의 이상반응은 고혈압(13%)이 가장 흔했으며 저나트륨혈증(6%) 등이 보고되었다. 위장관 출혈은 라무시루맙 투여군의 6%에서 발생하였으나, 위약군의 5%와 크게 다르지 않았다.

(4) 니볼루맙과 이필리무맙

진행성 간세포암종에서의 PD-1 면역관문억제제 니볼루맙 1/2상의 무대조 다국적 임상시험(CheckMate 040) 대상은 조직학적으로 확진되고, Child-Pugh 점수 6점 이하(doseescalation 7점 이하)이며 전신수행능력 ECOG 0–1인 간세포암종 환자로서 B형간염이 원인인 경우 혈청 HBV DNA는 100 IU/mL 미만이었다.

본 연구의 하위그룹 분석을 보면, 145명의 이전 소라페닙 치료에 실패하거나 부작용으로 치료를 중단한 환자(소라페닙 실패 132명, 부작용으로 중단 12명)에서 2주 간격으로 3 mg/kg의 용량으로 니볼루맙이 정맥투여되었고, 일차 목표는 RECIST v1.1로 평가한 객관적 반응률(ORR), 이차 목표는 전체생존율과 질환조절률 등이었다. 객관적 반응률은 20%(95% CI 15–26%)였고, 중앙 반응 지속기간 9.9개월, 12개월 

생존율 60%(95% CI 51.4–67.5)였으며, 3/4 등급의 이상반응으로 피로감, 소양감, 발진, 설사 등이 2% 이하에서 나타났다.

최근 발표된 Child-Pugh 등급 B7-8 간기능의 진행성 간세포암종 환자들에서 니볼루맙을 사용한 1/2상 연구(CheckMate 040 임상시험 중 cohort 5)에서 

니볼루맙을 2주 간격으로 240 mg씩 고정된 용량을 투여했을 때 49명(25명은 소라페닙 치료 경험이 없는 환자, 24명은 소라페닙 치료 경험이 있는 환자) 중 객관적 반응률은 12%(49명 중 6명, 95% CI 5–25%)였고 질환조절률은 55%(95% CI 40–69%)였다. 전체 환자의 51%(25명)에서 치료관련 이상반응이 보고되었고 4%(2명)의 환자에서는 이로 인해 약제를 중단하였으며 이는 Child-Pugh A 환자에서의 안전성과 유사한 결과이다.

한편 다른 종류의 면역관문인 CTLA-4 억제제인 이필리무맙(ipilimumab)을 니볼루맙과 병용하여 소라페닙에 실패한 Child-Pugh A 간기능, ECOG 0-1 수행능력을 지닌 환자들에서 2차 치료 효과를 보는 임상시험도 CheckMate 040의 일환으로 진행되었다. 니볼루맙 1 mg/kg과 이필리무맙 3 mg/kg을 3주 간격으로 4회 투여받은 후 니볼루맙 240 mg을 2주 간격으로 투여받는 A군 49명에서 RECIST v1.1 객관적 반응률 33%(n=16; 95% CI: 20, 48), 중앙반응지속기간 계산 미도달(95% CI: 8.3-33.7 개월 이상)이었고 치료 관련 이상반응은 94%(치료관련 사망 1명, 폐렴)이었다. 이러한 결과를 바탕으로 소라페닙 이후 2차 치료법으로서 니볼루맙 1 mg/kg과 이필리무맙 3 mg/kg을 3주 간격으로 4회 투여받고 니볼루맙 240 mg을 2주 간격으로 투여하는 병용요법이 미국 식약청에 의해 조건부 승인을 받아 사용 중에 있다. 

(5) 펨브롤리주맙

펨브롤리주맙(pembrolizumab)은 니볼루맙과 마찬가지로 PD-1 수용체에 결합하여 PD-L1이나 PD-L2와 결합을 억제하는 사람 IgG4 단클론항체이다. 진행성 간세포암종으로 과거 소라페닙 치료를 받았던 413명의 Child-Pugh class A, ECOG 0–1 환자들을 대상으로 진행된 다기관 3상 무작위 대조군 연구(KEYNOTE-240)에서 펨브롤리주맙군(펨브롤리주맙 200 mg을 3주 간격으로 정맥 투여)과 위약군을 2:1의 비율로 배정하였을 때 중앙 전체생존은 13.9개월 vs. 10.6개월로 증가하였고(HR 0.781, 95% CI 0.611–0.998, P=0.0238), RECIST v1.1로 평가한 무진행생존은 3.0개월 vs. 2.8개월(HR 0.718, 95% CI 0.570–0.904, P=0.0022)으로 증가하였으나 미리 정해놓은 통계적 유의미성 기준(최종 분석에서 P=0.002)을 만족시키지는 못하여 연구는 실패하였다. 객관적 반응률(ORR)은 펨브롤리주맙군이 18.3%, 위약군이 4.4%로 

통계적으로 유의하게 펨브롤리주맙군에서 많았다(P=0.00007). 3등급 이상의 이상반응은 펨브롤리주맙 그룹의 52.7%에서, 위약군의 46.3%에서 발생하였고 펨브롤리주맙 그룹에서 흔한 3등급 이상의 이상반응은 AST의 상승(13.3%), 빌리루빈의 상승(7.5%), ALT의 상승(6.1%) 등의 순이었으며 위약군에서는 이러한 이상반응이 각각 7.5%, 5.2%, 3.0%에서 발생하였다. KEYNOTE-240 연구 중 아시아 환자들을 대상으로 한 post-hoc 분석에서는 펨브롤리주맙 사용군의 중앙 전체생존이 펨브롤리주맙군이 13.8개월이 위약군의 8.3개월에 비해 유의하게 길었으며(HR 0.55, 95% CI 0.37–0.88, P=0.0009), 중앙 무진행생존도 2.8개월 vs. 1.4개월로 유의하게 길었다(HR 0.48, 95% CI 0.32–0.72, P＜0.0001). 객관적 반응률은 펨브롤리주맙군이 

20.6%으로 위약군(2.0%)보다 유의하게 높았다(P=0.0014). 펨브롤리주맙은 간세포암종의 2차 치료제로서 미국 FDA의 조건부 승인을 획득하여 사용 중이다.

한편 최근에 BCLC-C 병기 또는 국소치료가 가능하지 않거나 불응성을 보이거나 또는 근치적 치료가 불가능하여 소라페닙이나 옥살리플라틴 기반 세포독성 항암치료를 받았으나 실패한 Child-Pugh A 등급 간기능과 ECOG 0-1의 아시아 간세포암종 환자 453명에서 펨브롤리주맙(300 mg을 3주 간격으로 투여, n=300)과 위약(n=153)을 비교하는 KEYNOTE-394 연구가 초록으로 발표되었다. 이 연구에서 펨브롤리주맙이 위약 대비 전체생존의 향상을 보여(중앙 전체생존 14.6개월 vs 13.0개월, HR 0.79, 95% CI 0.63–0.99, P=0.018) 1차 목표를 성공적으로 달성하였다. RECIST v1.1로 평가한 중앙 종양진행까지의 시간도 펨브롤리주맙이 유의하게 길었으며(2.7개월 vs 1.7개월, HR 0.72, 95% CI 0.58–0.90), 객관적 반응률은 펨브롤리주맙군이 13.7%, 위약군이1.3%, 중앙 반응유지기간은 펨브롤리주맙군이 23.9개월, 위약군이 5.6개월이었다.