에쿨리주맙 vs 라불리주맙

[한방생약]

에쿨리주맙 vs 라불리주맙

기타질환 약물

에쿨리주맙(Eculizumab) vs 라불리주맙(Ravulizumab)을 간단히 비교해 보겠습니다.

두 약물은 어떤 질환에 사용됩니까?
두 약물은 모두 보체 저해제(complement inhibitor)이며, 단일클론항체의약품(monoclonal antibody)으로 두 약물은 모두 발작성 야간 혈색소뇨증 치료에 사용되는 약입니다. 

발작성 야간 혈색소뇨증(paroxymal nocturnal hemoglobinuria; PNH)은 적혈구가 파괴되는 용혈로 인해 혈색 소변을 보는 증상을 특징으로 하며, 적혈구 세포막을 구성하는 단백 성분 생성에 관여하는 X-염색체 돌연변이로 생기는 희귀질환입니다. 좀 더 상세하게 살펴보면, PNH는 PIG-A(phosphatidyl inositol glycan complementation class A) 유전자의 돌연변이가 주요 원인입니다. 

PIG-A 유전자는 적혈구 세포막을 보호하는 중요한 방어 단백질인 글리코실포스파티딜이노시톨 고정 단백질(glycosyl phosphatidyl inositol-anchored proteins; GPI-APs)을 생성합니다. 그런데 PIG-A 유전자에 돌연변이가 생기면 적혈구막의 보체조절단백(예: CD55, CD59)의 결핍이나 부족이 초래되고 이로 인해 적혈구는 보체에 의해 쉽게 파괴되어 지속적으로 혈관 내 용혈(intravascular hemolysis)이 발생하게 됩니다. 

PNH 환자의 경우, 수면 중에 일어나는 호흡성 산혈증에 의한 보체 활성화로 야간에 용혈 현상이 증가한다고 알려져 있지만 환자가 직접 용혈을 느끼지 못하더라도 실제로는 하루 중 끊임없이 용혈이 계속 진행되는 질환입니다. PNH라는 질병명은 '발작성 야간 혈색소뇨증'이지만 사실상 이 질환은 지속적으로 용혈이 발생하는 질환으로 발작성도 아니고, 야간에만 발생하는 질환도 아닙니다. PNH 초기 증상으로는 주로 피로감, 경미한 황달, 경미한 비장 및 간 비대 등이 나타납니다. 또한 얼굴 창백, 발열, 쉽게 멍이 들거나 잇몸에서 피가 나는 등의 출혈 증상 등을 보입니다. 

PNH 환자에서 흔히 백혈구 감소증, 혈소판 감소증이 동반되며, 조절되지 않는 만성적 보체 활동으로 적혈구가 혈관 내에서 파괴돼 유출되는 세포의 내용물이 신장·간·뇌·폐 등 주요 장기에 쌓여 손상을 일으키고, 용혈로 혈전증을 유발하기도 합니다. PNH 환자의 사망률을 증가시키는 가장 큰 원인 중 하나는 혈전증으로 알려져 있습니다. 

PNH 치료법으로는 세척한 적혈구를 수혈하거나 용혈이 있는 경우 단기간 스테로이드를 투여하기도 합니다. 합병증 발생 시 보체 저해제(예: eculizumab, ravulizumab)를 사용합니다.

PNH 이외에 eculizumab은 비정형 용혈성 요독 증후군(atypical Hemolytic Uremic Syndrome; aHUS), 전신 중증 근무력증, 시신경 척수염 범주 질환에도 사용되며, ravulizumab은 성인 및 소아에서 보체 매개성 혈전성 미세혈관병증을 억제하기 위한 비정형 용혈성 요독 증후군 치료에 사용됩니다.

두 약물의 작용기전은 어떻게 다른가요?
두 약물은 모두 C5 보체 저해제로 보체 활성화에 의한 적혈구 막의 파괴를 억제하는 유사한 작용기전을 가지고 있습니다. 

PNH에서의 용혈은 적혈구 세포막 표면에서 보체활성을 조절하는 단백질인 CD55, CD59 같은 GPI-APs의 결핍 또는 부족으로 인해 지속적으로 보체에 의해 적혈구가 파괴되어 발생하는데, eculizumab과 ravulizumab은 C5 보체에 특이적이고 높은 친화력으로 결합하여 말단 보체를 억제함으로써 발작성 야간 혈뇨증 환자에서 보체 매개성 혈관내 용혈을 억제하게 됩니다.

두 약물의 사용방법은 어떻게 다른가요?
두 약물은 모두 PNH 치료를 위해 정맥으로 투여되는 약물이며 PNH 치료에 사용되는 용법과 용량은 다음과 같습니다.

Eculizumab은 첫 4주간은 매주마다 600mg을 정맥주사하고 네 번째 용량 투여 7일 후에 다섯 번째 용량으로 900mg을 투여합니다. 그 후부터는 2주 간격으로 900mg을 투여합니다. 이 약은 급속정맥투여(IV push) 또는 일시정맥투여(IV bolus)로 투여해서는 안됩니다. Eculizumab의 반감기는 약 272시간이며, 단회 투여 시 보체 활성 저해효과는 약 2주까지 유지되었으며 공개 임상연구에서 용혈감소 작용은 최소 52주까지 유지된 것으로 보고되었습니다.

Ravulizumab은 환자의 체중에 따라 초기 용량과 유지용량이 달라집니다. 환자 체중에 맞추어 초기용량을 1회 투여합니다. 초기 용량 투여 2주 후부터는 매 8주 간격으로 한번씩 유지용량을 정맥 내 점적 주사합니다. 체중이 40kg 이상 60kg 미만인 경우를 예로 들면, 초기용량으로 2,400mg을 1회 투여하고 2주 후에 유지용량 3,300mg을 투여한 후 동일한 유지용량을 8주 간격으로 투여하게 됩니다. 

두 약물의 가장 큰 차이점은 투여간격으로, 유지용량 투여 시 Eculizumab은 2주마다 정맥주사를 해야 하는 반면, ravulizumab은 8주에 1번씩 정맥주사하게 되어 투약의 편의성이 크게 증대되었습니다. 

두 약물의 이상반응에 대해 알려주세요!
두 약물의 가장 심각한 이상반응은 중대한 수막구균 감염입니다. 따라서 eculizumab 또는 ravulizumb으로 치료를 시작하기 최소 2주 전에는 수막구균 백신을 접종받아야 합니다. 

수막구균 백신을 접종받더라고 감염증을 완전히 예방하는 것은 아니므로 이 약으로 치료받는 동안 수막구균 감염의 징후나 증상(오심, 구토, 발열, 목이나 등이 뻣뻣한 증상을 동반한 두통, 홍반을 동반한 발열, 혼돈, 심한 근육통 등 독감 유사 증후군, 빛에 대한 민감성 등)이 나타나면 즉시 의료진에게 알리고 검사를 받도록 하여야 합니다. 이 약은 보체 활성을 차단하므로 감염에 대한 감수성을 증가시킬 수 있으므로 전신 감염증에 대해 유의해야 합니다. 

다만 백신접종에 의해 보체가 더욱 활성화 될 수 있으므로 PNH 환자의 경우, 보체 활성에 의한 용혈이 증가할 수 있으므로 백신접종 후에는 PNH 증상을 더욱 세심하게 모니터링해야 합니다.

두 약물 모두 단일클론성항체의약품으로 다른 단백질 의약품처럼 정맥주사시 아나필락시스나 면역원성 반응이 나타날 수 있습니다.

PNH 환자에서 eculizumab 또는 ravulizumab의 투여를 중단하게 되면 보체 활성에 의한 갑작스런 용혈 위험성이 나타날 수 있으므로 혈청 젖산탈수소효소(lactate dehydrogenase; LDH) 수치의 증가 여부 등 중대한 용혈 발생 징후나 증상을 최소 8주 이상 모니터링 할 필요가 있습니다.  

Eculizumab의 흔한 이상반응으로는 두통, 비인두염, 요통, 구역, 피로, 기침, 호흡기계 감염, 근육통, 독감유사증후군 등이 보고되었습니다.

Ravulizumab의 흔한 이상반응으로 상기도 감염과 두통 등이 보고되었습니다.