Re: 설탕섭취 phagocytosis 저하, 고혈당 만성염증 논문 통시적 탐구...

[문형철]

아래는

설탕/포도당 섭취가 호중구(neutrophil)의 포식 능력(phagocytosis)을 저하시킨다는 내용을 다룬

대표적인 고인용 논문을 시대순으로 정리

1971년 — In vitro 연구 (인용 ~60회)

Influence of Glucose Levels on the In Vitro Phagocytosis of Bacteria by Human Neutrophils 저자: C.J. van Oss et al. 저널: Infection and Immunity

주요 내용: 시험관 내에서 고농도 glucose(200~800 mg/dL)가 호중구의 phagocytosis를 유의미하게 억제한다는 결과. 정상 혈당 수준(50~100 mg/dL)에서 포식 능력이 가장 좋음. 의의: Sanchez 연구 이전에 이미 고혈당이 호중구 기능을 저해한다는 기전적 증거를 제시한 선행 연구.

연구 목적

혈당(Glucose) 농도가 높아지면 

호중구(Neutrophil, 다형핵백혈구)의 포식작용(Phagocytosis) 능력이 어떻게 변하는지를

실험적으로 확인하고자 했습니다.

연구 방법

• 건강한 사람의 호중구를 채취
• 다양한 농도의 포도당(Glucose)을 배지에 첨가 (정상 혈당 ~ 고혈당 수준까지)
• 포식 대상으로 Staphylococcus aureus (황색포도상구균) 또는 기타 세균 사용
• 호중구의 부착(adherence) 능력과 포식(phagocytosis) 능력을 현미경으로 정량 평가

주요 결과

• 고농도 포도당에서 호중구의 포식 능력이 유의하게 감소했습니다.
• 특히 고형 표면에 부착(adhere)하는 호중구의 포식 활동이 크게 저하되었습니다.
• 포도당 농도가 높을수록 호중구의 세균 포식 효율이 떨어지는 용량 의존적(dose-dependent) 효과를 확인했습니다.
• 이는 단순히 세포의 생존율 저하가 아니라, 포식 기능 자체의 저하임을 밝혔습니다.

논문의 핵심 결론

의의:

• 당뇨병 환자에서 감염이 잘 되는 이유를 면역세포 기능 저하로 설명하는 초기 중요한 실험적 증거를 제시했습니다.
• 이후 Sanchez et al. (1973) 등 설탕·과당 관련 면역 연구의 중요한 기반이 된 고전적 논문입니다.

1973년 — 고전적 기초 연구 (인용 ~309회)

Role of sugars in human neutrophilic phagocytosis 저자: Albert Sanchez et al. 저널: The American Journal of Clinical Nutrition

주요 내용: 건강한 사람에게 glucose, fructose, sucrose, honey, orange juice 100g을 투여한 후 호중구의 phagocytic index를 측정. 단순당 섭취 후 1~2시간에 phagocytic index가 급격히 감소 (최대 40~50%까지)하고, 효과가 최소 5시간 지속됨. Starch(전분)는 영향 없음. fasting(36~60시간)은 오히려 phagocytic index를 증가시켰다. 의의: 설탕이 호중구 기능을 직접적으로 억제한다는 최초의 대표적 인간 연구. 많은 대중서적과 대체의학에서 자주 인용됨.

단순당(설탕류)이

인간 호중구(neutrophil)의 포식작용(phagocytosis)에 미치는 영향을 확인하기 위해 설계.

구체적으로:

• 포도당 외 다른 당(과당, 자당 등)도 영향을 미치는가?
• 효과가 얼마나 지속되는가?
• 금식은 어떤 영향을 미치는가?

연구 방법

• 건강한 성인을 대상으로 공복 시와 식후(0.5, 1, 2, 3, 5시간) 혈액 채취
• 100g의 다양한 탄수화물 섭취: 포도당, 과당, 자당, 꿀, 오렌지 주스, 전분
• 호중구의 포식 지수(Phagocytic Index: 호중구 1개당 포식한 세균 수)를 현미경으로 측정 (Staphylococcus epidermidis 사용)

주요 결과

• 단순당의 강력한 억제 효과: 포도당, 과당, 자당, 꿀, 오렌지 주스 등 모든 단순당을 100g 섭취한 후 호중구의 세균 포식 능력이 유의하게 감소했습니다.
• 효과 지속 시간: 식후 1~2시간에 가장 강하게 나타났으며, 식후 5시간까지도 공복 상태보다 유의하게 낮은 수준을 유지했습니다.
• 전분은 영향 없음: 복합탄수화물인 전분(starch)은 포식 능력을 저하시키지 않았습니다.
• 금식의 긍정 효과: 36시간 또는 60시간 금식 시 호중구의 포식 지수가 유의하게 증가했습니다.
• 기전: 호중구의 수가 아니라 기능 자체가 당 섭취에 의해 저하된 것으로 결론지었습니다.

논문의 핵심 메시지

의의와 한계

• 의의: 설탕이 면역 기능을 직접적으로 저해할 수 있다는 초기 실험적 증거를 제시한 고전적 연구. 이후 “설탕 = 면역 억제” 논의의 중요한 근거로 자주 인용

https://cafe.daum.net/panicbird/S3Cq/67

Re: Role of sugars in human neutrophilic phagocytosis 설탕을 먹으면 면역력이 떨어진다

2011~2012년 — 당뇨병 모델 연구 (인용 100~300회대)

Phagocytic Activity Is Impaired in Type 2 Diabetes Mellitus and Increases after Metabolic Improvement (Lecube et al., 2011, PLOS ONE, 인용 ~294회) Insulin Treatment Directly Restores Neutrophil Phagocytosis and Bactericidal Activity in Diabetic Mice (Yano et al., 2012, Infect Immun, 인용 ~111회)

주요 내용: 제2형 당뇨 환자에서 호중구의 포식 능력이 현저히 저하되어 있음. 혈당 조절(인슐린 치료)로 포식 기능이 회복됨. 의의: Sanchez의 급성 효과를 만성 고혈당(당뇨) 상황으로 확장한 연구. 임상적 함의가 크다.

제2형 당뇨병(T2DM) 환자에서

말초혈액 단핵구(PBMCs, 주로 대식세포)의 포식(phagocytic) 능력이 저하되어 있는지,

그리고 이 저하가 혈당 조절 정도와 관련이 있으며,

혈당 개선 후 회복 가능한지를 확인하고자 했습니다.

연구 방법

• 대상:
  • 제2형 당뇨병 환자 21명 vs 건강 대조군 21명 (연령·성별·BMI 매칭)
  • 추가로 혈당 조절이 나쁜 환자 12명(HbA1c >8%)을 입원시켜 5일간 혈당 강화 치료 실시
• 포식 능력 측정: pHrodo™ E. coli BioParticles를 이용한 유세포 분석(flow cytometry) (고감도·재현성 높은 방법)

주요 결과

1. Case-Control 연구

• 당뇨병 환자군에서 활성화된 대식세포 비율이 대조군보다 유의하게 낮음 → 54.00% ± 18.93 vs 68.53% ± 12.77% (p = 0.006)
• 혈당 지표와의 상관관계 (전체 대상자)
  • 공복혈당(r = −0.619, p = 0.004) 및 HbA1c(r = −0.506, p = 0.019)와 음의 상관 (혈당이 높을수록 포식 능력 ↓)
  • 다변량 회귀분석에서도 공복혈당이 포식 능력의 독립적 예측인자임이 확인됨

2. 중재 연구 (혈당 개선 후)

• 5일간 혈당 강화 치료 후:
  • 혈당 지표(HbA1c, fructosamine, 9-point glucose profile) 유의한 개선
  • 포식 능력 유의하게 증가 (64.52% → 78.82%, p = 0.029)
  • 12명 중 9명에서 개선 관찰

당뇨병 상태에서

호중구(neutrophil)의 포식(phagocytosis) 및 살균(bactericidal) 능력이 저하되는지,

그리고 인슐린 치료가 이를 직접적으로 회복시킬 수 있는지를 밝히기 위해 실험했습니다.

주요 결과

1. 당뇨병 쥐에서의 호중구 기능 저하
   • db/db 당뇨병 쥐는 정상 쥐에 비해 호중구의 포식 능력과 살균 능력이 유의하게 감소했습니다.
   • 이로 인해 수술 부위 감염(Surgical Site Infection, SSI) — 특히 황색포도상구균(Staphylococcus aureus) 감염 — 이 더 잘 발생하고, 감염이 심해지는 경향을 보였습니다.
2. 인슐린 치료의 효과
   • 인슐린 투여 후 호중구의 포식 능력과 살균 능력이 직접적으로 회복되었습니다.
   • 중요한 점: 혈당을 정상화시키는 효과와는 독립적으로 (euglycemic effect와 별개로) 호중구 기능이 개선됨이 확인.
   • 인슐린 치료로 인해 수술 부위 감염의 심각도도 유의하게 감소했습니다.

결론 (논문 핵심 메시지)

4. 2016~2021년 — 메커니즘 및 종합 리뷰 (인용 100~600회대)

The Effect of Short-Term Hyperglycemia on the Innate Immune System (Jafar et al., 2016, The American Journal of the Medical Sciences, 인용 ~601회) A Bittersweet Response to Infection in Diabetes (Dowey et al., 2021, review)

주요 내용: 고혈당이 Protein Kinase C 활성화 등을 통해 호중구의 이동, 포식, superoxide 생산, 살균 능력을 모두 저해한다고 종합. 당뇨 환자의 감염 취약성을 설명. 의의: 과거 관찰 연구를 현대 분자생물학적 메커니즘으로 연결.

단기 고혈당(Short-term Hyperglycemia)이

선천면역계(Innate Immune System)에 미치는 영향을 종합적으로 검토하고,

당뇨병 환자의 감염 취약성을 설명하기 위함.

주요 내용 및 결과

고혈당이 선천면역의 여러 구성 요소에 미치는 악영향을 체계적으로 정리했습니다:

면역 기능고혈당의 영향구체적 설명

호중구(Neutrophil)	포식 능력 ↓, 화학주성 ↓, 살균력 ↓	Chemotaxis, phagocytosis, respiratory burst, microbial killing 모두 저하
대식세포 (Macrophage)	활성화 및 포식 능력 ↓	세균 포식 과정 방해
보체계(Complement)	활성화 저하	감염 방어 약화
사이토카인	불균형 (과도한 염증 또는 억제)	면역 반응 조절 장애

• 기전: 고혈당은 Protein Kinase C (PKC) 활성화, 산화 스트레스 증가, Advanced Glycation End-products (AGEs) 형성 등을 통해 면역세포 기능을 저하시킴.
• 시간적 특징: 단기(급성) 고혈당만으로도 면역 기능 저하가 발생하며, 이는 당뇨병 환자의 급성 감염(폐렴, 요로감염, 수술 후 감염 등)에서 불량한 예후를 설명하는 중요한 요인.
• 가역성: 혈당 조절이 개선되면 면역 기능이 상당 부분 회복될 수 있음.

결론 (논문 요지)

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8209466/

당뇨병 환자(1형·2형 모두)에서 감염이 잘 발생하고,

감염 시 예후가 나쁜 이유를 호중구(Neutrophil) 중심으로 설명하고,

이를 개선할 수 있는 치료 전략을 제안하는 리뷰입니다.

“Bittersweet”라는 제목은

당(sugar)과 감염(infection) 사이의 복잡하고 양면적인 관계를 상징적으로 표현한 것입니다.

주요 내용

1. 당뇨병 환자의 감염 취약성
   • 당뇨병 환자는 만성·재발성 감염이 흔하며, 사망률이 높음
   • 특히 호중구 기능 이상이 핵심 원인
2. 호중구 기능 이상의 구체적 기전
   • 포식(phagocytosis) 능력 저하
   • 화학주성(chemotaxis) 감소 (감염 부위로 호중구가 제대로 이동하지 못함)
   • 산화 폭발(respiratory burst) 및 살균 능력 저하
   • NETosis (Neutrophil Extracellular Traps) 과도한 형성 → 조직 손상 증가
   • 만성 저등급 염증과 함께 염증 해소(resolution) 기능 장애
3. 고혈당의 역할
   • 급성·만성 고혈당 모두 호중구 기능을 직접적으로 손상
   • Advanced Glycation End-products (AGEs), 산화 스트레스, PKC 활성화 등이 주요 기전
   • 인슐린 저항성도 호중구 기능에 부정적 영향

제안하는 치료 전략

• 호중구를 타겟으로 한 새로운 접근:
  • 호중구 기능 정상화 (포식 능력 강화)
  • 과도한 NETosis 억제
  • 염증 해소 촉진 (pro-resolving mediators)
• 혈당 조절 외에도 호중구 특이적 치료가 당뇨병 환자의 감염 예후를 개선할 수 있음을 강조

결론 (논문 요지)

당뇨병 환자의 감염 취약성은

단순한 고혈당 문제가 아니라,

호중구 중심의 선천면역 체계 이상에서 비롯된다.

호중구 기능을 조절하는 새로운 치료 전략을 개발하면

당뇨병 환자의 감염 관련 이환율·사망률을 크게 낮출 수 있을 것이다.

5. 2023년 — 최근 종합 (인용 증가 중)

Neutrophil (dys)function due to altered immuno-metabolic axis in diabetic patients (Thimmappa et al., 2023)

주요 내용: 고혈당 환경에서 호중구의 포식 능력 저하, NETosis 이상, ROS 불균형 등을 자세히 리뷰. 고혈당 + 케톤체 조합이 Candida 감염 시 포식 능력을 거의 마비시킨다는 등 최신 실험 데이터 포함. 의의: Sanchez 1973 연구의 개념을 50년 후 현대 면역-대사학 관점에서 재해석.

당뇨병에서 발생하는

호중구(Neutrophil)의 기능 이상(dysfunction)을

면역-대사(immuno-metabolic) 관점에서 체계적으로 정리하고,

이것이 상처 치유 지연과 감염 방어 실패로 이어지는 기전을 설명하기 위함입니다.

주요 내용

1. 당뇨병에서 호중구 기능 이상의 핵심 특징

• 포식(phagocytosis) 능력 저하
• 화학주성(chemotaxis) 감소
• 산화 폭발(respiratory burst) 및 살균 능력 저하
• 과도한 NETosis (Neutrophil Extracellular Traps) → 조직 손상 증가
• 지연된 apoptosis (세포 사멸 지연) → 만성 염증 지속

2. Immuno-metabolic 기전 강조

• 고혈당 → 산화 스트레스, AGEs(최종당화산물), PKC 활성화
• 대사 재프로그래밍(metabolic reprogramming) 장애: 당 대사, 지질 대사, 아미노산 대사 이상
• 미토콘드리아 기능 장애와 ROS(활성산소) 과다 생산
• 인슐린 신호전달 이상이 호중구의 에너지 대사에 직접 영향

3. 임상적 결과

• 상처 치유(wound healing) 지연 (특히 족부궤양)
• 감염 방어 능력 저하 (세균, 진균 감염 취약)
• 만성 저등급 염증 지속 → 합병증 악화

결론 (논문 요지)

당뇨병에서

호중구의 면역-대사 조절 이상은 단순한 기능 저하가 아니라,

상처 치유와 감염 방어의 핵심 장애물이라는 점을 강조합니다.

과당(Fructose) 섭취가

인간 단핵구(monocytes)의 선천면역 반응에 미치는 영향을 조사했습니다.

특히

세균 독소인 Lipoteichoic acid (LTA, 그람양성균 세포벽 성분)에 대한 반응을

포도당(Glucose)과 비교했습니다.

주요 결과

1. 과당 섭취의 특이적 효과
   • 과당을 섭취한 후 단핵구에서 LTA에 의한 사이토카인(cytokine) 방출이 유의하게 증가했습니다.
   • 이는 염증 반응 과활성화를 의미합니다.
2. TLR2 발현 증가
   • 과당 섭취는 단핵구에서 TLR2 (Toll-like receptor 2) mRNA 발현을 특이적으로 증가시켰습니다.
   • 포도당 섭취에서는 이런 효과가 관찰되지 않았습니다. (과당 특이적 효과)
3. 기전
   • 과당이 단핵구의 면역 수용체(TLR2) 감수성을 높여, 세균 독소(LTA)에 대한 과도한 염증 반응을 유발하는 것으로 보입니다.
   • 이는 과당이 단순한 에너지원이 아니라, 면역세포의 대사·염증 조절에 직접적인 영향을 미친다는 것을 보여줍니다.

결론 (논문 핵심 메시지)

과당 섭취는

단핵구에서 TLR2를 증가시켜 세균 독소에 대한 과도한 염증 반응(사이토카인 폭풍 가능성)을 촉진할 수 있으며,

이는 포도당과 구별되는 과당의 특이적 면역 조절 효과임을 시사합니다

고혈당 상태가 면역력을 저하시키는 주요 기전 

고혈당(hyperglycemia)은

단기적으로 호중구의 기능을 마비시키고,

만성적으로 면역세포(호중구, 대식세포)의 대사 재프로그래밍을 일으켜 감염 방어 능력을 크게 떨어뜨립니다. 

1. 호중구(Neutrophil) 기능 저하

호중구는 감염 초기에 가장 중요한 세포인데, 고혈당이 여러 방식을 통해 이를 방해합니다.

• 포식 능력(Phagocytosis) 저하 고혈당 → Polyol pathway 활성화 (Aldose reductase 증가) → NADPH 고갈 → 글루타치온 감소 → 산화 스트레스 증가 → 포식 및 세균 살균 능력 감소. (Thimmappa et al., Cell Biology International, 2023; Lei et al., iScience, 2026)
• NETosis (Neutrophil Extracellular Traps) 이상
  • 급성 고혈당: NET 형성 감소 → 병원체 포획 능력 ↓
  • 만성 고혈당: 구성적(constitutive) NETosis 증가 → 과도한 NETs가 만성 염증과 조직 손상을 유발하면서, 실제 감염 시 제대로 된 NET 반응이 나오지 않음. (Lei et al., 2026; Shrestha et al., 2024)
• 이동·화학주성(chemotaxis) 및 탈과립(degranulation) 장애 Protein Kinase C (PKC) 활성화, 세포 내 칼슘 증가, ATP 부족 등으로 호중구가 감염 부위로 제대로 이동하지 못함.

2. 대식세포(Macrophage) 기능 저하

• 포식 능력(phagocytic activity) 감소 고혈당이 대식세포의 대사(글리콜리시스 → 산화적 인산화 전환)를 교란시켜 에너지 생산을 줄이고, 포식 관련 수용체 발현을 억제. (Rong et al., Medicine, 2025 — 당뇨 환자에서 대식세포 포식 기능 저하 리뷰)
• 염증 조절 이상 고혈당 환경에서 대식세포가 과도하게 M1(염증성) 방향으로 치우치면서도 실제 병원체 제거 능력은 떨어짐.

3. 공통 분자 기전 (최신 연구 강조)

• Advanced Glycation End products (AGEs) 축적 → RAGE 수용체 활성화 → 지속적 염증 신호
• O-GlcNAcylation 증가 (GLUT1 매개) → HMGB1 등의 단백질 변형 → NETosis 촉진 및 염증 악화 (Sun et al., Scientific Reports, 2025)
• 미토콘드리아 기능 장애와 산화 스트레스
• 대사 재프로그래밍: 글루코스 → Polyol pathway, Hexosamine pathway로 과잉 유입

추천 최신 논문 (2023~2026)

1. Lei et al. (2026) — iScience 고혈당이 호중구의 NETosis와 phagocytosis를 어떻게 context-dependently 변화시키는지 종합적으로 다룬 최근 리뷰.

이 논문은

고혈당(hyperglycemia)이 호중구(Neutrophil) 기능에 미치는

이중적·맥락 의존적(context-dependent) 효과를 체계적으로 종합한 최신 리뷰입니다.

1. 급성 고혈당 (Acute Hyperglycemia)

• 호중구의 이동(chemotaxis), 부착(adhesion), 혈관 외 유출(extravasation)이 저하
• 포식 능력(phagocytosis)과 탈과립(degranulation) 감소
• NETosis (NET 형성)도 일시적으로 감소
• 결과: 감염 방어 능력이 급격히 약화 → 급성 감염 취약성 증가 (Sanchez 1973 연구와 잘 맞는 부분)

2. 만성 고혈당 (Chronic Hyperglycemia, 당뇨 상태)

• 지속적·과도한 NETosis 유발 (constitutive NETosis)
• 과도한 NETs가 혈관 내피 손상, 혈전 형성, 조직 손상을 일으켜 당뇨 합병증(신증, 망막증, 족부궤양 등)을 악화
• 그러나 실제 감염 시 조절된 NET 형성과 포식 능력은 여전히 저하되어 있음 → 이중 손상 (과도한 NET + 기능 저하)

3. 주요 기전

• ROS (Reactive Oxygen Species) 과다 생산
• Polyol pathway 활성화와 NADPH 고갈
• O-GlcNAcylation 증가
• AGEs-RAGE 축 활성화
• Autophagy 조절 이상

이 논문의 핵심 메시지는

“고혈당은 상황(급성 vs 만성, 감염 유무)에 따라 호중구를 완전히 다르게 변화시킨다”는 점입니다.

급성에는 면역을 마비시키고,

만성에는 과도하게 자극하면서도 제대로 기능하지 못하게 만듭니다.

1. Rong et al. (2025) — Medicine 당뇨에서 대식세포 포식 기능 저하와 치료 전략을 집중적으로 다룬 리뷰.
2. Thimmappa et al. (2023) — Cell Biology International (인용 98회) 고혈당 → Polyol pathway → NADPH 고갈 → 호중구 기능 저하 기전을 자세히 설명.
3. Sun et al. (2025) — Scientific Reports GLUT1-HMGB1 O-GlcNAcylation-TLR4 축을 통해 NETosis를 촉진하는 새로운 메커니즘 제시.

앞으로 모니터링할 주제

인간 임산부가 음료수, 과당을 많이 섭취할 때

아이 뇌발달에 미치는 영향!!!

임신 중 또는 청소년기(초기 생애) 고과당 섭취가

신경발달에 미치는 영향을 조사했습니다.

역학 연구에서

임신부나 청소년의 고과당 소비가 신경발달 장애, 불안·기분 장애와 연관된다는 증거가 있었으나,

직접적인 기전은 밝혀지지 않았습니다.

이 연구는

미세아교세포(microglia)의 포식(phagocytosis) 기능에 초점을 맞춰 기전을 규명했습니다.

주요 결과

1. 미세아교세포 포식 기능 저하
   • 임신부 또는 신생아기에 고과당 식이를 한 경우, 새끼 쥐의 미세아교세포가 시냅스 가지치기(synaptic pruning)와 죽은 세포 청소 기능을 유의하게 저하시켰습니다.
   • 인간 미세아교세포에서도 동일한 효과 확인 (in vitro).
2. 기전
   • 미세아교세포가 GLUT5 수송체를 통해 과당을 과도하게 흡수·대사합니다.
   • 이로 인해 미세아교세포의 대사가 재프로그래밍되어 포식 능력이 저하되는 “hypo-phagocytic state”에 빠집니다.
   • GLUT5 결핍 쥐에서는 이 효과가 완전히 차단되었습니다 (인과관계 증명).
3. 신경발달 영향
   • 미세아교세포의 포식 기능 저하 → 불필요한 시냅스와 죽은 세포가 제대로 제거되지 않음
   • 결과적으로 신경발달 장애와 행동 이상(불안 유사 행동 증가) 관찰

결론

초기 생애(임신기·신생아기·청소년기) 고과당 노출은

미세아교세포의 포식 기능을 직접적으로 손상시켜 신경발달을 저해합니다.

이는 GLUT5 의존적 기전으로,

과당이 뇌 발달에 미치는 새로운 위험성을 제시합니다.

2025년 Nature에 발표된 Wang et al. 연구는

임신 중 또는 어린 시절 고과당 섭취가 미세아교세포의 포식 기능을 저하시켜 신경발달을 방해한다는 것을

동물·세포 실험으로 명확히 증명한 최신 고품질 연구입니다.

[정일영]

[정일영]