렌바티닙(lenvatinib) vs. 레고라페닙(regorafenib)을 간단히 비교해 보겠습니다.
두 약물은 어떤 질환에 사용하나요?
두 약물 모두 절제 불가능한 간세포성암 환자에 사용되는 표적항암제입니다. 절제 또는 수술이 불가능한 간세포성 암환자에서, lenvatinib은 sorafenib(넥사바정®)과 함께 1차 선택약으로 사용될 수 있는 경구 항암제이며, regorafenib은 sorafenib으로 치료받은 적이 있는 환자의 2차 선택약으로 사용되는 항암제입니다.
이 밖에도 lenvatinib은 요오드에 불응한, 국소 재발성 또는 전이성의 진행성 분화갑상샘암, 이전에 전신 치료를 받은 경험이 있고 질병이 진행하였으며, 수술적 치료 또는 방사선 치료가 부적합한, MSI-H(microsatellite instability high) 또는 dMMR(mismatch repair deficient) 상태가 아닌 환자로서 pembrolizumab와 병용하는 진행성 자궁내막암 환자에 허가되어 있습니다.
Regorafenib도 이전에 fluoropyrimidine계열 약물을 기본으로 하는 항암화학요법과 VEGF 치료제, 항 EGFR 치료제(RAS 정상형 (wild type)의 경우)로 치료를 받은 적이 있는 전이성 직장결장암 환자, 이전에 imatinib과 sunitinib으로 치료받은 적이 있는 국소진행성 위장관기질종양 환자에 허가되어 있습니다.
두 약물의 작용 기전은 무엇인가요?
두 약물 모두 수용체 티로신 키나아제(receptor tyrosine kinase, RTK) 저해제입니다. 티로신 키나아제는 신호전달의 중요한 매개체로서 외부 및 내부 자극에 대한 반응으로 성장, 분화, 대사 및 세포자멸와 같은 다양한 생물학적 과정에서 핵심 역할을 담당합니다.
정상 세포에서는 티로신 키나아제의 활성이 엄격하게 조절되지만 돌연변이, 과발현 및 자가분비 자극으로 인해 변형 기능을 획득하면 악성 종양을 유발할 수 있습니다. 따라서, 선택적인 티로신 키나아제 저해제에 의해 티로신 키나아제를 차단함으로써 암 세포에서 발암성 활성화를 억제할 수 있습니다.
두 약물 모두 여러 수용체 티로신 키나아제에 작용하는데, lenvatinib은 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3) 및 섬유아세포 성장 인자 수용체, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 알파, KIT 및 RET를 포함한 여러 수용체 티로신키나제(RTK)를 저해하여 혈관신생, 종양성장 및 암 진행을 저해합니다.
Regorafenib 또한 RET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, PDGFR-alpha, PDGFR-beta, FGFR1, FGFR2, TIE2, DDR2, Trk2A, Eph2A, RAF-1, BRAF, BRAF(V600E), SAPK2, PTK5, Abl, CSF1R와 같은 여러 수용체 티로신 키나아제를 저해하는 작용을 합니다.
두 약물의 용법·용량을 알려주세요
Lenvatinib은 식사에 관계없이 복용하며, 간세포성암에 사용될 때는 체중을 기준으로 하여 60kg 이상인 환자는 1일 1회 12mg, 60kg 미만인 환자는 8mg을 복용합니다.
분화갑상샘암에는 1일 1회 24mg, 자궁내막암에는 1일 1회 20mg 복용(pembrolizumab은 3주마다 200mg을 30분동안 정맥주사 병용)합니다. 이상반응에 따라 투여중지, 용량조절이 필요할 수 있습니다.
Regorafenib은 가벼운 식사 후 복용하며, 1일 1회 160mg(40mg 정제 4정에 해당) 복용하며 투여주기는 4주로, 3주 투약하고 1주 휴약합니다.
그 밖에도 고혈압, 감염, 이상반응 악화, 간수치(AST, ALT)에 따라 감량 또는 중단될 수 있습니다.
약물 동력학적인 면에서는 어떤 차이가 있나요?
Lenvatinib은 경구로 복용 시 1~4시간 후에 최고 혈중농도에 이르며, 음식과 함께 복용시 최고 혈중농도에 이르는 시간이 2시간 정도 지연되기는 하지만, 총 흡수되는 양에는 영향을 주지 않습니다.
98~99% 단백결합을 하며, 주로 간에서 대사되며 CYP3A, p-glycoprotein, BCRP(breast cancer resistance protein)의 기질이기도 합니다. 반감기는 28시간입니다.
Regorafenib은 경구 복용 시 4시간 후에 최고 혈중농도에 이르며, 생체 이용률은 69%입니다. 저지방 식사에서는 regorafenib과 활성대사체의 평균 노출(AUC)이 증가하지만, 고지방 식사 시에는 regorafenib의 AUC는 증가하며, 활성대사체의 AUC는 감소합니다.
99.5%가 단백결합하며 CYP3A4와 UGT1A9에 의해 대사되며, 활성대사체인 M-2(N-oxide-regorafenib)과 M-5(N-oxide-and n-desmethyl-regorafenib)가 생성됩니다. 반감기는 regorafenib은 28시간, M-2는 25시간, M-5는 51시간이 걸립니다.
이상반응 무엇입니까?
Lenvatinib의 흔한 이상반응으로는 고혈압(42~73%), 식욕감퇴(34~54%), 발진(14~73%), 피로감(44~73%), 근골격계 이상(53%), 오심(20~49%), 구토(16~48%), 구내염(35~44%), 말초부종(14~42%), 손발증후군(23~32%), 출혈(21~67%), 복통(31~37%), 변비(16~29%), 두통(10~38%), 단백뇨(26~34%), 요로감염(11~31%), 기침(24~37%), 발음곤란(22~30%) 등이 나타날 수 있습니다. 심각한 이상반응으로는 설사(39~81%), 심근이상(7~10%), 심근경색, QT 연장(2~11%), 장폐색, 천공, 빈혈(6%), 동맥혈전증(2~5%), 간독성(25%), 신부전(7~18%), 탈수(9~10%), 턱뼈괴사(0.4%) 등이 나타날 수 있습니다.
Regorafenib의 흔한 이상반응으로는 수족증후군(47~71%), 고혈압(30~59%), 저칼슘혈증(17~59%), 저인산혈증(55~57%), 저나트륨혈증(30%), 체중감소(14~32%), 설사(41~47%), 점막의 염증(13~40%), 오심(17~20%), 구토(17%), 빈혈(79%), 간수치 상승(39~45%), 단백뇨(33~60%), 열(21~28%), 감염(31~32%), 통증(29%) 등이 나타날 수 있으며, 심각한 이상반응으로는 고혈압(8~28%), 심근경색(0.3~1.2%), 수족증후군(Grade 3 또는 4)(17~22%), 스티븐슨존슨 증후군(0.2%), 간 부전(0.8-1.6%) 등이 나타날 수 있습니다.
약물상호작용은 무엇입니까?
Lenvatinib은 CYP3A, p-gp, BCRP의 기질이기는 하나 CYP3A, p-gp, BCRP 억제제 또는 CYP3A, p-gp 유도제의 기질과 병용 시 의미있는 상호작용은 보고되지 않았습니다.
Regorafenib은 CYP3A4 저해제인 clarithromycin, itraconazole, posaconazole, voriconazole과 병용 시 regorafenib의 평균노출(AUC)은 증가시키고, 활성대사체의 노출은 감소시키므로 병용은 피해야 합니다. CYP3A4 유도제인 rifampicin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, 세인트존스 워트와 병용 시에도 regorafenib의 평균노출(AUC)은 감소시키고, 활성대사체의 노출은 증가시켜므로 병용을 피하도록 권고됩니다.
BCRP 기질인 rosuvastatin, methotrexate, fluvastatin, atorvastatin과 병용 시는 rosuvastatin, methotrexate, fluvastatin, atorvastatin의 혈중농도가 증가할 수 있어서 주의 깊게 모니터링을 해야 합니다.
두 약물을 복용하는 환자에게 교육해야 할 내용은 무엇인가요?
Lenvatinib 복용 시 심장이상, 고혈압, 동맥혈전, 출혈, 위장관천공, 간독성의 증상이 있을 시에는 처방의에게 보고하여야 합니다. 그리고, 수술 계획이 있을 시에도 미리 처방의와 상의가 필요합니다.
가임기 여성에게는 약을 복용하는 기간과 마지막 복용 후 적어도 30일 동안은 적절한 피임을 하도록 권고해야 하며, 복용하는 것을 잊어버렸을 시에는 생각난 즉시 복용하며, 단 다음 복용시간이 12시간 미만으로 남았을 때는 건너뛰고 다음 복용시간에 복용하도록 합니다.
Regorafenib 복용 시 간 독성, 심근경색, 심각한 고혈압, 출혈, 위 천공, 피부반응의 증상이 있을 시 처방의에게 보고해야 합니다. 남성과 여성 모두 치료기간과 치료 후 2개월 동안은 적절한 피임을 하도록 권고해야 합니다. 저지방 식사 후(600 calories 미만, 지방 30% 미만) 일정한 시간에 복용하도록 해야 합니다.