아자시티딘(Azacitidine) vs 베네토클락스(Venetoclax) 급성골수성 백혈병 치료제

[한방생약]

아자시티딘(Azacitidine) vs 베네토클락스(Venetoclax)

급성골수성 백혈병 치료제

아자시티딘(Azacitidine)과 vs 베네토클락스(Veclexta)를 간단히 비교해 보겠습니다.

두 약물은 어떤 질환에 사용합니까?
두 약물은 모두 백혈병의 한 종류인 급성골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML) 치료제입니다. 백혈병은 혈액세포를 만드는 조혈모세포가 암세포로 변하여 백혈병세포(blast, 골수아세포라고도 불림)를 과잉으로 생산하고 정상적인 혈구세포의 생성을 방해하는 질환입니다. 그 결과 백혈구가 부족하여 감염에 취약해지고, 적혈구가 부족하여 빈혈이 생기고, 혈소판이 부족하여 출혈의 위험이 높아지게 됩니다. 

정확한 발병원인은 밝혀지지 않았고 방사선노출, 유전적 요인, 흡연, 화학물질 노출(예, 벤젠)이 원인일 것으로 추정되고 있습니다. AML은 조혈모세포 중 골수전구세포(myeloid precursor cells)가 암세포로 변한 것으로 성인에서 가장 흔한 급성백혈병입니다. 나이가 많을수록 발병률이 증가하며 주로 60세 이상에서 발생합니다.

AML은 신체검진과 병력확인, 혈액검사와 골수검사, 면역표현형 검사, 세포유전학 검사, 분자생물학 검사를 통해 진단합니다. 기본혈액검사에서 백혈병이 의심되면 골수검사를 하게 되는데 골수천자를 통해 골수를 채취하고 도말검사와 조직검사를 시행합니다. 도말검사에서 백혈병세포가 20% 이상인 경우(정상은 5% 미만) AML로 진단이 가능합니다.

AML의 치료목표는 골수와 말초혈액에서 백혈병세포를 5% 미만으로 낮추는 것으로 이를 완전관해(complete remission)라고 합니다.

급성골수성 백혈병은 어떻게 치료합니까?
AML 치료는 크게 두단계로 나눌 수 있습니다. 1단계는 '관해유도(remission induction) 항암치료'로 백혈병세포를 없애는 것이 목표입니다. 관해유도를 위한 약물은 환자의 건강상태, 공존질환 등을 고려하여 결정합니다. 일반적으로 cytarabine을 정맥주사로 7일간 투여하고 anthracycline계 항암제를 3일간 정맥주사로 투여하는 '7+3 요법'과 같은 집중화학요법을 시행합니다. 환자가 특정 유전자 돌연변이를 동반한 경우 표적치료제를 추가하여 치료하기도 합니다. 백혈병세포가 5% 미만이면 완전관해에 도달했다고 판단할 수 있습니다.

2단계는 '관해 후 치료(post-remission therapy)'로 재발을 방지하는 것이 목표입니다. 1단계에 사용했던 약제와 같은 것을 사용하거나 다른 약제를 사용할 수 있습니다. 2단계 '관해 후 치료' 이외에 조혈모세포이식(hematopoietic stem cell transplantation)을 시행할 수도 있습니다.

두 약물의 치료대상은 누구인가요?
AML 환자 중 나이가 많거나 동반질환으로 인해 부작용 발생 위험이 커서 ‘7+3 요법’과 같은 집중화학요법을 실시할 수 없는 경우 시도할 수 있는 약물이 azacitidine과 venetoclax입니다. 허가사항에 의하면 azacitidine은 골수아세포가 20~30%인 다계열 이형성증의 급성골수성 백혈병(AML) 치료 또는 골수아세포가 30%를 초과하는 조혈모세포이식 및 집중항암화학요법에 적합하지 않은 65세 이상의 성인 중 세포유전학적으로 고위험(poor cytogenetics)의 급성골수성 백혈병(AML) 치료에 사용합니다.

Venetoclax은 만 75세 이상 또는 동반질환이 있어 집중 유도화학요법이 적합하지 않은 새로 진단된 급성골수성백혈병 환자에게 azacitidine 또는 decitabine과 병용요법을 시행합니다.

두 약물의 작용기전은 무엇인가요?
Azacitidine은 DNA 메틸화 저해제(methylation inhibitor) 또는 저메틸화제(hypomethylating agent)라고 부르는 약물입니다. 이 약물은 DNA/RNA methyltransferase라는 효소를 저해하여 DNA/RNA의 methylation을 억제하고 그 결과 암세포의 유전자발현이 일어나지 못하게 합니다.

Venetoclax는 BCL-2 저해제입니다. BCL-2는 항세포사멸 단백질(antiapoptotic protein)인데 venetoclax가 BCL-2의 BH3에 결합하면 BCL-2 작용이 저해되어 그 결과 암세포의 세포사멸(apoptosis)이 유도되어 암세포의 증식이 억제됩니다.

두 약물의 용량과 용법은 무엇입니까?
Azacitidine은 AML 치료를 위해 단독으로 사용하거나 또는 venetoclax와 병용하여 사용할 수 있습니다. 28일(4주)을 주기로 1~7일 정맥주사 또는 피하주사로 투여합니다. 용량은 체표면적(m2)당 75mg을 투여합니다.

Venetoclax는 1일차 100mg, 2일차 200mg 복용하고 3일차부터 400mg을 질병의 진행이나 수용할 수 없는 독성이 관찰될 때까지 투여하며 음식과 함께 복용합니다. 정제를 통째로 삼켜야 하며 씹거나 부수지 않습니다.

두 약물의 이상반응은 무엇인가요?
Azacitidine 투여와 관련하여 가장 흔하게 보고된 이상반응은 혈액학적 이상반응으로 백혈구감소증, 호중구감소증, 빈혈, 혈소판감소증 등이 있습니다. 그 외에도 말초부종, 두통, 오심, 구토, 변비 또는 설사, 주사부위반응이 보고되었습니다.

Vanetoclax도 이상반응으로 백혈구감소증, 빈혈, 혈소판감소증과 같은 혈액학적 이상반응이 흔하게 발생하는 것으로 보고되었고 그 외에 간수치증가, 부종, 피로, 근골격통증 등이 보고되었습니다.

이들 약물과 함께 복용 시 상호작용이 나타나는 약물은 무엇입니까?
- Azacitidine은 다른 세포독성항암제와 병용 시 부작용이 증가하므로 주의해야 합니다. 생백신과 병용 시 감염의 위험이 증가하므로 병용하지 않습니다.

- Venetoclax는 CYP3A4기질로 CYP3A4유도제 또는 저해제와 함께 사용 시 혈중농도가 저하하거나 상승할 수 있습니다. P-glycoprotein 저해제와 병용 시 venetoclax의 혈중농도가 상승할 수 있습니다.

Venetoclax는 azacitidine 외에 decitabine과 병용으로 급성골수성 백혈병 치료에 사용되는데 decitabine은 어떤 약물인가요?
Decitabine(다코젠주®)도 DNA 메틸화 저해제로서 azacitidine과 마찬가지로 골수형성이상증후군 또는 급성골수성 백혈병 치료에 사용됩니다. 급성골수성 백혈병 치료의 경우 azacitidine과 마찬가지로 표준유도요법을 시행할 수없는 65세 이상의 환자가 치료대상입니다. Azicitabine은 피하 또는 정맥으로 투여할 수 있지만 dacitabine은 정맥으로만 투여합니다.

이것만은 꼭 기억하세요!

1. Azacitidine과 venetoclax는 급성골수성 백혈병 치료에 사용합니다.
2. Azacitidine은 DNA 메틸화 저해제이고 venetoclax는 BCL-2 저해제입니다.
3. Azacitidine은 정맥 또는 피하로 투여하고 venetoclax는 경구로 복용합니다.