[근골격계 약물] 토파시티닙 vs 바리시티닙

[한방생약]

두 약물은 어떤 질환에 사용하나요? 
두 약물 모두 중등도 내지 중증의 활동성 류마티스 관절염 치료에 사용되는 약물입니다. Tofacitinib은 건선성 관절염 및 궤양성 대장염에도 사용됩니다. 류마티스 관절염은 관절을 둘러싸고, 관절액을 생성하는 활막의 지속적인 염증반응을 특징으로하는 만성 염증성 전신질환입니다. 

활막의 지속적인 만성염증반응은 관절의 연골 손상, 골 미란을 유발하며, 관절의 파괴가 일어나 기능의 장애를 초래할 수 있습니다. 

제대로 치료를 받지 않은 경우, 질병 발생의 10년 정도 경과 후에는 환자의 50%에서 일상생활에 장애를 갖게 됩니다. 

류마티스 관절염 활성도를 평가하는 방법에는 여러 기준이 있지만, 현재 많이 사용되는 DAS28(Disease Activity Score of 28 joints)은 28개 관절 평가를 이용한 방법으로 DAS28이 3.2~5.1이면 중등도, 5.1 초과이면 중증으로 평가됩니다. 

Tofacitinib과 baricitinib은 표적 합성 항류마티스 제제인 JAK(Janus kinase)억제제로 생물학적 제제와 동등한 위치에서 고려되며, 생물학적 제제가 주사제형인데 반해 두 약물은 경구제제로 복약 편이성을 높인 약물입니다. 

미국 류마티스 학회의 가이드라인 (2015 American college of rheumatology for the treatment of Rheumatoid Arthritis)에서도 DMARD의 단독요법 치료로 치료효과가 미흡한 중등도 내지 중증의 활동성 류마티스 관절염일 때, DMARD의 병용이나 생물학적 제제나 tofacitinib 사용(Baricitinib 허가이전)을 고려하도록 하고 있으며, 유럽류마티스학회(European League Against Rheumatism)의 2019 EULAR 가이드라인에서도 DMARD로 6개월이상 치료 후 치료효과가 미흡할 때, 생물학적 제제나 JAK 억제제 추가 사용을 고려하도록 하고 있습니다.

두 약물의 작용 기전은 무엇입니까?
두 약물 모두 우리 몸에서 염증 반응을 활성화시키는 특정 효소인 JAK(Janus kinase)을 억제하는 약물입니다. 

Janus kinases는 인산기의 전이를 촉매하는 효소 중 한 종류입니다. 면역 세포가 분비하는 단백질인 싸인토카인은 싸이토카인 수용체와 결합하면서 신호전달이 세포내로 전해지는데, 싸이토카인 수용체는 TYK2, JAK1, JAK2와 JAK3과 같은 Janus kinase로 알려진 특이한 kinase(인산화 효소)와 결합하고 있습니다. 

싸이토카인이 싸이토카인 수용체와 결합하면 JAKs에서 인산화 반응이 일어나고 STAT(signal transducer and activator of transcription)을 활성화시키며, 조혈 작용, 염증 반응, 면역 반응을 나타나도록 신호전달이 이어집니다. 

류마티스 관절염도 IL-6, IL-12, IL-15, IL-23 등의 싸이토카인의 과잉 생산과 관계가 있는데, 이런 싸이토카인이 결합하는 싸이토카인의 수용체의 인산화 효소를 억제하는 것이 JAK 억제제입니다. 

Tofacitinib은 JAK1, 3을 선택적으로 억제하며, JAK2와 TYK2에는 약하게 작용하며, baricitinib의 경우는 JAK1, 2을 선택적으로 억제하고, TYK2에는 중등도로, JAK3에는 약하게 억제시킵니다. 

약물 동력학적인 면에서는 어떤 차이가 있나요?
Tofacitinib은 경구로 복용 후 0.5~1시간에 최고 혈중농도에 이르며, 고지방 음식와 함께 복용시 최고 혈중농도가 32% 감소할 수 있습니다. 

하지만, AUC는 변하지 않습니다. 단백결합률이 40%이며 대부분 알부민과 결합합니다. 70%가 일차적으로 CYP3A4를 통해 대사되며, 일부는 CYP2C19에 의해 대사됩니다. 30%는 신장으로 배설되며, 반감기는 3시간입니다. 

Baricitinib은 경구 복용 시 생체이용율이 80%이며, 음식에 의해서는 임상적으로 영향이 크지 않지만, AUC가 11%, 최고 혈중농도가 18%정도 감소할 수 있으며, 최고 혈중농도에 이르는 시간이 30분 정도 지연될 수 있습니다. 

혈장 단백결합률은 50%, 혈청 단백결합률이 45% 입니다. 일차적으로 CYP3A4에 대사되며, P-당단백질(P-gp, permeability glycoprotein), 유방암 저항성 단백질(BCRP, breast cancer resistance protein), 다제 및 독성 물질 배출 단백질 (MATE, multidrug and toxin extrusion)2-k, 유기음이온 수용체 (OAT3, organic anionic transporter3)의 기질로도 작용합니다. 신장으로 75% 배설되며 반감기는 12시간입니다. 

두 약물의 용법-용량을 알려주세요. 
두 약물 모두 단독으로 복용하거나 methotrexate와 같은 다른 비생물학적 항류마티스제제와 병용할 수 있습니다. 

1. Tofacitinib 
-류마티스 관절염과 건선성 관절염: 1회 5mg, 1일 2회 투여합니다. 단, 중등도 이상의 CYP34 억제제나 강력한 CYP2C19억제제와 병용시와 중등도 이상의 신장애 및 간장애 환자는 1회 5mg, 1일 1 회로 감량해야 합니다. 
-궤양성 대장염: 1회 10mg, 1일 2회로 최소 8주 동안 투여 후, 치 료 반응에 따라 1회 5mg 또는 10mg을 1일 2회 투여합니다. 단, 중등도 이상의 CYP34 억제제나 강력한 CYP2C19억제제와 병용 시 또는 중등도 이상의 신장애 및 간장애 환자도 1회 10mg을 1일 2회 투여중인 환자는 1회 5mg씩으로, 1일 5mg을 1일 2회 투여중 인 환자는 1일 1회 투여로 감량하도록 합니다. 

2. Baricitinib 
-류마티스 관절염: 1회 4mg, 1일 1회 복용합니다. 
단, 75세 이상 고령 환자, 만성 또는 재발성 감염의 병력이 있는 환자 는 1회 2mg, 1일 1회로 감량해야 합니다.

이상반응은 무엇입니까? 
-ofacitinib과 baricitinib의 공통적이며 특징적인 이상반응으로 는 감염의 위험 증가, 고콜레스테롤혈증, 혈전증, 간수치 상승 등이 나 타날 수 있습니다. 

-ofacitinib의 매우 흔한 이상반응은 코인두감염(2.8~14%)이며 흔한 이상반응으로 HDL 상승(10~12%), LDL상승(15~19%), 상기도 감염(3.8~6%), 두통(2.4~9%), 요로감염(2%) 등이 있으며, 심각한 이 상반응으로 피부암, 위장관 천공, 빈혈(2~4%), 심부정맥색전증, 백혈 구감소증, 폐색전증 등이 나타날 수 있습니다. 

-aricitinib의 매우 흔한 이상반응으로는 상기도 감염(16.3%), 고콜 레스테롤혈증이 있으며 간수치 상승, 흔한 이상반응으로 오심(2.7%), 간 수치 상승, 대상포진(1%) 등이 나타날 수 있고, 심각한 이상반응으로 위 천공, 동맥혈전증(0.4~0.6%), 정맥혈전증(0.4%) 등이 있습니다. 

두 약물 복용 시 주의할 점이 있나요? 
-두 약물은 절대림프구수(ALC) 500cells/mm3미만, 절대호중구수(ANC) 1000 cells/mm3미만인 경우, tofacitinib은 헤모글로빈 수치 9g/dl 미만, baricitinib은 8g/dl미만에서는 이 약물을 시작해서는 안됩니다. 

-또, 투여를 시작하기 전에 결핵을 스크리닝하고 잠복성 결핵이 있 는 환자는 이 약물들을 투여전에 항결핵 치료를 고려해야 합니다. 

-임부 또는 임신가능성이 있는 여성에게는 투여하지 않으며, tofacitinib은 마지막 용량 투여 후 최소 4주 동안, baricitinib은 치료 후 적어도 1주 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고하고 있습니다. 

-zathioprine, tacrolimus, cyclosporine과 같은 강력한 면역억 제는 면역억제제 작용이 증가해 병용하지 않도록 하며, 예방접종 가이드 라인에 따라 예방접종은 실시해야 하지만, 생백신 투여는 피해야 합니다. 

-중대한 부작용인 중대한 감염의 징후에는 발열 및 오한, 기침, 피부 수포, 위통, 지속적인 두통 등이 있으면 이러한 경우 빨리 처방의와 상 의하도록 해야 합니다.