Re: 암성통증의 기전과 치료법

[문형철]

2022년 신규 암 약 2,000만 명, 사망 970만 명을 배경으로,

암 환자의 70% 이상이 어느 시점에 통증을 겪고

진행암에서는 약 90%가 통증을 보고한다는 역학에서 출발합니다.

IASP 정의대로 암성 통증은

원발·전이 종양에서 오거나,

진단·치료의 결과로 생기는 지속 통증이며

동반 질환의 통증과 구분해야 한다고 정리합니다.

원인과 표현형

원인을 셋으로 나눕니다. 종양 직접 효과는 신경·혈관·골 침윤, 압박·허혈, 골 재형성과 골내압 상승, 부종양증후군입니다. 진단·치료 관련은 생검, 수술 후 신경 손상, 항암제 말초신경병증·점막염, 방사선 섬유화와 신경총 병변입니다. 비종양 요인은 불안·우울과 당뇨신경병증 같은 동반 질환입니다.

기전상으로는

침해수용성(내장·체성, 그중 골전이가 대표)과

신경병증성으로 나누고,

조절 중인 배경통증 위의 돌발통증(breakthrough pain)을 따로 둡니다.

돌발통증은

수분 내 정점에 도달하고 보통 30–60분 이내이며,

골전이의 움직임 유발통과 자발통이 전형입니다.

저자들은 돌발통증을

종양 진행의 신호로도 읽습니다.

분자 기전

말초 감작은

종양 미세환경이 핵심입니다.

암세포와 면역세포가

CCL2, PGE2, GM-CSF, IL-6, TNF-α, IL-1β를 내고,

이것이 종양을 지배하는 감각신경의 역치를 낮춥니다.

동시에

Nav1.7 활성화, Kv7 기능 저하, TRPV1 감작, T형 칼슘채널 Cav3.2 활성화가

이소성 활동전위를 만듭니다.

파클리탁셀·옥살리플라틴 모델에서 Nav1.7 차단과 Kv7 활성제(retigabine)가

과흥분을 줄인다는 전임상 근거를 표적 후보로 듭니다.

중추 감작은

척수 시냅스의 글루타민산 과다 방출과 후시냅스 수용체 과민,

내인성 아편·세로토닌·노르에피네프린 하행 조절의 불균형,

미세아교세포·별아교세포 활성화로 설명합니다.

뇌간 하행 진통계는

척수 후각 μ-오피오이드 수용체와 모노아민으로 전달을 억제합니다.

소포체 스트레스와 후성유전 조절도 지속 통증의 유지 인자로 넣지만,

이 부분은 기전 지도에 가깝고 임상 표적으로 확정된 것은 아닙니다.

관리에서 저자들이 강조하는 점

평가는 기전 치료보다 앞섭니다.

약물과 비약물을 같이 쓰는 다모드 접근을 기본으로 두고,

가이드라인 7개를 비교하면서 근거 수준·권고·적용 장면이 서로 다르다고 지적합니다.

논쟁으로 남긴 부분은 오피오이드 로테이션 프로토콜과 장기 사용의 안전성입니다.

분자 경로를 겨냥한 개인화 치료는 아직 미개척이고, 직종 간 표준 평가도구가 부족하다고 결론 냅니다.

임상적으로는

골전이 체성통, 항암제 신경병증, 돌발통증을

한 처방으로 묶지 말고 기전별로 나누라는 종설입니다.

암성 통증이

종양 미세환경에서 시작해 감각신경을 타고 척수를 거쳐 뇌로 올라가고,

뇌간 하행 경로가 다시 척수에서 그 신호를 조절하는 회로를 한 장에 그린 그림입니다.

왼쪽이 말초 입력입니다.

위·아래의 종양 미세환경에는 종양세포, 면역세포, 혈관이 모여 있고, 여기서 나온 통각 매개체가 감각신경 말단을 자극합니다. 노란 신경의 세포체는 후근신경절에 해당하고, 종양 옆의 sensory neuron cell은 종양에 직접 지배되는 감각신경 말단입니다. 종양이 신경을 침윤하거나 압박하는 장면과, 미세환경 인자가 신경을 화학적으로 흥분시키는 장면이 같이 그려져 있습니다.

가운데 척수는

중계와 조절의 자리입니다.

Upward neural pathway는 후각에서 시냅스를 바꾼 뒤 시상·피질로 올라가는 상행로이고,

Downward neural pathway는 뇌간 내인성 진통계가 척수로 내려와 전달을 억제하는 하행로입니다.

종설 설명으로는

이 하행 억제가 내인성 오피오이드, 노르에피네프린, 세로토닌으로 이루어지고,

오피오이드는 후각 μ 수용체에 붙어 신경전달물질 방출을 줄입니다.

오른쪽 확대는 척수 시냅스입니다.

위 presynaptic nerve terminal에서 소포가 신경전달물질을 방출하고,

아래 postsynaptic nerve terminal의 수용체가 이를 받습니다.

방출이 과해지거나 수용체 반응이 커지면 같은 말초 자극도 더 강한 통증으로 전달됩니다.

그림 위쪽 뇌는 이 상행 신호가 최종적으로 암성 통증으로 인지되는 지점입니다.

한 줄로 보면,

종양 미세환경이 감각신경을 흥분시키고

척수 시냅스가 그 신호를 증폭하며,

뇌간 하행로가 억제하지 못하면 뇌에서 지속 통증으로 남습니다.

암성 통증을 원인에 따라 세 갈래로 나눈 분류도이고, 가운데 종양–신경 그림은 세 원인이 결국 하나의 통증으로 모인다는 뜻입니다.

(a) 종양이 직접 만드는 통증.

Direct invasion은 종양이 뼈, 폐, 간처럼 장기를 침윤·파괴하는 장면입니다.

Metastatic lesions는 전이세포가 혈관을 타고 골·장기 조직으로 들어가 구조를 무너뜨리는 과정입니다.

종설은 여기에 종괴의 압박·폐색·허혈, 부종양증후군(호르몬·면역 매개 전신 효과)도 넣습니다.

골 전이 통증, 흉벽·늑간신경 압박, 요로 폐색에 따른 측복통이 이 칸에 해당합니다.

(b) 진단·치료가 만드는 통증.

Chemotherapy는 항암제 말초신경병증과 점막염,

Surgery는 절개통과 수술 중 신경 손상,

Radiotherapy는 방사선 섬유화와 상완·요추 신경총 병변입니다.

그림의 CT·방사선 장비는 검사 자세에 따른 불편과 치료 관련 통증을 함께 가리킵니다. 생검처럼 진단 과정 자체의 조직 손상도 이 범주입니다.

(c) 종양이 아닌 요인. Concurrent diseases는 폐·신장 등으로 표시된 동반 질환으로, 당뇨신경병증처럼 원래 있던 통증이 암성 통증과 겹치는 경우입니다. Psychological factors는 불안·우울이 신경내분비·면역 경로로 통증 인지를 키우는 부분입니다. 하단 문구 Plan from non-tumor factors는 이 요인을 통증 계획에서 따로 빼지 말라는 뜻으로 읽습니다.

종양 미세환경이 감각신경 말단을 화학적으로 흥분시켜 말초 감작을 만드는 회로입니다.

아래 세포 덩어리가 매개체를 내고, 위 두 신경 말단이 수용체와 이온채널로 그 신호를 받습니다.

아래 종양 미세환경의 암세포·면역세포·혈관이 올리는 인자는 CCL2, PGE2, GM-CSF, 브라디키닌, IL-6, TNF-α, IL-1β입니다. 각각 신경 쪽 수용체에 붙습니다. CCL2는 케모카인 수용체, PGE2는 EP1–4, GM-CSF는 GM-CSFR/C-CSFR, 브라디키닌은 BDKRB1/2, IL-6는 IL-6R, TNF-α는 TNFR, IL-1β는 IL-1R입니다. 이 결합이 하위 인산화를 일으켜 신경 발화 역치를 낮춥니다.

이온채널이 그 결과를 활동전위로 바꿉니다. Nav1.7은 나트륨 유입이 커져 활성화되고, Kv7은 칼륨 유출이 줄어 막이 탈분극 쪽으로 기웁니다. TRPV1은 감작되고, Cav3.2(그림의 Ca²⁺3.2)는 칼슘 유입을 늘립니다. 네 변화가 겹치면 정상 자극 없이도 이소성 활동전위가 납니다.

임상 표현은 자발통과 기계적 통각과민입니다.

그림 양쪽의 Sensitization 화살표는 이 말초 과흥분이 척수로 올라가는 방향입니다.

앞서 본 상행·하행 회로의 가장 말단 입력에 해당합니다.

암성 통증만의 특수 회로라기보다,

전달이 과해지거나 제거가 늦어지면

후각 신경이 계속 흥분한다는 일반 시냅스 과정을 8단계로 그린 것입니다.

① 신경전달물질이 합성되어 소포에 저장됩니다. 통증 상행로에서는 주로 글루타민산입니다.

② 활동전위가 시냅스 전 말단에 도착합니다.

③ 전압 의존성 칼슘채널이 열리고 Ca²⁺가 들어옵니다.

④ 칼슘이 소포를 막에 붙여 전달물질을 틈으로 방출합니다.

⑤ 후시냅스 수용체에 붙어 이온채널이 열리거나 닫힙니다.

⑥ 그 결과 흥분성 또는 억제성 후시냅스 전위가 생기고, 흥분성이 반복되면 그림 오른쪽의 cancer pain으로 이어집니다.

⑦ 남아 있는 전달물질은 교세포가 걷어 가거나 효소가 분해합니다. 그림의 glial cell이 이 역할입니다.

⑧ 비워진 소포막은 세포막에서 회수되어 다시 쓰입니다.

종설이 이 그림에 얹는 해석은, 암성 통증에서는 ③–④의 글루타민산 방출이 늘고 ⑤의 후시냅스 수용체가 과민해지며, 미세아교세포·별아교세포가 ⑦의 정리만 하는 것이 아니라 시냅스 과흥분을 유지한다는 점입니다. 앞 그림의 말초 감작이 입력량을 늘리면, 이 시냅스에서 같은 입력도 더 큰 후시냅스 전위로 바뀝니다.

교세포가 중추 감작을 유지하는 부분을 그린 그림입니다.

종양에서 나온 ATP가 별아교세포와 미세아교세포의 P2X7 수용체를 켜고,

두 세포가 사이토카인을 내 척수 신경의 수용체를 자극해 암성 통증으로 이어집니다.

왼쪽은 별아교세포입니다.

P2X7R 활성화 후 NF-κB 경로가 돌고, CXCL12, CXCL1, IL-17A가 나옵니다. 신경에서는 각각 CXCR4, CXCR2, IL-17AR이 받습니다. IL-17A 쪽은 CaMKIIα 인산화로 연결되어, 시냅스 가소성이 커지는 방향으로 표시되어 있습니다.

오른쪽은 미세아교세포입니다.

같은 ATP–P2X7R 입력이 NFAT1, p38 인산화, JAK/STAT 경로를 켭니다. 그 산물인 IL-18, IL-1β, TNF-α, IL-6가 신경의 IL-18R, IL-1R, TNFR, IL-6R에 붙습니다. 이 수용체들이 반복 자극되면 후각 신경의 흥분성이 유지됩니다.

가운데 신경막의 NMDA 수용체는 앞 시냅스 그림의 글루타민산 전달과 만납니다. 교세포 사이토카인이 이 수용체 반응을 키우면, 같은 말초 입력도 더 큰 후시냅스 전위가 됩니다. 그림 하단의 cancer pain 화살표 세 개는 별아교세포 케모카인 경로, NMDA 경로, 미세아교세포 사이토카인 경로가 각각 통증 출력으로 모인다는 뜻입니다.

수컷 신경병증의 P2X4–미세아교세포 경로와는 수용체가 다릅니다.

여기서는 종양 유래 ATP가 교세포 P2X7R을 공통 스위치로 쓰는 모델입니다.

같은 종설의 관리 요약 그림입니다.

왼쪽은 WHO 진통 사다리를 약물군으로 펼친 것이고,

오른쪽은 약만으로 안 될 때의 비약물 축입니다.

(a) 약물. 1단계는 비아편계입니다. 아스피린, 이부프로펜, 셀레콕십 같은 NSAID와 아세트아미노펜입니다. 경도 통증과 골성 염증통의 보조에 해당합니다. 2단계는 약한 아편유사제입니다. 코데인, 트라마돌을 단독 또는 NSAID와 같이 씁니다. 3단계는 강한 아편유사제입니다. 모르핀, 펜타닐, 메타돈입니다. 중등도–중증 암성 통증의 중심 약물로 그려져 있습니다. 보조약은 항우울제, 항경련제, 코르티코스테로이드로, 신경병증성 성분과 부종·염증 성분에 사다리와 별도로 겹쳐 씁니다.

이 그림은 고전적 3단계를 그대로 보여 줍니다. 다만 종설이 비교한 최근 가이드라인에서는 2단계를 건너뛰고 저용량 강한 아편유사제로 가는 방식, 로테이션 방법, 장기 사용의 안전성이 서로 달라 논쟁으로 남아 있습니다. 그림의 분류가 곧 현재의 단일 표준은 아닙니다.

(b) 비약물. 심리 치료는 인지행동치료, 음악, 명상, 최면으로 통증 인지와 불안을 줄이는 축입니다. 물리 치료는 온열, 한랭, 마사지, 초음파, 침, 추나로 근막·관절 성분을 겨냥합니다. 신경조절은 척수자극, 말초신경자극, 경두개 자기자극으로, 약물 불응 신경병증성 통증에서 고려하는 단계입니다.

앞의 원인 분류와 연결하면, 골전이 체성통은 1단계와 보조약, 신경병증은 항경련·항우울과 신경조절, 심리 요인은 오른쪽 위 칸이 각각 맞습니다. 한 칸만 쓰는 알고리즘이 아닙니다.

[이민우]

좋은 글 감사합니다 원장님~ 항암하시고 CIPN 호소하시는 분들이 정말 많은데, 이에 대한 탐구도 있었으면 좋겠습니다.

[문형철]

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