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미량원소 치유의학의 세계
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인슐린 저항성은 생리적 인슐린 농도에서 인슐린의 작용(인슐린 감수성: Insulin sensitivity)이 저하된 대사상태로 정의
실제 알고 싶은 것은 과도한 설탕, 단순포도당 섭취로 인한 인슐린 과분비가 어떻게 인슐린 저항성을 일으키는지...... 인데........
1. 인슐린 저항성(Insulin Resistance)이란?
제2형 당뇨병뿐만 아니라 대사증후군 발생의 핵심인자로 생각되고 있는 인슐린 저항성은 생리적 인슐린 농도에서 인슐린의 작용(인슐린 감수성: Insulin sensitivity)이 저하된 대사상태로 정의할 수있다. 많은 인슐린작용중 당질 및 지질대사에 대한 작용이 감소된 상태가 대사성 질환의 발병과 깊은 연관성을 나타내어 이를 일반적으로 인슐린 저항성이라 정의한다. 좀 더 구체적으로 인슐린은 근육으로 포도당섭 취를 촉진하거나 간에서 포도당생성을 억제함으로 혈당을 조절하는데 인슐린이 부족하지 않은 상태에서 이러한 인슐린 작용이 감소된 상태를 의미한다[1~3].
제2형 당뇨병은 고혈당을 공통적 요소로 보이지만 많은 다양한 원인에 의한 질환군으로 인슐린 저항성은 제2형 당뇨병 환자의 대부분에서 특징적이고 공통적으로 관찰되며[1~3], 제2형 당뇨병 환자의 당뇨병이 발병하지 않은 자식에서 이미 인슐린 저항성을 보이는 경우가 있고[4], 전향적연구에서 인슐린 저항성이 제2형 당뇨병 발생의 가장 강력한 예측인자이며[5], 인슐린 저항성을 호전시킴으로 당뇨병 발병을 예방할 수 있다는 연구결과[6]를 근거로 제2형 당뇨병의 대부분을 차지하는 비만 및 고지방식이 관련 당뇨병에서는 일반적으로 인슐린 저항성이 선행하는 일차적인 원인으로 생각되고 있 다(Fig. 1).
2. 당질대사에 있어서 인슐린 작용(Fig. 2) (Insulin Actions on Glucose Metabolism)
공복상태에서 체내 포도당(~2 mg/kg/min)의 약 50%는 뇌에서 이용되는데,이를위해 혈당은 주로 간에 저장된 당원(Glycogen)이 분해(Glycogenolysis)되거나 포도당신생 (Gluconeogenesis)과정에 의해 생성된 포도당(Hepatic glucose output, HGO)에 의해 유지된다[1~3]. 한편 음식물을 섭취하면 소화관에서 음식물로부터 포도당이 흡수되어 췌장 β에서 인슐린 분비를 자극하고, 분비된 인슐린은 근육으로 포도당의 흡수(muscle glucose uptake)를 촉진한다. 또한 인슐린은 간의 포도당 흡수에도 일부 관여하지만 주로 간의 포도당생성(HGO)을 억제한다. 따라서 인슐린은 간에서 포도당생성을 억제하고 근육을 포함한 말초조직으로 포도당흡수를 촉진하여 혈중 포도당 농도를 낮춘다. 간과 근육으로 흡수된 포도당의 대부분은 당원으로 저장되거나 해당작용 (Glycolysis)을 거쳐 대사된다[7].
말초조직의 세포 내 포도당흡수의 rate limiting step은 GLUT4에 의한 세포 내 포도당 유입과정이며 이 과정은 인슐린신호전달계에 의해 주로 조절된다[8]. 인슐린 수용체 (Insulin receptor)에 인슐린이 결합한 후 docking protein인 insulin receptor substrate 1, 2 (IRS1, IRS2)의 tyrosine phosphorylation이 증가하고, 이어서 인산화된 IRSs에 SH2 domain을 가지는 단백질(PI3K, Grb2, SHP2 등)이 결합하여 활성화된다[9]. 근육에서는 PI3K에 의해 활성화된 Akt와 aPKCs에 의해 GLUT4가 cytoplasmic pool에서 plasma membrane으로 이동하여 인슐린 자극에 의한 포도당 유입을 매개하고, 간에서는 PI3K에 의해 활성화된 Akt에 의해 당원 분해와 포도당신생을 억제하여 포도당의 생성을 억제하는 것으로 알려져 있다[9].
대표적인 인슐린 감수성 조직으로는 근육, 간 및 지방조직인데, 인슐린 작용에 의한 포도당 대사는 정량적인 면에서 주로 근육 및 간에서 일어난다[1]. 따라서 근육과 간의 포도당 대사의 직접적인 변화없이는 전신의 포도당 대사에서 정량적으로 영향을 주기는 어려우므로 근육 및 간의 인슐린 저항성이 전신의 인슐린 저항성을 정량적으로 결정하는 직접적인 인자라 할 수 있다.
3. 조직의 지방축적과 인슐린 저항성
최근 제2형 당뇨병 및 대사증후군 발병의 폭발적인 증가는 에너지소모에 비해 에너지섭취 증가에 따른 비만과 밀접한 관련이 있다. 그러나 비만과 전혀 다른 대사형질(phenotype) 을 보이는 lipodystrophy 환자 및 마우스 모델에서 에너지를 지방으로 축적할 수 있는 지방조직의 절대적 감소로 섭취된 에너지가 포도당 대사에 정량적으로 중요한 역할을 하는 간과 근육에 저장됨으로써 더욱 심한 인슐린 저항성이 나타난다고 보고되었다[3,10]. 그러나 지방조직을 이식한 lipodystrophy 마우스 모델 연구[11]와 식이조절에 의해 식사량을 감소시 킨 비만 환자 연구에서 간과 근육의 지방축적이 감소되었고, 더불어 인슐린 저항성이 현저히 호전되었다[12].
또한 근육과 간에 특이적인 지단백질 분해효소(lipoprotein lipase, LPL) 과발현마우스에서 이들 장기에 선택적으로 지방축적과 인슐린 저항성이 나타났으며[13], 근육 특이적인 LPL knock-out (KO)마우스에서는 근육의 지방축적을 예방하여 인슐린 저항성을 현저히 호전시켰다[14].
이러한 결과는 비만에 의한 인슐린 저항성의 발생은 전신비만 보다는 포도당 대사에 중요한 근육과 간의 지방축적이 직접적인 원인임을 시사한다. 또한 핵자기공명분광기법으로 근육에 축적된 지방 중 세포 내와 세포 외의 지방을 정량적으로 측정하면 세포 내 지방축적이 인슐린 저항성과 가장 밀접한 관계를 나타낸다[15]. 세포 내 지방축적은 지방산 섭취(유입), 합성의 증가 및 지방산 산화의 감소에 의해 결정될 수 있으나, 지방 축적에 대한 이들 세 가지 요인의 중요도는 생리적 조건과 조직마다 다른 영향을 나타내는데, 예를 들어 전신 비만 및 lipodystrophy 환자에서는 간과 근육에 지방유입 및 합성의 증가에 의해서 지방축적이 증가한다면[12], 비만하지 않은 노인 및 인슐린 저항성 환자에서는 미토콘드리아에서 지방산 산화의 감소가 지방축적의 주된 원인일 가능성이 제시되었다[16,17]. 근육 및 간에 축적된 지방 중 대부분을 차지하는 중성지방은 화학적으로 비활성형태를 취하고 또 중성지 방합성의 마지막 단계인 diacylglycerol acyltransferase 1 (DGAT1)을 근육과 간에 과발현시켰을 때 중성지방의 증가와 인슐린 저항성은 상관관계를 나타내지 않아 축적된 지방 중 대부분을 차지하는 중성지방보다는 생리활성 물질로서 역할 을 하는 지질대사체가 인슐린신호전달계를 억제하여 인슐린 저항성의 발생에 관여하는 것으로 생각되고 있다[3,18~20].
이러한 지질대사체로는 중성지방 경로의 long-chain acyl CoA (LCCoA), Lysophosphatidic acid, Phosphatidic acid, Diacylglycerol (DAG)과 스핑고지질계의 Ceramide 및 GM3, 인지질 경로의 lysophosphatidylcholine 등이 거론되고 있다[18~20]. 그 외에도 많은 생리활성 지질대사체가 존재함으로 새로운 지질대사체가 인슐린 저항성 발생을 유도 할가능성은 충분하다.이중 가장 많이 연구된 가설로 조직 에서 유리지방산의 이용증가로 근육과 간의 DAG가 증가하고 이것이 이들 조직의 novel PKCs (근육:PKCθ, 간:PKCε)를 활성화시키고, 활성화된 PKCs에 의해 IRS1 & 2의 serine phosphorylation이 증가하고 tyrosine phosphorylation은 감소하여 결국 PI3K 및 Akt의 활성을 감소시켜 근육에서는 GLUT4에 매개되는 포도당 유입이 감소되고 간에서는 HGO가 억제되지 않아 인슐린 저항성이 발생한다는 가설이 제시되었다[3,18].
또한 세포막을 구성하는 대표적인 지질성분 중 하나인 세라마이드는 palmitic acid로부터 새로이 합성될 뿐만 아니라 inflammation에 동반되어 TNFα에 의해 sphingomyelinase가 활성화되어 sphingomyeline에서도 생성되어 protein phosphatase 2를 활성화하여 Akt dephosphorylation을 촉진하고, JNK1및 IKKβ를 활성화하여 IRS1 & 2의 serine phosphorylation을 증가시켜 포화지방산, TNFα 및 glucocorticoid에 의한 인슐인슐린 저항성을 매개하는 것으로 알려지고 있다[19,21,22]
4. 염증반응 (Inflammation) 가설
비만 및 고지방식이에 의한 인슐린 저항성 발생과정에는 조직의 지방축적과 함께 지방조직(adipose tissue)의 염증반응이 동반된다. 염증반응은 지방조직을 중심으로 대식세포(macrophage)가 침착하고, 활성화된 대식세포와 지방세포에서 inflammatory cytokine의 분비가 증가하여 인슐린 저항성을 유발한다는 가설이 제기되고 있다[23,24].
그러나 이상의 기전에 의해 인슐린 저항성이 유발한다면 비만조직으로부터 생성된 inflammatory cytokine이 포도당대사에 정량적으로 중요한 간과 근육까지 고농도로 도달하여야 가능하다. 왜냐하면 간과 근육에서 포도당 대사에 영향이 없으면 전신의 인슐린 저항성 및 포도당대사에 정량적으로 영향을 주기 어렵기 때문이다. 그러나 TNFα나 IL-6 등 대표적인 inflammatory cytokine은 인슐린 저항성을 보이는 사람 및
동물모델의 혈액에서 혈중 농도의 증가를 보이는 경우가 드물고[25~27], 이러한 inflammatory cytokine을 고농도로 주입한 실험에서만 간의 인슐린 저항성이 발생한다는 보고[28]가 있어 지방조직의 inflammation이 생리적 조건에서도 간과 근육의 인슐린 저항성 발생에 유의하게 기여하는지는 아직 분명하지 않다.
그러나 근육 및 간의 지방축적과 함께 이들 조직에서 염증반응의 signaling intermediate인 IkB kinase-β (IKK-β), c-Jun-N-terminal kinase 1 (JNK1), suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3)의 활성이 증가된다는 연구결과[29~31]로 미루어 볼 때 근육 및 간에서 지방축적에 의해 유도된 염증반응이 이들 조직의 인슐린 저항성 발생에 영향을 미칠 수 있으리라 생각되고 있다. 따라서 지방에 의한 인슐린 저항성 발생의 초기 단계에서 근육 및 간 조직 내 지방축적에 따른 염증반응의 역할을 배제할 수는 없지만 비만에 동반된 염증반응은 인슐린 저항성 발생에 선행하는 일차적 원인이기 보다는 조직의 지방축적에 동반되어 인슐린 저항성을 더욱 악화시킬 수 있는 원인으로 생각되어지고 있다.
Potential Therapeutic Strategies of Fat Induced Insulin Resistance
1. 인슐린 저항성의 치료전략으로서 조직의 지방축적 억제 (Fig. 3)
비만 및 고지방식이에 의한 인슐린 저항성 발생에서 인슐린신호전달계를 억제하는 serine/threonine kinases 및 이들의 활성화에 직접 연관된 특이 지질대사체가 아직 완전히 규명되지는 않았고, 염증반응이 인슐린 저항성 발생에 일부관여하는 것으로 생각되지만, 조직의 지방축적이 선행하는 직접적인 원인으로 생각됨으로 인슐린 저항성의 치료전략으로써 조직의 지방축적을 감소시킬 수 있는 연구를 수행하였다.
조직의 지방축적을 감소시키는 방법 중 조직 특이적 지방섭취의 억제는 다른 조직에 지방축적 및 인슐린 저항성을초래하고, 식이조절은 조직의 지방섭취 및 합성을 억제하며운동은 지방산화를 촉진시킬 수 있지만 이들 두 방법은 실제 지속하기가 어려운 현실적 단점이 있다. 따라서 본 연구자는 지방합성(de novo synthesis/re-esterification)의 억제및 지방산화(fat oxidation)의 증가를 유도할 수 있는 약물타겟을 발굴하고 생체에서 이를 검정하고자 하였다.
지방산 합성 경로가 활성화되어 있는 간에서는 지방합성의 처음과 마지막 단계인 acetyl-CoA carboxylase 1&2(ACC1&2) 및 diacylglycerol acyltransferase 2 (DGAT2)를 각각 antisense oligonucleotide (ASO)를 이용하여 in vivo에서 이들 유전자의 mRNA를 선택적으로 억제하였다[32,33].
그리고 생체 에너지소모에서 정량적으로 가장 중요한 근육
에서는 미토콘드리아로 지방산 이동을 촉진시키기 위해
ACC2의 결핍[27], 미토콘드리아에서 에너지를 열로 발산하
는 uncoupling protein 3 (UCP3)의 과발현[34], 미토콘드리
아 biogenesis에 중요한 PGC-1α의 과발현[35]을 통하여 근
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