만성염증에 대한 기능의학적 접근 - 인슐린 저항성, 설탕, 포화지방, 동맥경화, 암, 류마티스

[문형철]

BEYOND REASON

미량원소 치유의학의 세계

어떤 사람에게는 좋은 음식이 어떤 사람에게는 독이 될 수 있다. 

만성염증에 대한 기능의학적 접근

- 급성염증은 해로운 자극으로부터 몸을 지키기 위해 필요한 항상성 유지반응임.

- 만성염증은 염증반응이 제대로 조절되지 않고 지속되거나 염증 유발요인이 해소되지 않을때 나타나는 이상 염증반응. 염증은 호수에 뿌려진 잉크처럼 한곳에서 발생하지만 점차 주변으로 파급될 수 있다는데문제가 있음. 만성염증은 급성염증처럼 징후가 현저하지는 않지만 부지불식간에 우리몸이 염증으로 물들수 있다는 점에서 심각함. 

- 염증은 양날의 검과 같아서 염증반응을 적절히 조절할 수 있은 면역계의 기능은 생존에 반드시 필요함.하지만 만성염증은 만성통증, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 만성 피부병, 비만, 당뇨, 동맥경화, 알츠하이머, 파킨슨병, 암, 우울증, 노쇠증후군의 병태생리에 염증이 공통적으로 작용하고 있음. 

건강의 1차 파수꾼으로 균형잡힌 면역계의 5가지 기능

1) 감염이나 해가 될만한 물질 확인

2) 이종항원과 자가항원 구별하기

3) 감염, 독소, 이종항훤이 어느정도의 위협이 될지 평가하기

4) 위협이 되는 수준에 따라 적절히 반응하기 

5) 면역반응에 동반된 조직손상 복구

선천면역

- 감염이나 손상을 일으키는 물질을 인지하여 일차적으로 반응하는 것은 선천면역임

- 선천면역의 감시원에는 대식세포, 수지상세포, 항원제시세포가 있음. 이들은 점막, 결체조직, 장기에 광범위하게 분포함. 말초순환 림프구의 5-15%를 차지하는 자연살해세포도 선천면역에 포함됨. 

- 항원제시세포(antigen presenting cell)의 표면 수용체들은 매번 모든 항원을 인식하기보다 미생물의 독특한 양상을 인식하여 예전에 노출이 없더라도 재빠르게 알아낼 수 있음. 항원제시세포가 활성화되면 수분 내지 수시간내에 염증반응이 시작됨. 

- 케모카인, TNF-알파, IL-1베타 등 염증성 사이토카인의 영향으로 수지상세포는 상피와 점막표면에서 배출임파선을 통해 인체 곳곳으로 이동함. 즉 국소적으로 발생한 위험에 대한 경고메시지를 전신적으로 알리는 것임. 

후천면역

- 이후 후천면역의 임무들은 다음과 같이 확장됨

- 항원제시세포의 활성화로 시작된 반응단계를 증폭시키기

- 선천면역에서 놓친 병원체들을 재인식하기

- 자가항원과 이종항원 구분하기(자가항원과 이종항원을 구분하지 못하면 자가면역질환)

염증반응의 공통경로 NF-kB

- NF-kB는 염증반응 연결고리의 핵심역할을 담당하고 있어 대부분의 급성, 만성질환에서 활성화

- NF-kB는 생리적 혹은 비생리적 자극에 의해 다양하게 활성화됨. 

- 병원체관련 분자패턴, 산화스트레스, 산화지질, 당화단백질, 호모시스테인, 글리아딘, 비소, 납, 철, 니켈, 다환방향족탄화수소, 폴리염화비페닐, 담배연기, TNF-알파, IL-1, IL-18, 인터페론 등의 염증성 사이토카인, 활성형 B림프구, T림프구, 아데노신, 브라디키닌, 안지오텐신2, 전리방사선, 과도한 스트레칭, 손상 등에 의해 세포가 노출되는 것들이 포함됨. 

NF-kB를 억제하는 약물들

- 알파 리포익산, 비타민 C, 비타민 E, N-아세틸시스테인, 큰엉겅퀴의 실리마린, 감귤의 플라보노이드, 캣츠클로추출물, 페스베라트롤, 커큐민, 녹차와 홍차의 폴리페놀, 은행잎추출물(깅코), 황금의 바이칼린 등

- 칼로리 제한(소식)은 산화스트레스를 줄여서 NF-kB의 활성을 감소시킴.

면역활성에서 위험신호의 역할

- 종종 병원체관련 분자패턴에 단순한 노출로는 면역반응활성이 불충분할때가 있음. 이러한 현상은 장내세균을 고려할때 특히 중요함. 장내세균의 경우 이론적으로는 여러 항원제시세포의 수용체에 결합할 수 있음. 이러한 강력한 염증유발 물질들은 분비성 IgA나 뮤신당단백질에 의해 많은 부분 차단되어 있음에도 불구하고 수지상 세포와 대식세포의 상관관계에 있어 중요한 수준으로 여전히 존재함.

- 건강한 사람의 경우 장내세균에 대한 염증반응에 대해 정해진 규칙에 따라 조절 및 관용을 발휘함. 

면역세포와 잠재적 위험인자 사이에 지속적인 휴전 및 조용한 동거가 가능한 이유는 무엇일까? 

- 인터루킨 1 수용체-연관효소 M(IRAK M)와 같은 세포내 단백질에 의한 Toll-like 유사수용체 신호전달 저하와 억제림프구가 분비하는 TGF-베타, IL-10 등의 사이토카인이 선천면역계에서 평화를 지키고 항상성을 유지하는데 중요한 역할을 함. 

- 장내 대식세포는 물에 녹는 음식항원에 고농도로 노출된 결과로 TGF-베타 및 다른 비특이적 억제 인자들에 의해 염증성 사이토카인 생성이 하향조절되어 식세포 작용과 살균역할에 있어 면역 무반응을 보이게 됨.

- 관용이 정상이지만 평화상태가 종종 깨어지는 상황이 드물지 않게 발생함. 그러한 혼란의 대부분은 임상적으로 분명하지 않고 발진이나 관절통처럼 류머티스성 판막질환, 연쇄상구균 감염후 사구체신염, 턱이나 강박장애 등 면역매개 행동장애 등을 유발할 수있음. 

- 면역활성화로 관용상태가 깨지는 원인은 단순한 낮선 것과의 대면이 아니라 낮선 것에 동반된 위험을 인지한 분자 생물학적 신호를 통해서임. 병원체관련 분자패턴에 의해 이질성이라는 메시지가 전달될때 특이한 위험신호들이 동반되면 항원제시세포가 활성화된다는 이론이 있음. 

- 이처럼 부가적인 신호가 없다면 선천면역세포는 잠재적 염증유발인자들에 대해 적절히 대응하지 못할 것임. 손상되거나 죽은 세포들 DNA와 RNA의 대사산물, 저메틸화 DNA, 열충격단백질, 다능성 분자샤프론 등이 위험신호로 작용할 수 있음. 열충격단백질의 경우 수지상세포의 성숙을 자극하고 직접적으로 톨유사수용체에 결합하여 급성염증반응을 일으킴. 건강하지 못한 사람들은 열충격단백질 생산능력이 불충분한 경향이 있음. 따라서 면역계가 박테리아나 바이러스의 침입에 적절한 염증반응을 보이지 못하게 됨. 이는 규칙적으로 운동하는 사람들이 왜 저항력이 좋은지를 설명해줌. 

- 또한 지속적인 스트레스도 정상 장내세균에 대한 관용을 잃게 만들어 염증성 장질환이나 동맥경화증 발생에 영향을 줄 수 있음. 

관용소실 및 장내세균의 역할

- 장내세균에 대해 관용을 잃게 하는 요인들과 회복 및 유지하게 하는 요인은 임상적 맥락에서 모두 중요함. 유산균(장내 유익균)은 여러 기전을 통해 억제림프구의 관용을 유도할 수 있음. 특히 일부 유산균들은 조절림프구처럼 면역조절과 항염증 효과가 있는 IL-10을 생산할 수 있음. 

- 아토피 증후군, 영증성 장질환, 자가면역질환 등이 증가하는 추세를 보이는 것도 관용저하가 원인임. 깨끗한 도시에 자란 아이보다 시골에서 자란 아이들이 알레르기 발생율이 낮은 이유는 면역계가 충분한 능력을 발휘하기 위해서는 적절한 항원자극이 필요하다는 것을 시사함. 

T-helper 1 사이토카인과 T-helper 2 사이토카인의 균형

-  T-helper 1 사이토카인(INF-감마, IL-2, IL-12)에 의한 세포성 면역과 T-helper 2 사이토카인(IL-4,5,6,10)에 의한 체액성면역의 균형이 중요한데 T-helper1 사이토카인이 T-helper 2 림프구를 억제하기도 하고 활성화하기도 함. 

- 정상적인 환경에서 신생아 면역계는 T-helper 2 방향으로 다소 편향되어 있음. 출생이후 장내세균은 초유와 모유에 있는 성장인자와 결합하여 성장함. 

염증제어 및 조절

- 항상성을 회복하고 조직손상을 복구하려는 염증의 목적에도 불구하고 제대로 제어되지 않으면 여러가지 문제를 일으킬 수 있음. 

- 같은 질환을 갖고 있는 경우라도 염증부산물에 다양한 차이가 존재함. 

- 염증이 만성화되면 급성염증의 이로운 기능이 해로운 영향으로 바뀌기 시작함. 실제로 많은 만성질환들에서 급성염증 표지자에 해당하는 CRP, IFN-r, IL-1,6, TNF-a 증가가 관찰되는데 급성기는 지났지만 염증물질들이 사라지지 않고 지속되는 경향이 있음. 

왜 사람은 같은 음식에 대해서도 상황에 따라 다른 반응을 보이는 것일까? 

- 발생 당시의 감정, 주변온도, 시간, 습도 등 사소한 정보들이 항원노출 정도와 비슷하게 영향을 줄 수 있기 때문임. 이를 '나비효과'라고 부르는데 초기 상태에 매우 민감하게 반응하는 복합적인 반응을 말함. 

- 즉 민감한 개체에서 특정한 시기에 일정 이상의 힘이 가해지면 초기에는 매우 작은 변화였던 것이 전반적인 시스템 혼란으로 이어져 자가 즐폭과정을 통해 강력한 신체반응으로 이어진다는 것임. 

- 여기서 눈여겨볼 점은 심각하지 않은 염증이 때로는 만성염증으로 이어질 수 있다는 점임. 상대적으로 경미할 수 있으나 적절하게 치료적으로 접근하면 때로는 면역균형 회복을 유도할 수 있음. 예를들어 적절한 유산균의 복용만으로 장내세균총을 개선시켜 알레르기 증상을 전반적으로 감소시키는 경우를 드물지 않게 볼 수 있음. 

'기능의학적으로 환자들이 염증유발인자에 대한 노출을 줄일 수 있도록 식이와 생활습관 개선을 돕고 균형잡힌 면역을 회복하도록 항산화제, 영양보조제, 생물학적 염증조절제를 근거로 기반하여 통합적으로 사용'