의료용 점착·접착제

[김원영]

의료용 점착·접착제

가. 개요
의료용 점착·접착제는 넓은 의미로 해석하면 의료용구의 포장으로부터 외과용 점착·접착 및 지혈에 이르기까지 광범위한 분야에 적용되며, 반창고로 대표되는 점착제로부터 오랜 역사를 지니고 있다. 그럼에도 불구하고, 점착·접착제를 좁은 의미의 의료분야에 임상 응용하는 경우, 종래의 공업용 점착·접착제와 상이한 기본 성능이 요구된다.

의료용 점착제는 피부에 직접 접촉하므로 생체적합성이 요구된다. 또, 의료용 접착제의 경우에는 통상적으로 생체 내에서 사용되기 때문에 접착이 본질적으로 체액과 혈액 중으로 흘러 들어가면 보다 엄격한 조건으로 생체가 직접 관여하므로 독성과 위해성이 없어야 하고, 보다 엄밀한 생체적합성과 생분해성 소재가 필요하다. 또한, 온화한 조건하에서 순간적으로 접착이 종결될 수 있는 용이성, 생체조직을 강하게 결합시키되 생체의 자기수복성을 방해하지 않으면서 멸균 가능한 소재를 선정하는 것이 중요하다.

봉합용 순간접착제로 시아노아크릴레이트가 개발된 당시 메틸 2-시아노아크릴레이트가 수술에 많이 사용되었지만 체내에서 분해시 포름알데히드가 발생하는 문제점이 있어 현재는 에틸, 이소부틸, 이소프로필 시아노아크릴레이트 등으로 바뀌었다. 금속에서는 알킬기가 적을수록 중합이 빠른데 생체조직에서는 반대가 되며 알킬기가 길어질수록 접착강도는 저하된다.

또한, 최근 임상에서 피브리노겐을 피브린 글루의 형태로 접착제로서 사용하는 방법이 활발해지고 있다. 한편, 폴리이소부틸렌, 아크릴, 실리콘 등을 이용하여 경피흡수제제용 무용제형 에멀젼 접착제 및 인체 내의 각종 점막을 통해 약물이 전달되도록 점막 점착성 고분자소재의 개발에 관한 연구도 활발히 진행되고 있다.

나. 조성 및 특징

의료용 접착제는 표 1.1.12-1과 같이 적용분야에 따라 외과영역의 연조직에 사용하는 것과 뼈나 치아의 경조직에 사용하는 것으로 크게 나눌 수 있다. 또한, 접착메커니즘에 따라 표 1.1.12-2와 같이 단일성분과 다성분계로 분류할 수 있다. 이러한 연구결과는 관련 총설이 많이 있으나, 여기서는 주로 연조직용 접착제에 한정하여 기술하기로 한다.

적용분야	소재	초기상태/경화반응	문제점
연조직용	시아노아크릴레이트계	액상단량체/중합	경화물자극, 부산물생성
	피브린 글루	고분자수용액/가교	접착강도낮음, 면역성
	젤라틴 글루	고분자수용액/가교	접착강도 낮음, 가교제
	폴리우레탄계	축합성액체/부가축합	원료단량체의 독성
골조직용	골시멘트(MMA), 인산칼슘계, 다공성 이식물
치과용	복합레진, 레진 시멘트

표 1.1.12-1의료용 접착제의 분류

성분	내용	경화반응	예
단일성분	액상단량체	중합	시아노아크릴레이트계, 골시멘트(MMA)
	액상올리고머	중합가교	액상고무
다성분	축합성액체	부가축합	폴리우레탄계
	고분자수용액	가교(효소적, 비효소적)	피브린글루, 젤라틴글루

표 1.1.12-2 접착메커니즘에 의한 의료용 접착제의 분류

일반적으로 의료용 접착제는 피부, 혈관, 소화기, 뇌신경, 성형외과, 정형외과 등의 여러 영역에서 사용되기 때문에 각각 다른 특성이 필요하지만 주로 다음과 같은 기능이 요구된다.

① 물이 있는 경우에도 상온, 상압에서 빠르게 접착해야 한다.

② 멸균이 가능하고 독성이 없어야 한다.

③ 창상면에 밀착해서 충분한 기계적 물성을 유지해야 한다.

④ 생분해성이고 지혈효과가 있어야 한다.

⑤ 생체의 치유가 방해되지 않아야 한다.

현재 실용화되고 있는 의료용 접착제는 시아노아크릴레이트 순간접착제, 피브린 글루, 젤라틴 글루 및 폴리우레탄계 등이 있다.

다. 점·접착소재 및 핵심기술

1) 의료용 점착제

의료용 점착제는 일반적으로 엘라스토머와 점착부여수지로 구성되며, 이 원리는 공업용 점착제와 기본적으로 동일하다. 소재로서는 아크릴산 에스테르를 주성분으로 하는 공중합체 및 천연고무 또는 합성고무와 점착부여수지를 조합한 것을 주로 사용한다. 반창고 등에 광범위하게 사용되면서 최근에는 협심증 치료제를 중심으로 경피흡수형제제(TTS: Transdermal Therapeutic System) 의 개발이 활발히 전개되고 있으며, 취급이 용이한 것으로부터 가정용 의약품에까지 적용되고 있는 실정이다.

한편, 약물의 피부투과성을 높이기 위하여 경피흡수촉진제의 개발도 진전되고 있는데 현재까지 니트로글리세린, 질산 이소소르비트, 스코포라민, 클로니딘, 에스트라디올 등의 피부투과성이 높은 약물을 대상으로 제제가 실용화 되고 있다.

또, 하전형 합성 폴리펩티드를 성분으로 하는 폴리이온착체를 제조하여 고분자 시약을 대상으로 TTS용 담체로서 응용하는 연구가 진전되고 있는데, 일례로서 폴리-L-글루타민산과 부분 아세틸화 키토산으로 이루어진 폴리이온착체 캡슐막 중에 약물을 담지하여 약물방출제제로 사용한 것이 보고되었다. 현재 상세한 검토 과정을 거쳐 캡슐막형 이외에 히드로겔막, 마이크로스피어형의 폴리이온착체의 응용가능성도 조사되고 있는 실정이다. 일반적으로 피부를 통해 약물은 피부의 각질층에의 분배, 확산을 거쳐 다른 표피층이나 진피로의 이행과 확산 뒤에 모세혈관으로 침투된다. 이 때 중요한 것은 각질층으로써 이것은 강한 소수성을 띠기 때문에 약물 투여의 최대의 장벽이 되고 있다. 이러한 경피흡수치료시스템의 단점 때문에 점막을 통한 약물 전달이 많이 시도되고 있다. 인체의 점막은 구강, 코, 눈, 질, 직장, 소화관 점막 등이 있다. 점막을 통한 약물 방출에서 점막과의 접착력을 유지하기 위하여 이용되는 물질로는 메틸셀룰로오스, 하드록시셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카복시에틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌글리콜, 알긴산, 히아론산, 키토산 등의 여러 가지 고분자 물질이 있다. 이러한 고분자재료의 블렌드 및 고분자간 복합체 형성에 관한 많은 연구가 진행 중에 있다.

2) 시아노아크릴레이트계

시아노아크릴레이트 순간접착제는 가정용이 약 20%, 공업용이 약 75%를 차지하고 있으며, 의료용은 전세계적으로 5% 이하지만 최근들어 고기능성 및 고성능을 갖는 순간접착제의 연구가 각광을 받고 있다. 특히, 생체적합성, 유연성 및 저독성의 생체조직봉합용 의료용 순간접착제는 지혈, 항균 효과 뿐만 아니라 봉합사의 대체도 가능하기 때문에 미국, 일본, 유럽 등의 선진국을 중심으로 연구가 활발히 진행되고 있다. 이러한 시아노아크릴레이트계 순간접착제는 그림 1.1.12-1과 같이 일액형 무용제 단일물질로 짧은 시간에 실온에서 개시제 없이 수분에 의해서 경화되고 외관이 투명하며 접착강도는 크나 충격에 약하고 내열성, 내수성이 떨어지는 단점이 있다. 곁사슬의 탄소수가 증가할수록 접착속도는 늦어지고 강도도 감소하나 중합체의 경우 탄소수가 증가함에 따라서 가수분해속도가 감소하여 포름알데히드가 적게 생성되기

그림 1.1.12-1 다양한 시아노아크릴레이트 순간접착제의 단량체와 중합체

때문에 조직독성이 감소하는 경향이 있다. 의료용 접착제로 초기에는 메틸 및 에틸 시아노아크릴레이트 순간접착제가 사용되었으나 조직독성이 심해서 현재는 거의 사용하지 않고 있으며, 대신 n-부틸 시아노아크릴레이트가 미국을 제외한 다른 국가에서 임상에서 부분적으로 사용되고 있으나 이것도 일부 조직독성과 취약성의 문제 때문에 사용이 제한되고 있는 실정이다.

그림 1.1.12-2 시아노아크릴레이트의 분해메커니즘과 포름알데히드의 생성

3) 피브린 글루

조직에 상처가 생기면 절단 주변의 모세혈관으로부터 혈액성분과 함께 피브리노겐이 유출하여 피브린을 형성함으로써 상처 주위를 교착시킨다. 이와같은 피브린의 조직 교착작용을 인공적으로 이용한 것이 피브린 글루이다.

이미 유럽에서는 피브린의 조직 교착작용을 이용하여 피브리노겐, 트롬빈, 염화칼슘, 및 선용 효소의 저해제를 조직접착제로서 말초신경의 봉합, 미소 혈관의 봉합 등에 적용하여 봉합의 대용 또는 보강을 위한 임상응용이 실시되고 있다. 또한, 일본에서는 수술용 접착제로서 혈관 외과 영역을 비롯해 뇌신경 외과수술, 뼈의 접착 등 정형외과 수술, 열상 환자의 지혈 등에 이용되고 있다.

피브린 글루는 접착이 빠르고, 열이나 압력이 불필요하며 접착부위의 수분에 영향을 받지 않는 등의 물리적 장점 이외에 혈소판과 응고장해가 없고, 조직적합성이 우수하며, 적절한 흡수성을 지니는 등의 생물학적 장점을 지니는 반면, 접착력이 약하고 감염의 위험이 따르는 단점도 있다. 따라서, 이러한 단점을 극복하기 위한 연구들을 통해 피브린 중합체의 분해속도를 느리게 하고 접착효과를 유지하기 위해 아프로티닌액을 첨가한 결과 피브린 분해효소를 저해할 수 있었으며 안정화된 중합체내로 섬유아세포가 잘 증식되어 콜라겐 등이 생성되어 조직수복을 촉진시켰다. 또한, 접착강도를 증가시키기 위해 피브린 글루 제조시 적당량의 가용성 피브로인, 콜라겐, 폴리-L-글루타민산 등을 혼합함에 의해서 접착강도를 크게 향상시켰다는 보고도 있다.

4) 젤라틴 글루

젤라틴 글루는 생체 유래의 접착제로서 젤라틴(G)과 레조시놀(R)을 포르말린(F)으로 가교시킨 것(GRF)이 개발된 바 있다. 이 접착제는 조직접착성이 높고, 가교제로 사용한 포르말린이 생체내의 단백질에도 가교반응을 일으켜 독성을 나타낸다. GRF는 현재 프랑스에서 제조되고 있고, 일본에서도 아직 인가되지 않았지만 외과수술시의 지혈로서 유효성 등의 검토가 진행되고 있다. 한편, 포름알데히드를 함유하지 않는 접착제로서 젤라틴과 폴리글루타민산과 수용성 카르보디이미드의 가교반응을 이용한 새로운 접착제가 개발되었다. 기타 젤라틴 측쇄에 광반응기로서 벤조페논기를 도입한 광가교형 젤라틴을 합성하여 가교보조제로서 폴리에틸렌글리콜디아크릴레이트를 혼입한 국소 지혈제의 개발, 또는 엑시머레이저 광조사에 의해 겔을 형성하는 지혈제도 개발되어 있다.

5) 폴리우레탄계

연조직용 접착제로서 우레탄계 접착제는 경화 후 접합부의 유연성이 유지되는 탄성 접착제가 바람직하다. 이와 같은 관점에서 반응성 우레탄 프리폴리머에 의한 새로운 탄성 접착제가 개발되었다. 이 접착제는 생체 조직 표면의 물을 흡수하여 조직과의 밀착성을 높이고, 물과 반응하여 수 분 이내에 경화하며, 경화물이 고무탄성적인 유연성을 나타내며, 경화된 접착제가 서서히 생분해되는 특징이 있고, 연조직 함몰 봉합부의 응력 집중이 경감하여, 접착제의 경시적 안정성이 증가한다. 단점으로서는 합성 원료인 방향족 디이소시아네이트가 생체 독성이 있다는 것이지만 경화속도가 다소 지연되더라도 무독성 불소화 지방족 디이소시아네이트를 사용함으로써 유용성이 기대되고 있다.