2가지 근육(지근 type 1과 속근 type 2)관점으로 근육질환 탐구!! 매우 흥미로운 2017년 논문!!

[문형철]

위 논문을 초간단으로 정리하면 1) 노화는 속근(빠른 근육, 강한 근육)이 감소하고 지근(오래쓰는 근육)은 유지 2) 당뇨, 비만환자는 지근이 감소 3) 듀센 근이영양증은 속근 감소 .... 목적에 맞게 저항운동을 하면 효과적으로 치료할 수 있다!!

그래서 나이든 할아버지, 할머니들이 뛰는 운동은 못하고 천천히 걷기만 한거네요. 노화를 방지하기 위한 운동은 속근(빠른 근육, 강한 근육)을 강화하는데 초점을 맞춰 운동을 해야 한다. 그리고 당뇨(비만) - 인슐린 저항성 환자들이 오래 걷지 못하는 이유가 지근이 감소하기 때문이었구요. 

Wiley Interdiscip Rev Dev Biol

. Author manuscript; available in PMC: 2017 Jul 1.

Published in final edited form as: Wiley Interdiscip Rev Dev Biol. 2016 May 19;5(4):518–534. doi: 10.1002/wdev.230

Skeletal muscle fiber type: using insights from muscle developmental biology to dissect targets for susceptibility and resistance to muscle disease

Jared Talbot 1, Lisa Maves 2,3,✉

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PMCID: PMC5180455  NIHMSID: NIHMS756399  PMID: 27199166

The publisher's version of this article is available at Wiley Interdiscip Rev Dev Biol

Abstract

Skeletal muscle fibers are classified into fiber types, in particular slow twitch versus fast twitch. Muscle fiber types are generally defined by the particular myosin heavy chain isoforms that they express, but many other components contribute to a fiber’s physiological characteristics. Skeletal muscle fiber type can have a profound impact on muscle diseases, including certain muscular dystrophies and sarcopenia, the aging-induced loss of muscle mass and strength. These findings suggest that some muscle diseases may be treated by shifting fiber type characteristics either from slow to fast, or fast to slow phenotypes, depending on the disease. Recent studies have begun to address which components of muscle fiber types mediate their susceptibility or resistance to muscle disease. However, for many diseases it remains largely unclear why certain fiber types are affected. A substantial body of work has revealed molecular pathways that regulate muscle fiber type plasticity and early developmental muscle fiber identity. For instance, recent studies have revealed many factors that regulate muscle fiber type through modulating the activity of the muscle regulatory transcription factor MYOD1. Future studies of muscle fiber type development in animal models will continue to enhance our understanding of factors and pathways that may provide therapeutic targets to treat muscle diseases.

초록

골격근 섬유는

섬유 유형, 특히 느린 수축형과 빠른 수축형으로 분류된다.

근섬유 유형은

일반적으로 발현하는 특정 미오신 중쇄 이소형에 의해 정의되지만,

섬유의 생리적 특성에 기여하는 다른 많은 구성 요소들이 존재한다.

골격근 섬유 유형은

특정 근이영양증 및 노화로 인한 근육량과 근력 감소인 사르코페니아를 포함한

근육 질환에 중대한 영향을 미칠 수 있다.

certain muscular dystrophies and sarcopenia

이러한 연구 결과는

일부 근육 질환이 질환 유형에 따라 섬유 유형 특성을 느린 유형에서 빠른 유형으로,

또는 빠른 유형에서 느린 유형으로 전환함으로써 치료될 수 있음을 시사한다.

최근 연구들은

근육 섬유 유형의 어떤 구성 요소가

근육 질환에 대한 취약성 또는 저항성을 매개하는지 규명하기 시작했다.

그러나

많은 질환에서 특정 섬유 유형이 영향을 받는 이유는 여전히 대부분 불분명하다.

상당한 양의 연구를 통해

근육 섬유 유형 가소성과 초기 발달 단계 근육 섬유 정체성을 조절하는 분자 경로가 밝혀졌다.

예를 들어,

최근 연구들은 근육 조절 전사 인자 MYOD1의 활성 조절을 통해

근섬유 유형을 조절하는 여러 인자들을 밝혀냈다.

동물 모델에서의 근섬유 유형 발달에 대한 향후 연구는

근육 질환 치료를 위한 치료 표적이 될 수 있는 인자와

경로에 대한 이해를 계속해서 심화시킬 것이다.

Introduction

The skeletal muscle groups of the mammalian body are made up of bundles of muscle fibers. These fibers can be assigned to different identity classifications ("Types"), with characteristic movement rates, response to neural inputs, and metabolic styles1,2. Fiber types are a conserved feature of vertebrate muscle; for instance, adult mouse and fish musculature shows a gradation of myosins3,4, metabolic activity5,6, patterns of innervation7,8,9, and many other distinguishing characteristics1,2,10,11. Skeletal muscle fibers are broadly classified as "slow-twitch" (type 1) and "fast-twitch" (type 2). Based on differential myosin heavy chain (MYH) gene expression‎, there is further classification of fast-twitch fibers into three major subtypes (types 2A, 2X, and 2B, although humans do not appear to have MYH4-expressing type 2B fibers; Figure 1)1. Hybrid MYH expression‎ in different fibers of a muscle group can allow for even more subtypes (1/2A, 2A/2X, 2X/2B), resulting in an almost continuous range of ATP usage and muscle contraction speeds, from the fastest (type 2B) to the slowest (type 1)1,3. In addition to the standard adult MYHs in Figure 1, there are also other MYHs expressed during development and MYHs that are very restricted to particular muscle groups1,2. Skeletal muscle fibers also vary in energy production. Type 1 and 2A fibers primarily use oxidative metabolism, and type 2X and 2B fibers primarily rely upon glycolytic metabolism. However, even here there is variation, and energy usage is not a strict predictor of fiber type1,3. In addition to MYH expression‎ and cellular metabolism programs, factors contributing to fiber-type identities include multiple components of the sarcomere contractile machinery, such as fast and slow tropomyosin isoforms12. Recent bioinformatic analyses revealed that structural proteins often use alternative splice forms in different fiber types13,14,15, greatly increasing the diversity of protein forms that differentiate these muscle types. Other bioinformatic analyses have identified numerous microRNAs preferentially expressed in slow or fast muscle, providing potential regulatory mechanisms to impart fiber type identity16,17. Ultimately, the coordinated regulation of fiber-type-specific biochemical and physiological systems gives each fiber type unique functional properties.

서론

포유류 신체의 골격근 군집은 근섬유 다발로 구성된다.

이러한 섬유들은

특징적인 운동 속도,

신경 입력에 대한 반응,

대사 방식에 따라 서로 다른 정체성 분류(“유형”)로 구분될 수 있습니다1,2.

섬유 유형은

척추동물 근육의 보존된 특징입니다.

예를 들어,

성체 마우스와 물고기의 근육 구조는 마이오신3,4, 대사 활동5,6, 신경 분포 패턴7,8,9 및

기타 여러 구별되는 특성1,2,10,11의 단계적 변화를 보여줍니다.

골격근 섬유는

크게 “느린 수축”(1형)과 “빠른 수축”(2형)으로 분류됩니다.

미오신 중쇄(MYH) 유전자 발현 차이에 기반하여, 속수 섬유는 세 가지 주요 하위 유형(2A형, 2X형, 2B형으로 분류되나, 인간은 MYH4 발현 2B형 섬유를 보유하지 않는 것으로 보임; 그림 1)으로 추가 분류된다1. 근육 군 내 서로 다른 섬유에서 혼합형 MYH 발현이 가능하여 더 많은 하위 유형(1/2A, 2A/2X, 2X/2B)이 존재할 수 있으며, 이로 인해 가장 빠른(2B형)부터 가장 느린(1형)까지 거의 연속적인 범위의 ATP 사용량과 근육 수축 속도가 나타납니다1,3. 그림 1의 표준 성인 MYH 외에도, 발달 과정에서 발현되는 다른 MYH와 특정 근육군에 매우 제한적으로 발현되는 MYH도 존재한다1,2. 골격근 섬유는 에너지 생산 방식에서도 차이가 있다. 1형 및 2A형 섬유는 주로 산화적 대사를 이용하고, 2X형 및 2B형 섬유는 주로 당분해적 대사에 의존합니다. 그러나 여기서도 변이가 존재하며, 에너지 사용 방식이 섬유 유형을 엄격히 예측하지는 않습니다1,3. MYH 발현과 세포 대사 프로그램 외에도, 섬유 유형 정체성에 기여하는 요인에는 빠른 및 느린 트로포미오신 이소형과 같은 근절 수축 기계 장치의 여러 구성 요소들이 포함됩니다12.

최근 생물정보학적 분석에 따르면, 구조 단백질은 종종 서로 다른 섬유 유형에서 대체 스플라이싱 형태를 사용하며13,14,15, 이로 인해 이러한 근육 유형을 구분하는 단백질 형태의 다양성이 크게 증가합니다. 다른 생물정보학적 분석에서는 느린 근육이나 빠른 근육에서 선택적으로 발현되는 수많은 마이크로RNA를 확인하여 섬유 유형 정체성을 부여하는 잠재적 조절 메커니즘을 제시했습니다16,17. 궁극적으로, 섬유 유형 특이적 생화학적 및 생리학적 시스템의 협응력 조절은 각 섬유 유형에 고유한 기능적 특성을 부여합니다.

Figure 1.

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Skeletal muscle fiber types. (A) Section of human muscle, where fiber types have been differentiated using ATPase staining after pre-incubation at pH 4.6. (B) Illustration showing healthy muscle fibers. Connective tissue (green) interacts with the dystrophin-related complex via basal lamina. Muscle fiber nuclei (orange) are found in peripheral positions. Different fiber types, including type 1 (red), type 2A (pink), and type 2X (purple), can be intermingled within a single mammalian muscle. (C) Particular muscle groups can also be enriched for slow (Soleus) or fast (extensor digitorus longus [EDL]) muscle. In mouse, an additional fast fiber type, 2B (blue) is present. (D) In zebrafish trunk musculature, different fiber types are segregated, with the slowest fibers situated laterally, and fast fibers situated medially. (E) Key properties of fiber types, with the color code highlighting the graded shift from slow to fastest fibers. To simplify fiber typing, we operationally define these types by their myosin heavy chain (MYH) expression‎, however many other factors also distinguish fiber types. For instance, metabolic programs also contribute to muscle fiber phenotype.

골격근 섬유 유형.

(A) pH 4.6에서 사전 배양 후 ATPase 염색을 통해 섬유 유형을 구분한 인간 근육 단면.

(B) 건강한 근육 섬유를 보여주는 그림. 결합 조직(녹색)은 기저막을 통해 디스트로핀 관련 복합체와 상호작용한다. 근육 섬유 핵(주황색)은 주변부에 위치한다. 포유류 근육 내에서는 제1형(빨강), 제2A형(분홍), 제2X형(보라) 등 서로 다른 섬유 유형이 혼재할 수 있다.

(C) 특정 근육군에서는 느린 섬유(종아리근) 또는 빠른 섬유(장지신근[EDL])가 풍부하게 존재할 수 있다. 생쥐에서는 추가적인 빠른 섬유 유형인 2B형(파란색)이 존재한다.

(D) 제브라피시 몸통 근육에서는 다양한 섬유 유형이 분리되어 있으며, 가장 느린 섬유는 측면에, 빠른 섬유는 내측에 위치한다.

(E) 섬유 유형의 주요 특성. 색상 코드는 느린 섬유에서 가장 빠른 섬유로의 단계적 변화를 강조한다.

섬유 유형 분류를 단순화하기 위해, 우리는 미오신 중쇄(MYH) 발현을 기준으로 이 유형들을 운영적으로 정의하지만, 다른 많은 요인들도 섬유 유형을 구분한다. 예를 들어, 대사 프로그램도 근섬유 표현형에 기여한다.

In mammalian skeletal muscles, multiple fiber types are generally intermingled within a single muscle group, and different muscle groups have varying proportions of fiber types1,2,12,18. For example, the human soleus leg muscle is predominantly type 1 fibers, whereas the triceps arm muscle is predominantly type 218. These proportions are plastic, however, and muscle fibers have the ability to remodel their phenotypes to help muscles adapt to different uses1–3. For example, endurance exercise training can induce a modestly increased proportion of type 1 fibers. Conversely, disease states such as obesity are also associated with altered proportions of fiber types. The diversity in contraction physiology and metabolic activity of different fiber types, along with fiber-type plasticity, not only provide for a wide range of functions but also provide differential susceptibility to certain muscle diseases. In this review, we focus on three areas related to the role of muscle fiber type in muscle disease. First, we describe the muscle diseases that preferentially affect specific muscle fiber types. Second, we describe recent studies that have begun to mechanistically dissect the reasons for muscle fiber type-specific susceptibility and resistance to muscle diseases; in this section we focus on Duchenne muscular dystrophy and the effects of aging. Third, we discuss molecular pathways that can reprogram and specify muscle fiber types. In this section we describe how many of the factors that regulate muscle fiber type identities carry out their effects, with a focus on factors that act via the muscle regulatory transcription factor MYOD1. We conclude by calling for further investigation into the transcriptional control of muscle fiber type, which may offer insights into the causes of fiber type-specific susceptibility in muscle diseases.

포유류 골격근에서는

일반적으로 단일 근육군 내 여러 섬유 유형이 혼재하며,

서로 다른 근육군마다 섬유 유형의 비율이 다양하다1,2,12,18.

예를 들어,

인간의 종아리 근육(soleus)은 주로 제1형 섬유로 구성되는 반면,

상완 삼두근(triceps)은 주로 제2형 섬유로 구성된다18.

그러나 이러한 비율은 가변적이며, 근섬유는 근육이 다양한 용도에 적응할 수 있도록 표현형을 재구성하는 능력을 지닌다1–3. 예를 들어, 지구력 운동 훈련은 제1형 섬유의 비율을 다소 증가시킬 수 있습니다. 반대로 비만과 같은 질병 상태도 섬유 유형 비율의 변화와 연관됩니다. 다양한 섬유 유형의 수축 생리학과 대사 활동의 다양성, 그리고 섬유 유형의 가소성은 광범위한 기능을 제공할 뿐만 아니라 특정 근육 질환에 대한 차별화된 취약성을 제공합니다.

본 리뷰에서는

근육 질환에서 근섬유 유형의 역할과 관련된

세 가지 영역에 초점을 맞춘다.

첫째, 특정 근섬유 유형을 선별적으로 침범하는 근육 질환들을 기술한다.

둘째, 근섬유 유형별 근육 질환에 대한 취약성과 저항성의 기전을 규명하기 시작한 최근 연구들을 설명하며,

        이 부분에서는 뒤쉔 근이영양증과 노화의 영향을 중점적으로 다룬다.

셋째, 근섬유 유형을 재프로그래밍하고 특성화하는 분자 경로를 논의한다.

이 부분에서는

근섬유 유형 정체성을 조절하는 여러 인자들이 어떻게 작용하는지 설명하며,

특히 근육 조절 전사 인자 MYOD1을 통해 작용하는 인자들에 초점을 맞춘다.

결론적으로,

근섬유 유형의 전사적 조절에 대한 추가 연구가 필요함을 강조하며,

이는 근육 질환에서 섬유 유형 특이적 취약성의 원인에 대한 통찰을 제공할 수 있을 것이다.

MUSCLE DISEASES AFFECTING MUSCLE FIBER TYPE

There are many inherited myopathies and other acquired muscle-related disorders that preferentially affect specific skeletal muscle fiber types. We summarize these disorders and fiber-type effects in Table 1. It largely remains unclear why certain muscle diseases preferentially affect particular fiber types. Because fiber-type specific defects are not observed in all myopathies, non-specific muscle degeneration cannot account for the absence of particular fiber types in some diseases. Thus, understanding the fiber-type-specific effects of these muscle disorders may provide important insights into muscle disease pathologies and potential treatments. Indeed, as we describe below, for some of these diseases, the manipulation of muscle fiber type is a candidate therapeutic approach.

근섬유 유형에 영향을 미치는 근육 질환

특정 골격근 섬유 유형을 선택적으로 침범하는

유전성 근병증 및 기타 후천성 근육 관련 장애가 다수 존재합니다.

이러한 장애와 섬유 유형별 영향은

표 1에 요약되어 있습니다.

특정 근육 질환이 특정 섬유 유형을 선택적으로 침범하는 이유는

대체로 불분명합니다.

모든 근병증에서 섬유 유형 특이적 결함이 관찰되는 것은 아니므로,

비특이적 근육 퇴행만으로는 일부 질환에서

특정 섬유 유형이 결여되는 현상을 설명할 수 없습니다.

따라서

이러한 근육 장애의 섬유 유형 특이적 효과를 이해하는 것은

근육 질환 병리와 잠재적 치료법에 대한 중요한 통찰력을 제공할 수 있습니다.

실제로 아래에서 설명하듯이, 일

부 질환의 경우 근섬유 유형 조작이 치료 접근법 후보가 될 수 있습니다.

TABLE 1.

Muscle Disorders With Effects On Specific Skeletal Muscle Fiber Types

DisorderFiber-type effectsReference(s)

Duchenne muscular dystrophy	Type 2X fibers first to degenerate.	20,21,22
Facioscapulohumeral muscular dystrophy	Maximum force-generating capacity reduced in type 2 fibers. Increased proportion of type 1 fibers.	28,29
Myotonic dystrophy Type 1 (DM1)	Type 1 fiber atrophy and high frequency of type 1 fibers with central nuclei. Force generation reduced more in type 1 fibers.	31,32,33
Myotonic dystrophy Type 2 (DM2)	Type 2 fiber atrophy, type 2 fiber hypertrophy, and high frequency of type 2 fibers with central nuclei.	31,32
Congenital fiber type disproportion	Predominant proportions of type 1 fibers that are consistently much smaller than type 2 fibers.	34
Myosinopathies	MYH7 mutations can cause smaller diameter type 1 fibers. MYH2 mutations lead to loss of type 2A fibers.	38,149,150,151
Pompe disease	In mouse model, type 2 fibers smaller with massive autophagic build-up.	40,41
Obesity and type 2 diabetes	Reduced proportions of type 1 fibers and increased proportions of type 2X fibers.	47,48,49
Muscle inactivity (spinal cord injury, bed rest)	Type 1 fiber atrophy. Fiber-type shift from type 1 and 2A to 2X.	56,58
Aging/sarcopenia	Type 2 fiber loss and atrophy. Smaller diameter type 2 fibers.	61,62
Heart failure, chronic obstructive pulmonary disease	Fiber-type shift from type 1 to type 2 (limb muscles). Fiber-type shift from type 2 to type 1 (diaphragm).	69

듀셴 근이영양증 제2형X 섬유가 가장 먼저 퇴화함. 20,21,22

안면-견갑골-상완근 이영양증 제2형 섬유의 최대 힘 생성 능력이 감소함. 제1형 섬유의 비율이 증가함. 28,29

근긴장성 근이영양증 1형(DM1) 제1형 섬유 위축 및 중앙핵을 가진 제1형 섬유의 높은 빈도. 제1형 섬유에서 힘 생성 감소가 더 큼. 31,32,33

근긴장성 근이영양증 2형(DM2) 제2형 섬유 위축, 제2형 섬유 비대, 및 중앙핵을 가진 제2형 섬유의 높은 빈도. 31,32

선천성 섬유형 불균형 제1형 섬유가 압도적으로 우세하며, 제2형 섬유보다 지속적으로 훨씬 작음. 34

미오신병증 MYH7 돌연변이는 직경이 더 작은 제1형 섬유를 유발할 수 있음. MYH2 돌연변이는 제2A형 섬유 소실을 초래함. 38,149,150,151

폼페병 마우스 모델에서 제2형 섬유는 크기가 작아지고 대식작용성 축적이 대량 발생한다. 40,41

비만 및 제2형 당뇨병 제1형 섬유 비율 감소 및 제2X형 섬유 비율 증가. 47,48,49

근육 비활성 (척수 손상, 침상 안정) 제1형 섬유 위축. 섬유형 변화: 제1형 및 제2A형에서 제2X형으로 전환. 56,58

노화/근감소증 제2형 섬유 손실 및 위축. 직경이 작은 제2형 섬유. 61,62

심부전, 만성 폐쇄성 폐질환 제1형에서 제2형으로의 섬유형 변화(사지 근육). 제2형에서 제1형으로의 섬유형 전환 (횡격막). 69

Genetic myopathiesDuchenne muscular dystrophy

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is the most common childhood muscular dystrophy; this disease is caused by mutations in the DMD gene that encodes dystrophin19. In human limb muscle samples, Webster et al. showed that type 2 fibers (then referred to as type 2B, but likely type 2X) are the first fibers to degenerate and are eventually lost in DMD patients, whereas type 1 fibers are affected relatively late20. Subsequent studies on muscle biopsies from DMD patients confirmed these findings21,22. The type 1 fibers remaining in DMD patients are not all normal because they can co-express embryonic or fetal MYHs along with slow MYH, indicating that those fibers have undergone degeneration and regeneration, but these effects in type 1 fibers are not as severe as those observed in type 2 fibers20,21. Studies in mouse and dog models of DMD have shown that muscle groups with high proportions of fast muscle, and in particular the glycolytic type 2 fibers, are also preferentially affected, both structurally and functionally23,24,25,26,26. Webster et al. proposed that promoting slow muscle fiber function could be a therapeutic approach to delay the progression of DMD20. We will review more recent studies that have addressed this issue below (see DISSECTING MUSCLE FIBER-TYPE RESISTANCE AND SUSCEPTIBILITY TO MUSCLE DISEASE).

유전성 근병증 뒤셴 근이영양증

뒤셴 근이영양증(DMD)은

가장 흔한 소아 근이영양증으로,

디스트로핀을 암호화하는 DMD 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다.19

인간의 사지 근육 샘플에서 Webster 등은 제 2형 섬유(당시 제 2B형으로 불렸지만, 제 2X형일 가능성이 높음)가 DMD 환자에서 가장 먼저 퇴화하고 결국 소실되는 반면, 제 1형 섬유는 비교적 늦게 영향을 받는다는 것을 보여주었습니다20. DMD 환자의 근육 생검을 대상으로 한 후속 연구들21,22는 이러한 발견을 확인했습니다. DMD 환자에게 남아 있는 제1형 섬유들이 모두 정상적인 것은 아닙니다. 왜냐하면 이들은 느린 MYH와 함께 배아 또는 태아기 MYHs를 공동 발현할 수 있기 때문입니다. 이는 해당 섬유들이 퇴행과 재생을 겪었음을 시사하지만, 제1형 섬유에서 관찰되는 이러한 영향들은 제2형 섬유에서 관찰되는 것들만큼 심각하지는 않습니다20,21. DMD 마우스 및 개 모델 연구에 따르면, 빠른 근섬유 비율이 높은 근육군, 특히 당분해성 제2형 섬유가 구조적·기능적으로 우선적으로 영향을 받는 것으로 나타났다23,24,25,26,26. Webster 등은 느린 근섬유 기능 촉진이 DMD 진행 지연을 위한 치료적 접근법이 될 수 있다고 제안했습니다20. 이 문제를 다룬 최근 연구들은 아래에서 검토하겠습니다(근섬유 유형별 근육 질환 저항성 및 취약성 분석 참조).

Facioscapulohumeral muscular dystrophy

Facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) is a progressive muscular dystrophy characterized by weakness and wasting of the facial, shoulder and upper arm muscles. FSHD is strongly associated with, and likely caused by, aberrant activation of DUX4, which encodes a double homeobox transcription factor that is normally repressed in skeletal muscle27. An examination of muscle fibers from patient biopsies showed that maximum force-generating capacity is reduced in type 2 FSHD fibers but not in type 1 fibers28. Consistent with these findings, an earlier study of FSHD patient muscle biopsies used histochemical, transcriptomic, and proteomic analyses to show an increased proportion of type 1 fibers in FSHD patients, suggesting that type 2 fibers are more susceptible to FSHD29.

안면-견갑골-상완근 위축증

안면-견갑골-상완근 위축증(FSHD)은

안면, 어깨 및 상완 근육의 약화와 위축을 특징으로 하는 진행성 근이영양증이다.

FSHD는 골격근에서 정상적으로 억제되는 이중 홈박스 전사 인자를 암호화하는 DUX4의 비정상적 활성화와 강력하게 연관되어 있으며, 이로 인해 발생할 가능성이 높다27.

환자 생검에서 채취한 근섬유를 조사한 결과,

최대 힘 생성 능력이 2형 FSHD 섬유에서는 감소한 반면

1형 섬유에서는 감소하지 않았습니다28.

이러한 결과와 일치하게, FSHD 환자 근육 생검에 대한 이전 연구에서는 조직화학적, 전사체학적, 단백체학적 분석을 통해 FSHD 환자에서 1형 섬유의 비율이 증가함을 보여주었으며, 이는 2형 섬유가 FSHD에 더 취약함을 시사합니다29.

Myotonic dystrophy

The myotonic dystrophies Type 1 and Type 2 (DM1 and DM2) are among the most common adult-onset muscular dystrophies. They share clinical phenotypes including multisystem involvement, muscle atrophy, and muscle weakness. Both types of myotonic dystrophies are caused by microsatellite expansions; DM1 is caused by microsatellite expansions in DMPK, and DM2 is caused by microsatellite expansions in CNBP30. Despite these shared attributes, DM1 and DM2 exhibit different fiber-type effects. DM1 shows type 1 fiber atrophy and a high frequency of type 1 fibers with central nuclei, whereas DM2 shows type 2 fiber atrophy and high frequency of type 2 fibers with central nuclei31,32. In DM2, the type 2 fibers that remain can show hypertrophy32. Also, in DM1, sarcomeric force generation is reduced in both fiber types but particularly in type 133. The central nuclei may be indications of incomplete maturation of type 1 fibers (in DM1), or type 2 fiber hypertrophy (in DM2)32.

근긴장성 근이영양증

근긴장성 근이영양증 1형과 2형(DM1 및 DM2)은

성인 발병 근이영양증 중 가장 흔한 유형이다.

이들은 다기관 침범, 근위축, 근력 약화 등 임상적 표현형을 공유한다.

두 유형의 근긴장성 근이영양증 모두

미세위성 확장(microsatellite expansion)에 의해 유발된다;

DM1은 DMPK 유전자의 미세위성 확장, DM2는 CNBP 유전자의 미세위성 확장에 의해 유발됩니다30. 이러한 공통적 특성에도 불구하고, DM1과 DM2는 섬유 유형에 따른 영향이 다릅니다. DM1은 제1형 섬유 위축과 중앙핵을 가진 제1형 섬유의 높은 빈도를 보이는 반면, DM2는 제2형 섬유 위축과 중앙핵을 가진 제2형 섬유의 높은 빈도를 보입니다31,32. DM2에서는 잔존하는 제2형 섬유가 비대증을 보일 수 있다32. 또한 DM1에서는 두 섬유 유형 모두에서 근절 단위 힘 발생이 감소하지만, 특히 제1형에서 두드러진다33. 중심핵은 제1형 섬유의 불완전한 성숙(DM1에서) 또는 제2형 섬유의 비대증(DM2에서)을 나타낼 수 있다32.

Congenital fiber type disproportion

Congenital fiber type disproportion (CFTD) is a congenital myopathy that is diagnosed when type 1 fibers are found in predominant proportions, are consistently much smaller than type 2 fibers, and there is no other histologic muscle structural abnormality34. Mutations in several genes have been linked to CFTD, including ACTA1, LMNA, MYH7, RYR1, TPM2, and TPM334–36. It is not clear how mutations in these genes lead to fiber size disproportion, particularly because many of these genes are expressed in both fiber types. Mutations in these genes are also associated with other myopathies that do not exhibit fiber size disproportion34.

선천성 섬유형 불균형

선천성 섬유형 불균형(CFTD)은 제1형 섬유가 우세하게 발견되고, 제2형 섬유보다 지속적으로 훨씬 작으며, 다른 조직학적 근육 구조 이상이 없는 경우 진단되는 선천성 근병증이다34. ACTA1, LMNA, MYH7, RYR1, TPM2, TPM3 등 여러 유전자 변이가 CFTD와 연관되어 있다34–36. 특히 이들 유전자 다수가 두 섬유 유형 모두에서 발현된다는 점에서, 해당 유전자 변이가 어떻게 섬유 크기 불균형을 초래하는지는 명확하지 않다. 이들 유전자 변이는 섬유 크기 불균형을 보이지 않는 다른 근병증과도 연관되어 있다34.

Myosinopathies

Myosinopathies are muscle diseases caused by mutations in myosin heavy chain genes; certain myosinopathies show atrophy of specific fiber types37. For example, mutations in slow MYH7 can lead to a broad spectrum of skeletal muscle and cardiac myopathies and have been linked with fiber-type disproportion (including CFTD and Laing distal myopathy), which consistently show smaller diameter type 1 fibers but variable predominance of type 1 fibers38,39,40,41. Mutations in fast MYH2 lead to loss of type 2A muscle fibers accompanied by fatty infiltration38. Patients with these MYH2 mutations show mild muscle weakness along with weakness of the facial and eye muscles. The fiber-type specificity of these particular myosinopathies are easily understood, because MYH2 is expressed in type 2A fibers, and MYH7 is expressed in type 1 (Figure 1).

미오신병증

미오신병증은

미오신 중쇄 유전자 돌연변이로 인한

근육 질환으로, 특정 섬유 유형의 위축을 보이는 미오신병증도 있습니다37.

예를 들어, 느린 MYH7의 돌연변이는 광범위한 스펙트럼의 골격근 및 심근병증을 유발할 수 있으며, 섬유 유형 불균형(CFTD 및 Laing 말초근병증 포함)과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 이러한 질환은 일관되게 직경이 더 작은 유형 1 섬유를 보이지만, 유형 1 섬유의 우세도는 다양합니다38,39,40,41. 빠른 MYH2의 돌연변이는 지방 침윤을 동반한 2A형 근섬유의 소실을 초래한다38. 이러한 MYH2 돌연변이 환자는 경미한 근력 약화와 함께 안면 및 안구 근육의 약화를 보인다. MYH2는 2A형 섬유에서 발현되고 MYH7은 1형에서 발현되므로(그림 1), 이러한 특정 미오신병증의 섬유 유형 특이성은 쉽게 이해할 수 있다.

Pompe disease

Pompe disease is a glycogen storage disease caused by defects in acid alpha-glucosidase (GAA)39. With deficiency or absence of GAA, glycogen accumulates in lysosomes, leading to lysosome swelling, blocking of lysosome-autophagosome fusion, and accumulation of autophagic vesicles. Skeletal and cardiac muscle is most affected by Pompe disease. Loss of GAA activity leads to the infantile form, which presents severe muscle weakness and fatal hypertrophic cardiomyopathy. Partial loss of GAA activity leads to later onset of progressive skeletal muscle weakness. Mouse models of Pompe have been generated through targeted disruptions of the Gaa gene. These Gaa mutant mouse models show features of both the infantile and late-onset forms of the disease. In Gaa knock-out mice that mimic the late-onset form, type 2 fibers exhibit decreased fiber size and massive autophagic build-up, whereas type 1 fibers, even though they exhibit induction of autophagy, do not show decreased size or autophagic buildup40,41. Studies thus far in human Pompe patient biopsies have not detected a selective fiber-type effect39, although see van den Berg et al42. While in mice, type 1 fibers respond better to enzyme replacement therapies than type 2 fibers do43,44, the results in human studies have been mixed. It remains to be seen whether fiber shifting will become an effective therapy for Pompe disease.

폼페병

폼페병은

산성 알파-글루코시다아제(GAA) 결핍으로 인한

글리코겐 저장 질환이다39.

GAA 결핍 또는 부재 시 글리코겐이 리소좀에 축적되어

리소좀 팽창, 리소좀-자가포식소체 융합 차단, 자가포식 소체 축적을 유발한다.

폼페병은

골격근과 심근에 가장 큰 영향을 미칩니다.

GAA 활성 상실은 영아형 발병을 초래하며, 이는 심각한 근력 약화와 치명적인 비대성 심근병증을 동반합니다. GAA 활성의 부분적 상실은 후기 발병의 진행성 골격근 약화를 유발합니다. 폼페병 마우스 모델은 Gaa 유전자의 표적 파괴를 통해 생성되었습니다. 이러한 Gaa 돌연변이 마우스 모델은 영아형과 후기 발병형 모두의 특징을 나타냅니다. 만성 발현형을 모방한 Gaa 녹아웃 마우스에서, 제2형 섬유는 섬유 크기 감소와 대규모 자가포식 축적을 보인 반면, 제1형 섬유는 자가포식 유도는 나타내지만 크기 감소나 자가포식 축적은 보이지 않는다40,41. 현재까지 인간 폼페병 환자의 생검 연구에서는 선택적 섬유형 효과가 확인되지 않았으나39, 반 덴 베르그 등의 연구를 참고하십시오42. 생쥐에서는 제1형 섬유가 제2형 섬유보다 효소 대체 요법에 더 잘 반응하지만43,44, 인간 연구 결과는 혼재되어 있습니다. 섬유 전환이 폼페병에 효과적인 치료법이 될지는 아직 지켜봐야 할 문제입니다.

Other muscle wasting disorders

The effects of acquired muscle wasting and metabolic disorders, in particular type 2 diabetes, obesity, and aging, on specific fiber types have been the subject of many excellent reviews1,2,45,46. Here we focus on studies of human subjects and summarize some of the major findings.

기타 근위축성 장애

후천성 근위축 및 대사 장애, 특히 제2형 당뇨병, 비만, 노화가 특정 섬유 유형에 미치는 영향은 다수의 우수한 리뷰에서 다루어졌다1,2,45,46. 본고에서는 인간 대상 연구에 초점을 맞추어 주요 발견 사항을 요약한다.

Obesity and type 2 diabetes

Obesity and type 2 diabetes are characterized by severe insulin resistance in skeletal muscle1,2. Obese individuals and individuals with type 2 diabetes both show reduced proportions of type 1 fibers and increased proportions of type 2X fibers47,48,49,50,51. The proportion of type 1 fibers correlates with insulin responsiveness52. Furthermore, muscle biopsies from diabetic patients and from patients with a family history of type 2 diabetes showed reduced expression‎ of the oxidative metabolism program, consistent with a shift to type 2X fibers53,54. However, while studies consistently link decreased oxidative enzyme activity with obesity and type 2 diabetes, not all studies find changes in fiber-type proportions55. Further research is needed to clarify whether and how changes in metabolic programs or in fiber-type distributions might increase susceptibility to obesity and type 2 diabetes.

비만과 제2형 당뇨병

비만과 제2형 당뇨병은

골격근에서 심각한 인슐린 저항성을 특징으로 한다1,2.

비만인 개인과 제2형 당뇨병 환자는

모두 제1형 섬유의 비율이 감소하고

제2X형 섬유의 비율이 증가하는 경향을 보인다47,48,49,50,51.

제1형 섬유의 비율은

인슐린 반응성과 상관관계가 있다52.

또한,

당뇨병 환자와 제2형 당뇨병 가족력이 있는 환자의 근육 생검 결과,

제2형X 섬유로의 전환과 일치하는 산화적 대사 프로그램의 발현 감소가 관찰되었다53,54.

그러나 연구들은 일관되게 산화 효소 활성 감소와 비만 및 제2형 당뇨병을 연관시키지만, 모든 연구에서 섬유 유형 비율의 변화를 발견하는 것은 아니다55. 대사 프로그램이나 섬유 유형 분포의 변화가 비만 및 제2형 당뇨병에 대한 취약성을 증가시킬 수 있는지, 그리고 그 메커니즘을 명확히 하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.

Muscle inactivity

Loss of or reduced muscle use has been shown to cause significant atrophy of all muscle fiber types but particularly of type 1 fibers, accompanied by a fiber-type shift from type 1 and 2A fibers to type 2X56,57,58,59. For instance, both spinal cord injury and bed rest shift fibers towards faster phenotypes, though there have been some variations to these findings45. For example, Ditor et al. observed the most pronounced atrophy in type 2A fibers in spinal cord injury subjects60. Bed rest appears to most strongly induce type 1 fiber atrophy, and an increase in hybrid fibers appears after bed rest59. Experiments in rat models have shown that denervation can cause fiber-type specific atrophy but in different fiber types depending on the muscle group examined46. Taken together, the type of injury, the muscle group affected, and the time since injury or rest may all influence how specific muscle fiber types are affected45.

근육 비활성

근육 사용의 상실 또는 감소는

모든 근섬유 유형,

특히 제1형 섬유의 현저한 위축을 유발하며,

제1형 및 제2A형 섬유에서 제2X형 섬유로의 섬유 유형 전환을 동반하는 것으로 나타났다56,57,58,59.

예를 들어,

척수 손상과 침상 안정 모두 섬유를 더 빠른 형질로 전환시키지만,

이러한 결과에는 일부 변이가 존재한다45.

예를 들어,

Ditor 등은 척수 손상 대상자에서

제2A형 섬유의 가장 두드러진 위축을 관찰했다60.

침상 안정은

제1형 섬유 위축을 가장 강력하게 유발하는 것으로 보이며,

침상 안정 후 혼합 섬유의 증가가 나타난다59.

쥐 모델 실험에서는 신경절단이 섬유 유형 특이적 위축을 유발할 수 있으나, 조사된 근육 군에 따라 다른 섬유 유형에서 발생함을 보여주었다46. 종합하면, 손상 유형, 영향을 받은 근육 군, 손상 또는 휴식 후 경과 시간 등이 모두 특정 근섬유 유형의 영향을 받는 방식에 영향을 미칠 수 있다45.

Aging/sarcopenia

The loss of skeletal muscle mass and strength due to aging, called sarcopenia, is characterized by a selective reduced size and greater atrophy of type 2 fibers61,62. These effects on fiber type morphology correlate with reduced expression‎ of MYH2 (type 2A) and MYH1 (type 2X), whereas MYH7 (type 1) expression‎ was not affected63,64. Other examples of muscle wasting, such as cancer cachexia, fasting, and sepsis, show similar effects on muscle fiber type46. In these muscle disorders type 2x fibers are particularly susceptible to atrophy; one possible reason for this increased susceptibility is their lower expression‎ of PPARGC1A (also known as PGC-1α), relative to type 1 and 2A fibers65. In humans, PPARGC1A is positively correlated with the proportion of type 1 fibers66. In mouse models, PPARGC1A promotes slow muscle fiber type and oxidative metabolism and can repress muscle atrophy67,68. We discuss PPARGC1A in more detail below.

노화/근감소증

노화로 인한 골격근량 및 근력 감소인 근감소증은

제2형 섬유의 선택적 크기 감소와 더 큰 위축이 특징이다61,62.

이러한 섬유 유형 형태학적 변화는

MYH2(제2A형) 및 MYH1(제2X형) 발현 감소와 상관관계를 보인 반면,

MYH7(제1형) 발현은 영향을 받지 않았다63,64.

암 악액질, 금식, 패혈증과 같은 다른 근육 소모 사례에서도 유사한 근섬유 유형 효과가 관찰됩니다46. 이러한 근육 장애에서 제2x형 섬유는 특히 위축에 취약한데, 그 이유 중 하나로 제1형 및 제2A형 섬유에 비해 PPARGC1A(PGC-1α로도 알려짐) 발현이 낮기 때문일 수 있습니다65. 인간에서 PPARGC1A는 제1형 섬유 비율과 양의 상관관계를 보인다66. 마우스 모델에서는 PPARGC1A가 느린 근섬유 유형과 산화적 대사를 촉진하며 근위축을 억제할 수 있다67,68. PPARGC1A에 대해서는 아래에서 더 자세히 논의한다.

Heart failure and COPD

Diseases such as chronic heart failure and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) can lead to systemic effects on peripheral skeletal muscle. In patients with chronic heart failure and COPD, limb muscle exhibits a shift in fiber type proportions, from type 1 to type 2, with corresponding changes in MYH expression‎69,70. These changes are similar to those seen in muscle inactivity disorders (see above). However, respiratory muscles, like the diaphragm, show the opposite effects, with a fiber-type shift of type 2 to type 169. In COPD, reduced type 1 fiber proportions in leg muscle are strongly associated with disease severity; nonetheless, patients can show much variability in fiber size and fiber-type proportions71. Gouzi et al. showed that COPD patients could be classified into 2 groups, one with muscle fiber atrophy and severe loss of type 1 fibers, and a second group with reduced type 1 fiber proportions and preserved fiber size72. Such classifications may improve both the ability to predict patients’ responses to interventions and our understanding of disease mechanisms. These studies underscore the significance of understanding muscle fiber-type-related phenotypes in muscle diseases.

심부전 및 만성폐쇄성폐질환(COPD)

만성 심부전 및 만성폐쇄성폐질환(COPD)과 같은 질환은 말초 골격근에 전신적 영향을 미칠 수 있습니다.

만성 심부전 및 COPD 환자에서 사지 근육은

섬유 유형 비율이 제1형에서 제2형으로 전환되며,

이에 상응하는 MYH 발현 변화가 나타납니다69,70.

이러한 변화는 근육 비활동성 장애(상기 참조)에서 관찰되는 것과 유사합니다. 그러나 횡격막과 같은 호흡근은 반대 효과를 보이며, 섬유 유형이 2형에서 1형으로 전환됩니다69. COPD에서 다리 근육의 1형 섬유 비율 감소는 질환 중증도와 강하게 연관되지만, 환자에 따라 섬유 크기와 섬유 유형 비율에 상당한 변이가 나타날 수 있습니다71. Gouzi 등은 COPD 환자를 두 그룹으로 분류할 수 있음을 보여주었습니다: 하나는 근섬유 위축과 제1형 섬유의 심각한 손실이 있는 그룹이고, 다른 하나는 제1형 섬유 비율이 감소하고 섬유 크기가 보존된 그룹입니다72. 이러한 분류는 환자의 중재 반응 예측 능력과 질병 메커니즘에 대한 이해를 모두 향상시킬 수 있습니다. 이러한 연구들은 근육 질환에서 근섬유 유형 관련 표현형을 이해하는 것의 중요성을 강조합니다.

DISSECTING MUSCLE FIBER-TYPE RESISTANCE AND SUSCEPTIBILITY TO MUSCLE DISEASEInducing slow muscle fiber type to ameliorate DMD

As described above, the finding that DMD preferentially affects type 2 fibers led Webster et al. to suggest that possible DMD therapies could work by “selectively promoting slow muscle fiber function”20. More recent studies using the Dmdmdx mutant mouse model for DMD found that genetic or pharmacological manipulations that ameliorate symptoms also activate a slow muscle phenotype73. One prominent example of a factor whose expression‎ can ameliorate DMD while promoting a slow muscle phenotype is PPARGC1A. PPARGC1A is a transcriptional coactivator for nuclear receptors and other transcription factors, that acts as a master regulator of the slow muscle contractile and oxidative metabolism gene expression‎ programs67,74. Transgenic overexpression‎ of PPARGC1A in mice ameliorates muscle structural and functional defects caused by Dmdmdx mutation75. In this context, PPARGC1A upregulates gene expression‎ programs for the slow muscle contractile machinery, oxidative metabolism, and the neuromuscular junction67,75. All of these PPARGC1A targets could provide benefits to DMD muscle. These studies support the hypothesis that promoting a slow muscle fiber type provides resistance to DMD73. However, it is not functionally clear why slow muscles are resistant to DMD; one possible explanation is that type 1 fibers express higher levels of utrophin76. Utrophin is structurally very similar to dystrophin, can compensate for the loss of dystrophin, and its upregulation correlates with the induction of slow muscle by factors that ameliorate the Dmdmdx mouse, including PPARGC1A75,77,78. These features have made utrophin a strong candidate for a therapeutic target for DMD78,79.

Two recent studies have directly tested whether utrophin, a component of the slow muscle program, is required for amelioration of DMD. Chan et al. test whether utrophin upregulation is required for the ability of PPARGC1A overexpression‎ to ameliorate the muscle defects in mdx mice80. They take advantage of the mouse Dmdmdx;Utrn double mutant, which lacks both dystrophin and utrophin and has a more severe muscle degeneration phenotype than the Dmdmdx mutant81,82. They show that transgenic overexpression‎ of PPARGC1A in the Dmdmdx;Utrn mice robustly ameliorates the muscle structural and functional defects, even in the absence of utrophin. They also show that transgenic overexpression‎ of PPARGC1B, a PPARGC1A homolog, ameliorates the Dmdmdx model similarly to PPARGC1A, even though PPARGC1B does not induce upregulation of utrophin or the neuromuscular junction program. Although the Chan et al. study did not directly test fiber types after PPARGC1 overexpression‎, they did find that PPARGC1 increases oxidative muscle enzymes, independent of utrophin. This work shows that PPARGC1A and PPARGC1B can ameliorate mouse DMD independently of utrophin or the neuromuscular junction program, indicating that other components of the slow muscle phenotype provide resistance to DMD.

In a second study, Al-Rewashdy et al. also test whether utrophin is required for amelioration of mouse DMD83. Previous studies have shown that activation of the 5’ adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) pathway with the pharmacological agent AICAR can ameliorate mdx muscle defects84,85. AMPK activation by AICAR induces a slower, oxidative fiber phenotype as well as increased utrophin and PPARGC1A expression‎84,85. Al-Rewashdy et al. treated Dmdmdx;Utrn mice with AICAR to test the requirement for utrophin in the amelioration of DMD83. They found that for some metrics, Dmdmdx and the Dmdmdx;Utrn mice both responded positively to AICAR; in both genotypes, AICAR treatment induced oxidative gene expression‎, an increased proportion of type 2A (slower) fibers, and slower muscle contractile kinetics. However, for other metrics only mdx mice responded to AICAR; this drug was not able to improve muscle cell membrane structure or muscle function in the Dmdmdx;Utrn mice. Therefore, this study shows that upon pharmacological induction of the slow muscle program, utrophin is required for resistance to DMD.

These studies provide excellent examples of using genetics and pharmacology in animal models to dissect how pathways that modulate fiber type rescue the DMD phenotype. Since PPARGC1 increases oxidative enzymes and AICAR increases type 2A (oxidative) muscle, fiber shifting may be a shared mechanism for both types of utrophin-independent DMD rescue; future work will need to directly test this potential connection. However, these studies provide conflicting evidence as to how important utrophin upregulation is to mediate the physiological effects of pathways that ameliorate DMD. One difference between these two studies is that the Chan et al. study induces PPARGC1A expression‎ earlier, which may improve muscle development prior to the phenotypic effects of DMD80,83. Additional studies have suggested that PPARGC1A and AMPK may improve the Dmdmdx phenotype through enhancing mitochondrial or satellite cell functions86,87. Such studies provide additional candidate factors that can be tested for their roles in mediating the rescue of DMD.

근섬유 유형별 근육 질환 저항성 및 취약성 분석 DMD 완화를 위한 느린 근섬유 유형 유도

상기 설명과 같이, DMD가 제2형 섬유를 우선적으로 침범한다는 발견은 Webster 등이 “느린 근섬유 기능을 선택적으로 촉진”하는 방식으로 DMD 치료가 가능할 수 있음을 제안하게 했다20. DMD를 위한 Dmdmdx 돌연변이 마우스 모델을 사용한 최근 연구에서는 증상을 완화시키는 유전적 또는 약리학적 조작이 느린 근육 표현형도 활성화한다는 사실을 발견했습니다73. DMD를 완화시키면서 느린 근육 표현형을 촉진하는 요인의 대표적인 예는 PPARGC1A이다. PPARGC1A는 핵 수용체 및 기타 전사 인자의 전사 공동 활성화제로, 느린 근육 수축 및 산화 대사 유전자 발현 프로그램의 주 조절자 역할을 한다67,74. 마우스에서 PPARGC1A의 트랜스제닉 과발현은 Dmdmdx 돌연변이로 인한 근육 구조적 및 기능적 결함을 완화시킨다75. 이러한 맥락에서, PPARGC1A는 느린 근육 수축 기전, 산화적 대사, 신경근 접합부를 위한 유전자 발현 프로그램을 상향 조절한다67,75. 이러한 모든 PPARGC1A 표적들은 DMD 근육에 이점을 제공할 수 있습니다. 이러한 연구들은 느린 근섬유 유형을 촉진하는 것이 DMD에 대한 저항성을 제공한다는 가설을 뒷받침합니다73. 그러나 느린 근육이 DMD에 저항하는 기능적 이유는 명확하지 않습니다. 한 가지 가능한 설명은 제1형 섬유가 더 높은 수준의 유트로핀을 발현한다는 점입니다76. 우트로핀은 구조적으로 디스트로핀과 매우 유사하며, 디스트로핀 손실을 보상할 수 있고, 그 발현 증가는 Dmdmdx 마우스를 개선시키는 인자(PPARGC1A 포함)에 의한 느린 근육 유도와의 상관관계를 보인다75,77,78. 이러한 특성들로 인해 우트로핀은 DMD 치료 표적의 강력한 후보가 되었다78,79.

최근 두 연구는 느린 근육 프로그램의 구성 요소인 유트로핀이 DMD 개선에 필요한지 직접 검증했습니다. Chan 등은 PPARGC1A 과발현이 mdx 마우스의 근육 결함을 개선하는 능력에 유트로핀 상향조절이 필요한지 검증했습니다80. 그들은 디스트로핀과 유트로핀을 모두 결핍하고 Dmdmdx 돌연변이체보다 더 심각한 근육 퇴화 표현형을 보이는 마우스 Dmdmdx;Utrn 이중 돌연변이체를 활용했다81,82. 그들은 Dmdmdx;Utrn 마우스에서 PPARGC1A의 트랜스제닉 과발현이 유트로핀이 결핍된 상태에서도 근육 구조적 및 기능적 결함을 강력하게 개선함을 보여주었다. 또한 PPARGC1A의 동족체인 PPARGC1B의 트랜스제닉 과발현이 PPARGC1B가 유트로핀이나 신경근접합부 프로그램의 상향조절을 유도하지 않음에도 불구하고, PPARGC1A와 유사하게 Dmdmdx 모델을 개선함을 보여주었다. Chan 등의 연구는 PPARGC1 과발현 후 근섬유 유형을 직접 검증하지는 않았으나, PPARGC1이 유트로핀과 무관하게 산화적 근육 효소를 증가시킨다는 사실을 발견했습니다. 이 연구는 PPARGC1A와 PPARGC1B가 유트로핀이나 신경근 접합부 프로그램과 무관하게 마우스 DMD를 개선할 수 있음을 보여주며, 이는 느린 근육 표현형의 다른 구성 요소들이 DMD에 대한 저항성을 제공함을 시사합니다.

두 번째 연구에서 Al-Rewashdy 등은 유트로핀이 생쥐 DMD 완화에 필요한지 여부도 검증하였다83. 선행 연구들은 약리학적 제제 AICAR로 5'-아데노신 모노포스페이트 활성화 단백질 키나아제(AMPK) 경로를 활성화하면 mdx 근육 결함을 완화할 수 있음을 보여주었다84,85. AICAR에 의한 AMPK 활성화는 느린 산화성 섬유 표현형과 함께 유트로핀 및 PPARGC1A 발현 증가를 유도한다84,85. Al-Rewashdy 등은 Dmdmdx;Utrn 마우스에 AICAR를 투여하여 DMD 개선에 유트로핀이 필요한지 검증하였다83. 그들은 일부 측정 기준에서 Dmdmdx와 Dmdmdx;Utrn 마우스 모두 AICAR에 긍정적으로 반응한다는 것을 발견했습니다. 두 유전자형 모두에서 AICAR 치료는 산화적 유전자 발현, 2A형(느린) 섬유 비율 증가, 그리고 느린 근육 수축 역학을 유도했습니다. 그러나 다른 지표에서는 mdx 마우스만 AICAR에 반응했으며, 이 약물은 Dmdmdx;Utrn 마우스의 근세포막 구조나 근기능을 개선하지 못했다. 따라서 본 연구는 약리학적 방법으로 느린 근섬유 프로그램을 유도할 때, 유트로핀이 DMD에 대한 저항성에 필수적임을 보여준다.

이러한 연구들은 섬유 유형을 조절하는 경로가 DMD 표현형을 구제하는 방식을 분석하기 위해 동물 모델에서 유전학과 약리학을 활용하는 훌륭한 사례를 제공한다. PPARGC1이 산화 효소를 증가시키고 AICAR이 2A형(산화성) 근육을 증가시키므로, 섬유 전환은 유트로핀 독립적 DMD 구제 양측 유형에 공통된 메커니즘일 수 있다; 향후 연구에서는 이 잠재적 연관성을 직접 검증해야 할 것이다. 그러나 이러한 연구들은 DMD를 완화시키는 경로의 생리적 효과를 매개하는 데 유트로핀 상향조절이 얼마나 중요한지에 대해 상충되는 증거를 제공한다. 두 연구 간의 한 가지 차이는 Chan 등(et al.)의 연구가 PPARGC1A 발현을 더 일찍 유도한다는 점으로, 이는 DMD의 표현형 효과 이전에 근육 발달을 개선할 수 있다80,83. 추가 연구들은 PPARGC1A와 AMPK가 미토콘드리아 또는 위성 세포 기능을 강화함으로써 Dmdmdx 표현형을 개선할 수 있음을 시사한다86,87. 이러한 연구들은 DMD 회복 매개 역할에 대한 검증이 가능한 추가 후보 인자들을 제공한다.

Enhancing fast muscle growth to ameliorate muscle aging effects

Like DMD, aging preferentially causes atrophy of type 2 glycolytic muscle fibers, in humans and in mice61,88. Because skeletal muscle is the primary site of insulin-mediated glucose metabolism, muscle atrophy may potentially lead to metabolic disorders. Indeed, in addition to type 2 fiber atrophy, aging is associated with increased susceptibility to metabolic dysfunction, such as type 2 diabetes89. As in other muscle diseases described here, it is not clear how the aging process leads to type 2 fiber atrophy. It is also not known whether type 2 fiber atrophy in aging causes the increased insulin resistance observed during aging.

As with DMD, type 1 fibers seem more resistant to aging. There have been efforts to promote slow muscle fibers to ameliorate the effects of aging on metabolic dysfunction74,90. Again, PPARGC1A has been a central candidate factor in these efforts, because it can repress muscle atrophy but its expression‎ normally declines with age68,74. However, studies in different mouse models of aging have shown mixed results in the ability of PPARGC1A overexpression‎ to protect against the effects of aging atrophy91,92.

Recently, Akasaki et al. investigated the relationship between type 2 fiber-specific loss and muscle aging, using transgenic AKT1 overexpression‎ in mice90. The phosphatidylinositol 3-kinase/AKT1/MTOR signalling pathway controls muscle fiber size: AKT1 activation causes muscle fiber hypertrophy, and AKT1 inactivation leads to muscle atrophy93,94,95. Aging is associated with impaired AKT1 activation90. In order to directly test the effects of fast/glycolytic muscle fiber growth in young versus middle-aged mice, Akasaki et al. took advantage of a transgenic mouse model, in which a type 2B fiber-specific transgene drives doxycycline-inducible constitutively active AKT190,96. Middle-aged mice normally show less muscle mass compared to young mice. AKT1-expressing middle-aged mice show similar muscle mass as young mice and show hypertrophy of glycolytic type 2B fibers, the fibers that are preferentially lost during aging in mice. The AKT1-expressing mice show decreased expression‎ of muscle atrophy genes, reduced expression‎ of PPARGC1A, and increased expression‎ of glycolytic metabolism genes, consistent with the selective growth of the type 2B fibers. AKT1 expression‎ thus causes selective skeletal muscle hypertrophy and ameliorates the loss of muscle associated with aging. In addition, the transgenic AKT1 expression‎ improved the metabolic phenotype of the middle-aged mice, including improved glucose metabolism. This work shows that loss of muscle mass is indeed causally related to metabolic dysfunction in aging. Therefore, interventions to preserve or enhance fast/glycolytic muscle during aging-related muscle atrophy may delay the onset of metabolic dysfunction.

This study indicates a strategy to treat sarcopenia by modulating fiber types in an opposite direction than is suggested for treating DMD. Efforts for DMD therapies have focused on enhancing the slow muscle phenotype, which are more resistant to DMD (see above). Even though type 2 fibers are more susceptible to aging, the work from Akasaki et al. shows that enhancing these type 2 fibers is a potential therapeutic approach to delay the onset of metabolic dysfunction90.

근육 노화 효과 완화를 위한 빠른 근육 성장 촉진

DMD와 마찬가지로 노화는 인간과 생쥐에서 제2형 당분해성 근섬유의 위축을 선택적으로 유발한다61,88. 골격근이 인슐린 매개 포도당 대사의 주요 부위이므로 근육 위축은 잠재적으로 대사 장애로 이어질 수 있다. 실제로 제2형 섬유 위축 외에도 노화는 제2형 당뇨병과 같은 대사 기능 장애에 대한 취약성 증가와 연관된다89. 여기서 설명한 다른 근육 질환과 마찬가지로, 노화 과정이 어떻게 제2형 섬유 위축을 유발하는지는 명확하지 않다. 또한 노화 과정에서 관찰되는 인슐린 저항성 증가가 노화에 따른 제2형 섬유 위축 때문인지도 알려져 있지 않다.

DMD와 마찬가지로 제1형 섬유는 노화에 더 저항성이 있는 것으로 보인다. 노화가 대사 기능 장애에 미치는 영향을 완화하기 위해 느린 근육 섬유를 촉진하려는 노력이 이루어져 왔다74,90. 다시 한번, PPARGC1A는 근육 위축을 억제할 수 있지만 그 발현이 일반적으로 노화와 함께 감소하기 때문에 이러한 노력의 핵심 후보 인자로 여겨져 왔다68,74. 그러나 다양한 노화 마우스 모델 연구에서 PPARGC1A 과발현이 노화성 위축의 영향으로부터 보호하는 능력에 대해 혼합된 결과를 보여주었다91,92.

최근 아카사키(Akasaki) 등은 2형 섬유 특이적 손실과 근육 노화 간의 관계를 조사하기 위해 마우스에서 AKT1 과발현을 유도하는 트랜스제닉 모델을 활용하였다90. 포스파티딜이노시톨 3-키나제/AKT1/MTOR 신호전달 경로는 근섬유 크기를 조절한다: AKT1 활성화는 근섬유 비대를 유발하고, AKT1 비활성화는 근육 위축을 초래한다93,94,95. 노화는 AKT1 활성화 장애와 연관된다90. 젊은 쥐와 중년 쥐에서 빠른/당분해성 근섬유 성장 효과를 직접 검증하기 위해, 아카사키 등은 2B형 섬유 특이적 트랜스젠이 독시사이클린 유도형 상시 활성 AKT1을 발현하는 트랜스제닉 마우스 모델을 활용했다90,96. 중년 쥐는 일반적으로 젊은 쥐에 비해 근육량이 적다. AKT1 발현 중년 마우스는 젊은 마우스와 유사한 근육량을 보이며, 노화 과정에서 마우스에서 우선적으로 소실되는 섬유인 당분해성 제2B형 섬유의 비대를 나타낸다. AKT1 발현 마우스는 근육 위축 유전자 발현 감소, PPARGC1A 발현 감소, 당분해성 대사 유전자 발현 증가를 보였으며, 이는 제2B형 섬유의 선택적 성장과 일치한다. 따라서 AKT1 발현은 선택적 골격근 비대를 유발하고 노화와 관련된 근육 손실을 개선합니다. 또한, AKT1 전사체 발현은 중년 생쥐의 대사 표현형을 개선했으며, 여기에는 포도당 대사 개선도 포함됩니다. 본 연구는 근육량 손실이 노화 과정에서 대사 기능 장애와 실제로 인과관계가 있음을 보여줍니다. 따라서 노화 관련 근육 위축 시 빠른/당분해성 근육을 보존하거나 강화하는 중재는 대사 기능 장애의 발병을 지연시킬 수 있습니다.

본 연구는 DMD 치료에 제안된 방향과 반대 방향으로 섬유 유형을 조절하여 사르코페니아를 치료하는 전략을 제시한다. DMD 치료 노력은 DMD에 더 저항성이 있는 느린 근육 표현형 강화에 집중되어 왔다(상기 참조). 비록 제2형 섬유가 노화에 더 취약하지만, Akasaki 등의 연구는 이러한 제2형 섬유를 강화하는 것이 대사 기능 장애 발병을 지연시키는 잠재적 치료 접근법임을 보여준다90.

MOLECULAR PATHWAYS REGULATING PLASTICITY AND SPECIFICATION OF FIBER TYPES

Taken together, the studies described here support a hypothesis that modulating the proportion of distinct skeletal muscle fiber types may be a viable therapeutic approach for many muscle diseases. To achieve this goal, we need to understand the genetic cascades that rebuild damaged muscle in adults, the signalling pathways that can alter fiber type in established muscle, and the developmental processes that generate muscle fiber types in embryos. Muscle fiber type specification begins in embryos prior to neural input, but, after birth, neural influence can shift muscle fibers to an overall slow or fast phenotype97. The ability to shift between fiber types is referred to as "fiber plasticity"1,2. These two processes (specification and plasticity) employ many shared genes, so the best therapeutic strategies may involve genes from either process. Many excellent reviews have already enumerated the many factors and pathways involved in muscle fiber-type specification and plasticity1,2,73. Here, we will briefly review factors that may be particularly useful for fiber-shifting therapies. In particular, recent studies have revealed many factors that regulate muscle fiber type through modulating the activity of the muscle regulatory transcription factor MYOD1. Figures 2 and 3 illustrate some of the major factors in fiber type specification and plasticity.

섬유 유형의 가소성과 특이화를 조절하는 분자 경로

종합하면, 본문에 기술된 연구들은 다양한 골격근 섬유 유형의 비율을 조절하는 것이 많은 근육 질환에 대한 실행 가능한 치료 접근법이 될 수 있다는 가설을 뒷받침한다. 이 목표를 달성하기 위해서는 성인의 손상된 근육을 재건하는 유전적 연쇄 반응, 확립된 근육에서 섬유 유형을 변경할 수 있는 신호 전달 경로, 그리고 배아에서 근육 섬유 유형을 생성하는 발달 과정을 이해해야 한다. 근섬유 유형 특성화는 신경 입력 이전 배아 단계에서 시작되지만, 출생 후 신경 영향은 근섬유를 전반적으로 느린 또는 빠른 표현형으로 전환시킬 수 있다97. 섬유 유형 간 전환 능력은 “섬유 가소성”이라 불린다1,2. 이 두 과정(특성화와 가소성)은 많은 공통 유전자를 활용하므로, 최적의 치료 전략은 양측 과정의 유전자를 모두 포함할 수 있다. 근섬유 유형 지정 및 가소성에 관여하는 수많은 인자와 경로는 이미 여러 우수한 리뷰에서 열거된 바 있다1,2,73. 여기서는 섬유 전환 치료에 특히 유용할 수 있는 인자들을 간략히 검토한다. 특히 최근 연구들은 근육 조절 전사인자 MYOD1의 활성을 조절함으로써 근섬유 유형을 제어하는 다수의 인자들을 밝혀냈다. 그림 2와 3은 섬유 유형 지정 및 가소성의 주요 인자 일부를 보여준다.

Figure 2.

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Illustration of some of the known pathways that specify slow (red) or fast (blue) muscle fiber identity during developmental specification or during fiber plasticity. Although the pathways for plasticity are drawn separately from developmental pathways, some factors, such as SIX1, are used during both processes.

Figure 3.

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Schematic examples of factors that modulate MYOD1 activity in the regulation of fiber-type-specific gene expression‎. Protein factors are represented as colored circles binding to DNA regulatory regions of different genes involved in muscle fiber-type differentiation. References for these examples are provided in the text. These examples are highly schematized and are not comprehensive of all known factors that modulate MYOD1 activity. These examples are meant to represent a range of mechanisms, which are not mutually exclusive, for regulating MYOD1 activity.

섬유 유형 특이적 유전자 발현 조절에서 MYOD1 활성을 조절하는 인자들의 개념도 예시.

단백질 인자들은 근섬유 유형 분화에 관여하는 다양한 유전자의 DNA 조절 영역에 결합하는 색깔 원으로 표시됨. 이러한 예시에 대한 참고문헌은 본문에서 제공됩니다. 이 예시들은 매우 도식화되어 있으며, MYOD1 활성을 조절하는 모든 알려진 인자를 포괄하지는 않습니다. 이 예시들은 MYOD1 활성을 조절하는 상호 배타적이지 않은 다양한 메커니즘의 범위를 나타내기 위한 것입니다.

Muscle fiber type plasticity

The ability to reprogram existing muscle fibers from one type to another may benefit muscle disease treatments2,73. One established way to reprogram muscles in model organisms is to change the neural inputs to muscles97. In response to neural stimulation rates, muscle fibers can be reprogrammed from fast-to-slow or vice versa. This was first discovered by Buller et al.98; subsequent work has confirmed and expanded on this finding99. Although denervated muscle adopts a fast muscle phenotype, other studies indicate that fast muscle is an actively patterned state97. Fitting an active-patterning hypothesis, fiber type correlates with exercise type in athletes100,101, suggesting that physical training may reprogram muscle fibers. Fitting this hypothesis, multiple studies have found that fiber types can be modestly shifted through intensive exercise training regimes102,103,104,105,106. However, the responses to training are modest at best, and only some training studies have been able to induce fiber shifts, prompting calls to better understand how training influences fiber type shifts107. Although further investigation is needed to identify the best strategies, these findings demonstrate that muscle fibers can be reprogrammed in either direction in existing tissues.

Pathways regulating fiber-type plasticity have been comprehensively reviewed elsewhere1,2,73. Two of the major pathways in fiber-type plasticity are calcineurin signalling and, as discussed above, AMPK signaling (Figure 2). Calcineurin (PPP3CA), a calcium-regulated serine/threonine phosphatase, is a key factor in mediating the muscle fiber-type response to neural input2,108. Calcineurin dephosphorylates and activates NFAT transcription factors, and many studies have used loss- and gain-of-function approaches to show that calcineurin/NFAT signalling plays a major role in promoting a slow, and repressing a fast, muscle fiber type1,2,108. However, different combinations of NFAT factors are required to promote fast muscle fiber types109. A recent study showed that NFATC1 is required in mice for the proper proportions of slow and fast fibers and for fast-to-slow fiber-type switching in response to exercise110, and we discuss roles of NFAT factors more below. The calcineurin/NFAT pathway is thus a potential therapeutic target for modulating slow and fast fiber types. Indeed, modulation of calcineurin signaling benefits mouse muscular dystrophy models73. Like calcineurin signalling, loss- and gain-of-function manipulations have demonstrated a critical role for AMPK signaling in promoting the slow, oxidative muscle fiber type1,73,111. One of the major mediators of AMPK signalling is PPARGC1A, a potent activator of slow muscle identity, as discussed above1,67,73,74,112. In mice, PPARGC1A is expressed in slow fibers at a much higher level than in fast fibers, and when PPARGC1A is overexpressed in fast muscles at physiological levels, it activates markers of slow muscle identity and oxidative metabolism55,63. Mice with skeletal muscle-specific knock-out of PPARGC1A show reduced endurance capacity and a shift from type 1 and 2A toward type 2X and 2B muscle fibers75. Although exercise-induced mitochondrial biogenesis is inhibited in skeletal muscle Ppargc1a knock-out mice, exercise-induced type 2B-to-2A fiber shifts are not affected in the skeletal muscle of Ppargc1a knock-out mice, suggesting that exercise-induced fiber-type transformation can be independent of PPARGC1A113. Nevertheless, as discussed above, PPARGC1A overexpression‎ has shown therapeutic benefits in the Dmdmdx mouse model for DMD.

근섬유 유형 가소성

기존 근섬유를 한 유형에서 다른 유형으로 재프로그래밍하는 능력은

근육 질환 치료에 도움이 될 수 있습니다2,73.

모델 생물에서 근육을 재프로그래밍하는 확립된 방법 중 하나는

근육에 대한 신경 입력을 변경하는 것이다97.

신경 자극 빈도에 반응하여 근섬유는

속근에서 느린근으로 또는 그 반대로 재프로그래밍될 수 있다.

이는 Buller 등98에 의해 최초로 발견되었으며,

후속 연구에서 이 발견을 확인하고 확장하였다99.

비신경화 근육이 속근 표현형을 채택하지만,

다른 연구들은 속근이 능동적으로 패턴화된 상태임을 시사한다97.

능동적 패턴화 가설에 부합하게,

운동선수의 섬유 유형은 운동 유형과 상관관계를 보인다100,101.

이는 신체 훈련이

근섬유를 재프로그래밍할 수 있음을 시사한다.

이 가설과 일치하게,

다수의 연구에서 집중적인 운동 훈련을 통해 섬유 유형이

다소 변화될 수 있음을 발견했다102,103,104,105,106.

그러나 훈련에 대한 반응은 기껏해야 미미하며, 일부 훈련 연구에서만 섬유 전환을 유도할 수 있어 훈련이 섬유 유형 전환에 미치는 영향을 더 잘 이해해야 한다는 요구가 제기되고 있다107. 최적의 전략을 확인하기 위해서는 추가 연구가 필요하지만, 이러한 결과는 기존 조직에서 근육 섬유가 양방향으로 재프로그래밍될 수 있음을 보여준다.

섬유 유형 가소성을 조절하는 경로는 다른 문헌에서 포괄적으로 검토되었다1,2,73.

섬유 유형 가소성의 주요 경로 중 두 가지는 칼시뉴린 신호전달과 앞서 논의한 AMPK 신호전달이다(그림 2). 칼시뉴린(PPP3CA)은 칼슘 조절 세린/트레오닌 인산분해효소로, 신경 입력에 대한 근섬유 유형 반응을 매개하는 핵심 요소이다2,108. 칼시뉴린은 NFAT 전사 인자의 인산화를 제거하고 활성화하며, 다수의 연구에서 기능 상실 및 기능 획득 접근법을 통해 칼시뉴린/NFAT 신호전달이 느린 근섬유 유형을 촉진하고 빠른 근섬유 유형을 억제하는 데 주요 역할을 한다는 점을 입증하였다1,2,108. 그러나 빠른 근섬유 유형을 촉진하기 위해서는 서로 다른 NFAT 인자 조합이 필요하다109. 최근 연구에 따르면, 마우스에서 느린 섬유와 빠른 섬유의 적절한 비율 유지 및 운동에 대한 반응으로 빠른 섬유에서 느린 섬유로의 전환에는 NFATC1이 필요함이 밝혀졌습니다110. NFAT 인자의 역할에 대해서는 아래에서 더 논의하겠습니다. 따라서 칼시뉴린/NFAT 경로는 느린 섬유와 빠른 섬유 유형을 조절하기 위한 잠재적 치료 표적입니다. 실제로, 칼시뉴린 신호전달의 조절은 마우스 근이영양증 모델에 이점을 제공합니다73. 칼시뉴린 신호전달과 마찬가지로, AMPK 신호전달의 기능 상실 및 기능 획득 조작을 통해 AMPK 신호전달이 느린 산화성 근섬유 유형 촉진에 중요한 역할을 한다는 것이 입증되었다1,73,111. AMPK 신호전달의 주요 매개체 중 하나는 앞서 논의한 바와 같이 느린 근육 정체성의 강력한 활성화제인 PPARGC1A이다1,67,73,74,112. 생쥐에서 PPARGC1A는 속근섬유보다 느린 섬유에서 훨씬 높은 수준으로 발현되며, PPARGC1A가 생리학적 수준에서 속근에서 과발현될 때 느린 근육 정체성과 산화적 대사의 표지자를 활성화한다55,63. 골격근 특이적 PPARGC1A 녹아웃 마우스는 지구력이 감소하고, 제1형 및 제2A형 근섬유에서 제2X형 및 제2B형 근섬유로 전환되는 현상을 보입니다75. 골격근 Ppargc1a 녹아웃 마우스에서는 운동에 의한 미토콘드리아 생성이 억제되지만, Ppargc1a 녹아웃 마우스의 골격근에서는 운동에 의한 2B형에서 2A형 섬유로의 전환에는 영향을 미치지 않아, 운동에 의한 섬유형 전환이 PPARGC1A와 무관할 수 있음을 시사합니다113. 그럼에도 불구하고, 위에서 논의한 바와 같이, PPARGC1A의 과발현은 DMD를 위한 Dmdmdx 마우스 모델에서 치료적 이점을 보였습니다.

Muscle fiber type specification

Skeletal muscle fiber types are first specified during embryonic development114,115. Both mammalian and zebrafish animal models have provided insight into muscle fiber specification factors. In embryonic zebrafish muscle and in developing mouse limb muscle, Hedgehog signaling promotes slow fiber identity, though perhaps using different downstream mechanisms in the two organisms115,116,117. The homeodomain transcription factor SOX6 acts in fast muscle to prevent the onset of slow-type genes, in both mammalian and zebrafish muscle114,115. The homeodomain transcription factors SIX1 and SIX4 are required during embryogenesis and into postnatal development to promote a fast muscle program and repress a slow muscle program118,119,120. A recent study demonstrated that hedgehog overexpression‎ partially rescues the Dmdmdx mouse121, although whether muscle fiber types are altered in this Dmdmdx rescued state has not yet been addressed. Sox6 is antagonized by a microRNA, miR-499122, and zebrafish six1 is post-transcriptionally inhibited by miR-30a123. Delivery of miR-499 may be a straightforward means to increase intermediate fiber types in diseased muscle, and therapies that inhibit SIX function in muscle, such as delivery of miR-30a, would be predicted to induce a fast-to-slow fiber type shift. Taken together, these studies provide examples of how investigations of developmental fiber type specification can provide candidate factors and pathways for the potential therapeutic modulation of fiber type.

For simplicity, we have presented muscle specification and plasticity as two separate processes, but the two processes have many commonalities, including shared gene networks. For example, the developmental fast muscle specification factor SIX1, when co-expressed with its cofactor EYA1, is sufficient to reprogram adult slow muscle fibers into fast muscle fibers, indicating that SIX1 is also involved in muscle fiber-type plasticity124. The shared pathways between specification and plasticity suggest that therapies intended to convert fibers to a given fiber type may benefit muscles in two ways: by specifying newly-formed fibers to adopt a desired type, and by reprogramming existing fibers to that same desired type.

근섬유 유형 특성화

골격근 섬유 유형은 배아 발달 과정에서 최초로 특성화된다114,115. 포유류와 제브라피쉬 동물 모델 모두 근섬유 특성화 인자에 대한 통찰력을 제공해왔다. 제브라피쉬 배아 근육과 발달 중인 생쥐 사지 근육에서 헤지호그 신호전달은 느린 섬유 정체성을 촉진하지만, 두 생물체에서 서로 다른 하류 기전을 사용할 수 있다115,116,117. 홈도메인 전사인자 SOX6는 포유류와 제브라피쉬 근육 모두에서 속근 섬유에서 느린 유형 유전자의 발현을 억제하는 역할을 한다114,115. 홈도메인 전사인자 SIX1과 SIX4는 배아 발생부터 출생 후 발달까지 속근 섬유 프로그램을 촉진하고 느린 근 섬유 프로그램을 억제하는 데 필요하다118,119,120. 최근 연구에서 헤지호그 과발현이 Dmdmdx 마우스를 부분적으로 회복시키는 것으로 나타났으나121, 이 회복 상태에서 근섬유 유형이 변화하는지는 아직 밝혀지지 않았다. Sox6는 마이크로RNA인 miR-499에 의해 억제되며122, 제브라피쉬 six1은 miR-30a에 의해 전사 후 억제된다123. miR-499 전달은 병변 근육에서 중간 섬유 유형을 증가시키는 직접적인 방법이 될 수 있으며, miR-30a 전달과 같은 근육 내 SIX 기능 억제 치료법은 빠른 섬유에서 느린 섬유로의 유형 전환을 유도할 것으로 예측된다. 종합하면, 이러한 연구들은 발달기 섬유 유형 특이화 연구가 잠재적 치료적 섬유 유형 조절을 위한 후보 인자와 경로를 어떻게 제공할 수 있는지에 대한 사례를 제시한다.

간결성을 위해 근육 특이화와 가소성을 별개의 과정으로 제시했으나, 두 과정은 공유 유전자 네트워크를 포함해 많은 공통점을 지닌다. 예를 들어 발달기 속근 특이화 인자 SIX1은 보조인자 EYA1과 공동 발현 시 성체 느근 섬유를 속근 섬유로 재프로그래밍하는 데 충분하며, 이는 SIX1이 근섬유 유형 가소성에도 관여함을 시사한다124. 분화와 가소성 사이의 공유 경로는 특정 섬유 유형으로 섬유를 전환하려는 치료법이 두 가지 방식으로 근육에 이점을 제공할 수 있음을 시사한다: 새로 형성된 섬유가 원하는 유형을 채택하도록 분화시키고, 기존 섬유를 동일한 원하는 유형으로 재프로그래밍하는 것이다.

Modulation of MYOD1 activity in muscle fiber type development

In many cases, an additional commonality between factors involved in muscle fiber-type specification and in fiber-type plasticity is the regulation of MYOD1 activity. MYOD1 is a basic helix-loop-helix (bHLH) transcription factor, a member of the myogenic regulatory factor (MRF) family (also including MYF5, MYF6, and myogenin); MYOD1 is necessary and sufficient for driving skeletal muscle specification and differentiation125,126. In muscle fiber-type differentiation, MYOD1 has been particularly linked with fast muscle differentiation, because in mouse muscle MYOD1 is expressed more strongly in fast fibers than in slow fibers, and because gain- and loss-of-function experiments have shown that MYOD1 promotes faster and more glycolytic fiber types127,128,129,130. However, these, and other, studies have also found that MYOD1 is involved in promoting muscle differentiation more generally, influencing both slow and fast fiber development; this indicates a nuanced relationship between MYOD1 and fiber type127,128,131. MYOD1 controls skeletal muscle differentiation through direct DNA binding and transcriptional regulation of broad gene expression‎ programs, including transcriptional regulation of genes encoding skeletal muscle contractile proteins132–136. MYOD1’s DNA binding and transcriptional activity can be modulated, positively and negatively, by many factors126,136, including many of the factors involved in fiber-type plasticity and specification mentioned above (Figure 3).

Many recent studies have identified transcription factors that can push MYOD1 towards promoting fast or slow muscle fates. Several transcription factors have been found to stimulate fast muscle identity via MYOD1 (Figure 3A)131,137,138,139, while others cause MYOD1 to promote slow muscle fates (Figure 3B)132,140,141. Some of these factors, such as NFATC1 and FHL3, also have converse roles in repressing the ability of MYOD1 to activate fast or slow muscle genes, respectively (Figure 3C–D)110,139,142. These examples reveal how different factors can work through a variety of mechanisms to modulate MYOD1 activity and influence muscle fiber-type gene expression‎, for example, through binding in a protein complex with MYOD1 on DNA (PBX)131,137, through inhibiting MYOD1 activity (NFATC1)110, or through binding DNA in parallel with MYOD1 and synergizing with MYOD1 activity (EBF3)138.

In addition to the examples illustrated in Figure 3, there are many other fiber-type factors that likely interact with MYOD1 to modulate its activity in regulating fiber-type differentiation. For example, SIX1 and SIX4 proteins, which promote fast muscle development, directly bind many MYOD1 targets, including fast muscle differentiation genes120,143,144. In Figure 3, we have presented MYOD1 regulators separately, and, in most cases, acting at distinct target genes. It will be important to determine how these different regulators converge to modulate MYOD1, not only at specific target genes but also in broader fiber-type gene expression‎ programs. Because MYOD1 appears to be a central nexus controlling both slow and fast fiber-type differentiation, understanding MYOD1 regulation may provide insight into how to manipulate muscle fibers toward specific slow or fast identities.

근섬유 유형 발달에서 MYOD1 활성의 조절

대부분의 경우,

근섬유 유형 특화와 섬유 유형 가소성에 관여하는 인자들 사이의 또 다른 공통점은

MYOD1 활성의 조절입니다.

MYOD1은 기본 나선-고리-나선(bHLH) 전사 인자로,

근원성 조절 인자(MRF) 가족(MYF5, MYF6 및 미오게닌도 포함)의 일원이다;

MYOD1은

골격근 사양 및 분화를 유도하는 데 필요하고 충분하다125,126.

근섬유 유형 분화에서 MYOD1은

특히 빠른 근육 분화와 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다.

마우스 근육에서 MYOD1은

느린 섬유보다 빠른 섬유에서 더 강하게 발현되며,

기능 획득 및 상실 실험을 통해 MYOD1이 더 빠르고 더 당분해적인 섬유 유형을 촉진한다는 것이 입증되었기 때문입니다127,128,129,130.

그러나 이러한 연구 및 기타 연구들은 MYOD1이 근육 분화 촉진에 보다 포괄적으로 관여하며, 느린 섬유와 빠른 섬유 발달 모두에 영향을 미쳤음을 발견했습니다. 이는 MYOD1과 섬유 유형 간에 미묘한 관계가 있음을 시사합니다127,128,131. MYOD1은 골격근 수축 단백질을 암호화하는 유전자의 전사 조절을 포함하여 광범위한 유전자 발현 프로그램의 직접적인 DNA 결합 및 전사 조절을 통해 골격근 분화를 제어합니다132–136. MYOD1의 DNA 결합 및 전사 활성은 위에서 언급한 섬유 유형 가소성 및 특이화에 관여하는 여러 인자를 포함하여 다양한 인자에 의해 긍정적 및 부정적으로 조절될 수 있습니다126,136 (그림 3).

최근 여러 연구에서 MYOD1을 빠른 근육 또는 느린 근육 운명으로 유도하는 전사 인자들을 규명하였다. 일부 전사 인자들은 MYOD1을 통해 빠른 근육 정체성을 촉진하는 것으로 밝혀졌다(그림 3A)131,137,138,139. 반면 다른 인자들은 MYOD1이 느린 근육 운명을 촉진하도록 유도한다(그림 3B)132,140,141. NFATC1 및 FHL3과 같은 일부 인자들은 반대로 MYOD1이 각각 속근 또는 느린근 유전자를 활성화하는 능력을 억제하는 역방향 역할도 수행한다(그림 3C–D)110,139,142. 이러한 사례들은 다양한 인자들이 MYOD1 활성을 조절하고 근섬유 유형 유전자 발현에 영향을 미치기 위해 다양한 메커니즘을 통해 작용할 수 있음을 보여줍니다. 예를 들어, DNA 상에서 MYOD1과 단백질 복합체를 형성하여 결합하는 방식(PBX)131,137, MYOD1 활성을 억제하는 방식(NFATC1)110, 또는 MYOD1과 병렬로 DNA에 결합하여 MYOD1 활성과 시너지 효과를 내는 방식(EBF3)138 등이 있습니다. (EBF3)138.

그림 3에 제시된 사례 외에도, 섬유형 분화를 조절하는 MYOD1의 활성을 조절하기 위해 상호작용할 가능성이 있는 다른 많은 섬유형 인자들이 존재합니다. 예를 들어, 빠른 근육 발달을 촉진하는 SIX1 및 SIX4 단백질은 빠른 근육 분화 유전자를 포함한 많은 MYOD1 표적 유전자에 직접 결합합니다120,143,144. 그림 3에서는 MYOD1 조절인자들을 별도로 제시했으며, 대부분의 경우 서로 다른 표적 유전자에서 작용하는 것으로 나타났습니다. 이러한 다양한 조절인자들이 특정 표적 유전자뿐만 아니라 더 광범위한 섬유형 유전자 발현 프로그램에서 MYOD1을 조절하기 위해 어떻게 수렴하는지 규명하는 것이 중요할 것입니다. MYOD1이 느린 섬유와 빠른 섬유 유형 분화를 모두 제어하는 중심적 연결고리로 보이기 때문에, MYOD1 조절을 이해하는 것은 근섬유를 특정 느린 또는 빠른 정체성으로 조작하는 방법에 대한 통찰력을 제공할 수 있습니다.

Conclusion

Muscle diseases often affect particular muscle fiber types more strongly than others, indicating that different muscle diseases result not from generic muscle degeneration, but from specific defects in diseased tissue. Although we can describe which muscle fibers are most affected by a particular disease, in most cases we can't explain why certain fiber types are particularly susceptible to individual diseases. In a few cases, we can make clear connections; for instance, MHY7 and MYH2 are specific markers of type 1 and type 2A muscle fibers, respectively, and humans carrying mutations in these myosins have particular loss of type 1, or type 2A, muscle fibers. We expect that continued efforts to understand the fiber-type-specific effects of muscle disorders will provide important insights into fiber-type specific degeneration found in other muscle diseases. For both genetic and acquired muscle disorders, improved classifications of patients’ skeletal muscle fiber defects in relation to their other phenotypes should lead to improvements in diagnosis, in the ability to predict patients’ responses to interventions, and in our understanding of disease mechanisms. Taken together, the studies reviewed here highlight the impact of muscle fiber-type-related phenotypes in muscle diseases.

Although it is well known that muscle diseases often affect particular fiber types, it remains unclear which characteristics of muscle fiber type contribute to the susceptibility and resistance of certain fiber types to muscle disease. Individual fiber types may be affected in diseases because of factors intrinsic to that fiber type's structural integrity, interaction with other cell types, or developmental effects. We are still discovering the developmental pathways that control fiber-type specification and influence fiber-type plasticity, and current approaches using animal models and muscle cell culture models can continue to help with these efforts. Since fiber-type identity is controlled by many factors, including unknown factors, we encourage the increased use of transcriptome analyses when studying altered fiber-type, such as in the studies by Quiat et al.145 and Yao et al.146. For example, quantitative RT-PCR studies in Ebf3 and Nfatc1 mutant mouse muscle was useful in demonstrating fiber-type-specific effects in these mutants110,138, but RNA-seq could provide even broader insight into the fiber-type gene expression‎ programs affected in these mouse models. We would also encourage increased use of the zebrafish animal model for muscle fiber-type studies. Zebrafish can provide a system for gaining increased animal numbers for the studies of double or even quadruple genetic mutants, which can allow insight into the interactions of factors involved in fiber-type identities. In addition to being an excellent model for muscle development, zebrafish provide excellent models of human muscle diseases147,148, but zebrafish have not yet been utilized to understand the roles of muscle fiber type in specific muscle diseases. For instance, using zebrafish, muscle diseases could be investigated in living embryos that transgenically mark muscle fiber types during degeneration. With genome editing technologies such as the CRISPR-Cas system, along with its other advantages, the zebrafish system is well positioned to help address not only the functional interactions between fiber-type-identity factors, but also the relationships between fiber types and muscle diseases.

결론

근육 질환은

종종 다른 근섬유 유형보다 특정 근섬유 유형에 더 강하게 영향을 미치며,

이는 다양한 근육 질환이 일반적인 근육 퇴화가 아닌 병변 조직의 특정 결함에서 비롯됨을 시사합니다.

특정 질환에 의해 가장 크게 영향을 받는 근섬유를 설명할 수는 있지만,

대부분의 경우 특정 섬유 유형이 개별 질환에 특히 취약한 이유를 설명할 수 없습니다.

몇몇 사례에서는 명확한 연관성을 확인할 수 있습니다.

예를 들어,

MHY7과 MYH2는 각각 제1형 및 제2A형 근섬유의 특이적 표지자이며,

이러한 마이오신에 돌연변이를 지닌 인간은 제1형 또는 제2A형 근섬유의 특이적 손실을 보입니다.

근육 장애의 섬유 유형 특이적 효과를 이해하기 위한 지속적인 노력이

다른 근육 질환에서 발견되는 섬유 유형 특이적 퇴화에 대한 중요한 통찰력을 제공할 것으로 기대됩니다.

유전성 및 후천성 근육 장애 모두에서,

환자의 골격근 섬유 결함을 다른 표현형과 연관지어 개선된 분류를 수립하면

진단 정확도 향상, 치료 반응 예측 능력 향상,

그리고 질병 기전 이해 증진으로 이어질 것입니다.

종합하면, 본고에서 검토한 연구들은 근육 질환에서 근섬유 유형 관련 표현형의 영향을 부각시킵니다.

근육 질환이 특정 섬유 유형에 영향을 미치는 것은 잘 알려져 있으나, 특정 섬유 유형이 근육 질환에 취약하거나 저항성을 보이는 데 기여하는 근섬유 유형의 특성이 무엇인지는 여전히 불분명합니다. 개별 섬유 유형은 해당 섬유 유형의 구조적 완전성, 다른 세포 유형과의 상호작용, 발달적 영향과 같은 고유한 요인들로 인해 질환에서 영향을 받을 수 있습니다. 섬유 유형 특이화를 제어하고 섬유 유형 가소성에 영향을 미치는 발달 경로는 여전히 발견 중이며, 동물 모델과 근육 세포 배양 모델을 활용한 현재 접근법이 이러한 연구에 계속 기여할 수 있습니다. 섬유 유형 정체성은 알려지지 않은 요인을 포함한 다수 요인에 의해 제어되므로, Quiat 등145 및 Yao 등146의 연구에서처럼 변형된 섬유 유형을 연구할 때 전사체 분석 활용을 확대할 것을 권장합니다. 예를 들어, Ebf3 및 Nfatc1 돌연변이 마우스 근육에서의 정량적 RT-PCR 연구는 이러한 돌연변이체에서 섬유 유형 특이적 효과를 입증하는 데 유용했습니다110,138. 그러나 RNA-seq은 이러한 마우스 모델에서 영향을 받는 섬유 유형 유전자 발현 프로그램에 대한 더 광범위한 통찰력을 제공할 수 있습니다. 또한 근섬유 유형 연구를 위한 제브라피쉬 동물 모델의 활용도 확대를 권장합니다. 제브라피시는 이중 또는 사중 유전자 돌연변이 연구를 위한 더 많은 동물 개체를 확보할 수 있는 시스템을 제공하여 섬유 유형 정체성에 관여하는 인자들의 상호작용에 대한 통찰을 가능하게 합니다. 근육 발달에 대한 우수한 모델일 뿐만 아니라, 제브라피시는 인간 근육 질환에 대한 훌륭한 모델을 제공합니다147,148. 그러나 제브라피시는 특정 근육 질환에서 근섬유 유형의 역할을 이해하기 위해 아직 활용되지 않았습니다. 예를 들어, 제브라피시를 활용하면 퇴화 과정에서 근섬유 유형을 형질전환으로 표지하는 살아있는 배아에서 근육 질환을 연구할 수 있습니다. CRISPR-Cas 시스템과 같은 게놈 편집 기술 및 기타 장점과 함께, 제브라피시 시스템은 섬유 유형 정체성 인자 간의 기능적 상호작용뿐만 아니라 섬유 유형과 근육 질환 간의 관계도 규명하는 데 기여할 수 있는 유리한 위치에 있습니다.

Acknowledgments

Jared Talbot’s work is supported by NIH R01GM88041, NINDS T32 NS077984 and a Pelotonia Fellowship. Funding for work on skeletal muscle disease in the Maves lab comes from the Seattle Children’s Research Institute Myocardial Regeneration Initiative and the NIH (R03AR065760). The muscle histology shown in Figure 1A is very kindly provided by Dr. Zarife Sahenk, of Nationwide Children's Hospital's Neuromuscular Laboratory.

Contributor Information

Jared Talbot, Department of Molecular Genetics, The Ohio State University, 1060 Carmack Road, Columbus OH 43210, USA.

Lisa Maves, Center for Developmental Biology and Regenerative Medicine, Seattle Children’s Research Institute, 1900 Ninth Avenue, Seattle, WA, USA 98101; Department of Pediatrics, University of Washington, Seattle, WA, USA.

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