Re: 장내 세균 탐구 20년 nature review

[문형철]

• Review Article
• Published: 09 December 2020

Introduction to host microbiome symbiosis in health and disease

• Florent Malard, 
• Joel Dore, 
• Béatrice Gaugler & 
• Mohamad Mohty 

Mucosal Immunology volume 14, pages547–554 (2021)Cite this article

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Abstract

Humans share a core intestinal microbiome and yet human microbiome differs by genes, species, enterotypes (ecology), and gene count (microbial diversity). Achievement of microbiota metagenomic analysis has revealed that the microbiome gene count is a key stratifier of health in several immune disorders and clinical conditions. We review here the progress of the metagenomic pipeline analysis, and how this has allowed us to define the host–microbe symbiosis associated with a healthy status. The link between host–microbe symbiosis disruption, the so-called dysbiosis and chronic diseases or iatrogenic conditions is highlighted. Finally, opportunities to use microbiota modulation, with specific nutrients and/or live microbes, as a target for personalized nutrition and therapy for the maintenance, preservation, or restoration of host–microbe symbiosis are discussed.

요약

인간은 

공통된 핵심 장내 미생물 군집을 공유하지만, 

인간 미생물 군집은 

유전자, 종, 장내 유형(생태학), 유전자 수(미생물 다양성)에 따라 다릅니다. 

genes, species, enterotypes (ecology), and gene count (microbial diversity)

미생물 군집 메타유전체 분석의 성과에 따르면, 

미생물 군집의 유전자 수는 

여러 면역 질환과 임상 상태의 건강을 결정하는 핵심 요소입니다. 

여기에서는 메타유전체 파이프라인 분석의 진행 상황과 이를 통해 

건강한 상태와 관련된 숙주-미생물 공생을 정의할 수 있었던 방법을 살펴봅니다.

 숙주-미생물 공생 관계의 붕괴, 

이른바 '이상균총증'과 만성 질환 또는 의원성 질환 사이의 연관성이 강조됩니다. 

dysbiosis and chronic diseases or iatrogenic conditions

마지막으로, 

숙주-미생물 공생의 유지, 보존 또는 회복을 위한 

개인 맞춤형 영양 및 치료의 대상으로서 특정 영양소 및/또는 살아있는 미생물을 이용한 

미생물 조절의 활용 가능성에 대해 논의합니다.

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Introduction

Homo sapiens are essentially symbiotic organisms. Humans are born virtually sterile and they meet the microbial world and develop a microbiota at the same time as they develop their immune system. A microbiota is defined as an “assemblage of microorganisms (all the bacteria, archaea, eukaryotes, and viruses) present in a defined environment” and is found in all multicellular organisms including plants. The synonymous term microbiome describes either the collective genomes of the microorganisms that reside in an environmental niche or the microorganisms themselves. The microbiota contributes to trophic functions, metabolism, barrier function, immune stimulation, and signalization to virtually all organs of the body.

The intestinal innate and adaptive immunity coordinate and interact with the symbionts contributing to intestinal homeostasis through establishment of a mutually beneficial relationship by tolerating symbiotic microbiota, and retaining the ability to exert proinflammatory response towards invasive pathogens. Maintenance of symbiosis is essential to health and well-being. Disruption of gut microbiota increases susceptibility to infection and sepsis through several mechanisms, including (a) allowing for expansion of pathogenic intestinal bacteria, (b) priming the immune system for a robust pro-inflammatory response, and (c) decreasing production of beneficial microbial products such as short-chain fatty acids.1 If there is disruption at the level of barrier immunity, there will be loss of immune homeostasis with an associated risk of immune or inflammatory disorders. Therefore, it is essential to understand symbiosis and develop the tools to monitor and fine-tune it to prevent or mitigate the risks, or even for use in microbiome-targeted therapeutics.

There are 100 trillion bacteria in the microbial ecosystem of the human body. Interactions with these microorganisms take place daily at the level of the skin, in the urogenital tract, mouth, pharynx, and respiratory system, and the digestive tract which contains by far, the largest density and diversity of microorganisms. Study of the human intestinal microbiota has been neglected for many years, while it is at the interface between ingested food and the gut epithelium and is in contact with the 1st pool of immune cells and the 2nd pool of neural cells of the body. It is now gaining recognition as a true organ that plays a major role in health and disease. By culture, it was possible to assess only about 30% of the dominant intestinal microbiota,2,3,4 a very limited perspective. Therefore, culture-independent tools were developed to enable an in-depth eval‎uation of the microbiota. With shotgun metagenomics, knowledge about the microbiome has been advancing quite rapidly. Each individual has 23,000 human genes and about 600,000 microbial genes. Thus, the human component contributes only to less than 4% of the total hologenome.5,6,7 The aim of this review is to offer an updated vision of the human intestinal microbiome, and describe the transition from symbiosis to dysbiosis and its implications in human disease.

소개

호모 사피엔스는

본질적으로 공생하는 유기체입니다.

인간은

태어날 때 무균 상태에 가깝고,

미생물 세계와 만나면서 면역 체계가 발달하는 동시에 미생물총도 발달합니다.

미생물총은

“특정 환경에 존재하는 미생물(모든 박테리아, 고세균, 진핵생물, 바이러스)의 집합체”로 정의되며,

식물 등 모든 다세포 유기체에서 발견됩니다.

동어인 미생물군집(microbiome)은

환경 틈새에 존재하는 미생물의 집단 게놈 또는 미생물 자체를 의미합니다.

미생물군은

영양 기능, 신진대사, 장벽 기능, 면역 자극, 신호의 전달에 기여하며,

사실상 신체의 모든 기관에 영향을 미칩니다.

장내 선천성 면역과 적응성 면역은

공생 미생물군을 견디고

침입 병원체에 대한 전염증 반응을 일으킬 수 있는 능력을 유지함으로써

공생 미생물군을 견디는 상호 유익한 관계를 구축함으로써

장내 항상성에 기여하는 공생 미생물과 상호 작용하고 공생합니다.

공생의 유지는

건강과 안녕에 필수적입니다.

장내 미생물총의 파괴는

(a) 병원성 장내 세균의 증식을 허용하고,

(b) 강력한 전염증 반응을 위한 면역 체계의 준비를 촉진하고,

(c) 단쇄 지방산과 같은 유익한 미생물 생성물의 생산을 감소시키는 등

여러 가지 메커니즘을 통해 감염과 패혈증에 대한 감수성을 증가시킵니다.

장벽 면역 수준에 장애가 발생하면

면역 항상성이 상실되고,

이에 따라 면역 또는 염증성 질환의 위험이 증가합니다.1

따라서

공생에 대한 이해가 필수적이며,

공생을 모니터링하고 미세 조정하여 위험을 예방하거나 완화하거나

심지어 미생물 군집 표적 치료에 사용할 수 있는 도구를 개발하는 것이 필수적입니다.

인체의 미생물 생태계에는

100조 마리의 박테리아가 존재합니다.

이러한 미생물과의 상호 작용은

피부, 비뇨생식기, 입, 인두, 호흡기, 그리고 소화기관에서 매일 발생하며,

소화기관은 미생물의 밀도와 다양성이 가장 높습니다.

인간의 장내 미생물 군집에 대한 연구는

섭취한 음식과 장 상피 사이의 경계에 위치하고 있으며,

신체의 첫 번째 면역 세포 풀과 두 번째 신경 세포 풀과 접촉하는 장내 미생물 군집에 대한 연구는

수년 동안 소홀히 다루어졌습니다.

이제는

건강과 질병에 중요한 역할을 하는 진정한 기관으로 인식되고 있습니다.

배양법을 사용하면

장내 미생물 군집의 약 30%만 평가할 수 있어2,3,4

매우 제한적인 관점만 확보할 수 있었습니다.

따라서

미생물 군집에 대한 심층적인 평가를 가능하게 하는 배양법 독립적 도구가 개발되었습니다.

샷건 메타지노믹스를 통해

미생물 군집에 대한 지식이 매우 빠르게 발전하고 있습니다.

각 개인은

23,000개의 인간 유전자와

약 600,000개의 미생물 유전자를 가지고 있습니다.

따라서

인간 구성 요소는

전체 홀로게놈의 4% 미만에 불과합니다.5,6,7

이 리뷰의 목적은

인간 장내 미생물 군집에 대한 최신 정보를 제공하고

공생에서 이상증식증으로의 전환과 그것이 인간 질병에 미치는 영향을 설명하는 것입니다.

Introduction to metagenomics

The metagenome is the name given to the combined genomes of all dominant microbes within the human intestinal tract. Knowledge is built up by the extraction of total DNA from human intestinal contents, mainly from stool samples but also from biopsies, and applying whole genome shotgun sequencing, assembling and annotating the genes and then according to the initial objectives of MetaHIT8 in Europe and the Human Microbiome Project (HMP)7 in the USA, to create a catalog of these microbial genes from the intestinal tract and move towards rapid gene counting methodologies. The reference gene catalog which has been constructed, highlights both the core metagenome and rare genes.5,9 Bioinformatic tools were designed to reconstruct genomes of microbial species present in complex metagenomic samples using a method, that clustered genes by co-abundance across series of metagenomic samples without the need for reference sequences.10 A collection of high-quality genomes is hence being constructed from essentially yet uncultured “metagenomic species”.

The construction of the reference gene catalog led to an initial description of 3.3 million gut genes from 124 European subjects in 2010 which was expanded to 10 million gut genes by 2014, corresponding to 1500 metagenomic species (MGS) from 1267 subjects from Europe, China and the USA.9 Constantly expanding, this catalog of genes is now a major asset for future metagenomic profiling. Owing to inter-individual variability, the number of genes increases with the number of subjects analysed. Yet more than 50% of the cohorts exhibited a small number of the essentially most common microorganisms—a core microbiome—which may be the most clinically relevant in relation to common diseases, and these were captured after the analysis of the first 100 individuals. Animal studies in 286 pigs11 and in 300 chickens are currently underway and it is evident that there is also a massive diversity of genes in these ecosystems, with 7.7 and 9.7 million genes, respectively, corresponding to 719 and 2300 MGS, respectively.

Although proportions of a species vary greatly between individuals, genes of a species will precisely co-vary in abundance in each individual. Just clustering genes based on co-variation will allow one to construct pools of genes that will correspond to genomes.10 In 2014, we described 741 large MetaGenomic Units (MGUs) of more than 700 genes and were able to demonstrate that they correspond to bacterial genomes of MGS, 85% of which are as yet unknown (have not been represented in culture collections). This work also revealed that over 6500 small MGUs correspond to phages, plasmids, or CRISPR elements that are most commonly associated with one single microbial genome.10

메타게놈학 소개

메타게놈은

인간의 장내 미생물 군집 전체의 결합된 게놈에 부여된 이름입니다.

인간 장 내용물,

주로 대변 샘플에서 추출한 전체 DNA를 추출하고,

전체 게놈 샷건 시퀀싱을 적용하고,

유전자를 조립 및 주석 처리한 다음,

유럽의 MetaHIT8과 미국의 인간 미생물 군집 프로젝트(HMP)7의 초기 목표에 따라

장에서 이러한 미생물 유전자 카탈로그를 만들고 신속한 유전자 계수 방법론으로 이동하는 것입니다.

구축된 참조 유전자 카탈로그는 핵심 메타게놈과 희귀 유전자를 모두 강조합니다.5,9

생물정보학 도구는

참조 서열 없이 일련의 메타게놈 샘플에 걸쳐

공존 빈도에 따라 유전자를 클러스터링하는 방법을 사용하여

복잡한 메타게놈 샘플에 존재하는 미생물 종의 게놈을 재구성하도록 설계되었습니다.10

따라서

본질적으로 아직 배양되지 않은 “메타게놈 종”으로부터

고품질의 게놈 모음이 구축되고 있습니다.

기준 유전자 카탈로그의 구축으로

2010년 유럽인 124명의 장내 유전자 330만 개에 대한 초기 설명이 이루어졌고,

2014년에는 1,000만 개의 장내 유전자로 확장되었습니다.

1267명의 유럽, 중국, 미국인 피험자로부터 얻은 1500개의 메타유전체 종(MGS)에 해당합니다.9

지속적으로 확장되고 있는 이 유전자 카탈로그는

미래의 메타유전체 프로파일링을 위한 주요 자산입니다.

개체 간 다양성 때문에

분석 대상의 수가 늘어날수록

유전자 수도 늘어납니다.

그러나

코호트의 50% 이상이 가장 흔한 미생물인 핵심 미생물 군집의 소수를 나타냈는데,

이는 흔한 질병과 관련하여 임상적으로 가장 관련성이 있을 수 있으며,

이는 처음 100명의 개인을 분석한 후에 포착되었습니다.

현재 286마리의 돼지11와 300마리의 닭을 대상으로 한 동물 연구가 진행 중이며,

이 생태계에서도 각각 719MGS와 2300MGS에 해당하는 770만 개의 유전자와 970만 개의 유전자를 포함하는 엄청난 다양성의 유전자가 존재한다는 것이 분명해졌습니다.

개체 간 종의 비율은 크게 다르지만,

종의 유전자는 각 개체에서 정확하게 함께 변화합니다.

유전자의 공동변이를 기반으로

유전자를 클러스터링하는 것만으로도

게놈에 해당하는 유전자 풀을 구성할 수 있습니다.10

2014년에 우리는 700개 이상의 유전자로 구성된 741개의 대형 메타게놈 단위(MGU)를 설명했고,

이 단위들이 MGS의 박테리아 게놈에 해당한다는 것을 입증할 수 있었습니다.

이 중 85%는 아직 알려지지 않았습니다(배양 컬렉션에 포함되지 않았습니다).

이 연구는

또한 6,500개가 넘는 작은 MGU가 단일 미생물 게놈과 가장 일반적으로 연관되는

파지, 플라스미드, 또는 CRISPR 요소에 해당한다는 것을 밝혀냈습니다.10

Quantitative metagenomics pipeline

The quantitative metagenomics pipeline starts with recommendations for stool sample collection (e.g., in clinical trials) and provision of collection kits, total DNA extraction, which is now in the process of being automated, and high throughput sequencing generating millions of short-sequence tags that may be used to directly map onto the reference gene catalog rather than to reconstruct genes.9 This mapping allows the counting of genes and generation of gene abundance profiles, which can be directly translated into MGS abundance. Gene profiles can also be mapped onto metabolic pathways.12 Finally, when these are integrated with human clinical data, with response to treatment or diets, the relevant microbial players can be identified and prediction models built and tested.10 A bar code appearance is produced which illustrates the occurrence of genes, where columns depict an individual and rows correspond to vital species. Therefore, it is imperative that the data generated in each of many large projects involved in human metagenome research be optimally comparable. From 2011 to 2015, the International Human Microbiome Standards (IHMS) project, (a consortium comprising partners and investigators from many countries), coordinated the development of standard operating procedures designed to optimize data quality and comparability in the human microbiome field.13,14 This consortium recommended a standardized DNA extraction method for human fecal samples, for which transferability across labs was established. Its adoption allows improvement of comparability of human gut microbiome studies and facilitates meta-analyses. Protocols implemented by 21 laboratories for DNA extraction were analysed which resulted in two procedures that were recognized as convenient for future work (www.microbiome-standards.org).

Human intestinal tract metagenomics

When looking at a large number of subjects, only a small number of species were highly conserved. In a cohort of 124 subjects, only 57 species were seen in 90% of them, whereas only 18 species were present in nearly all subjects and belonging to the major phyla that are observed in the human gut microbiota.5 Thus, less than 20 out of an average of 300 dominant species are present per individual indicating that there is massive inter-individual variation. Stability over time for a given individual’s metagenome under healthy conditions is such that it represents an equivalent of a personal fingerprint. Reproducible patterns of variation in the microbiota have been observed in the adult human gut and have been separated into clusters termed “enterotypes”.15 Enterotypes could be used to stratify human gut microbiomes in order to improve the understanding of complex biological problems in human health and wellbeing. The number, or even existence of different community types, has since been a topic of considerable debate after the publication of the original approach. In 2018, Costea et al.16 revisited the enterotype concept by performing a refined meta-analysis and proposed a modified concept of enterotypes, with the goal of reconciling divergent viewpoints. They showed that human microbiomes differ at the level of ecological arrangements with three preferred patterns or enterotypes (comprising the genera Bacteroides, Ruminococcus, and Prevotella). These genera are not fixed populations because there is flexibility or plasticity in the ecological distribution between them which occurs with for instance, dietary changes, or antibiotic treatments, where a person can switch from one enterotype to another one.17 After the first description of these enterotypes, Wu et al.,18 investigated the association of dietary and environmental variables with the gut microbiota and showed that long-term dietary habits had an impact on the gut microbiome, and revealed that the Bacteroides enterotype is dominant among individuals with a “Western” fast-food type diet (rich in animal fat and proteins), whereas Prevotella is highly associated with a high-fiber diet (complex carbohydrates), dominated by fruits and vegetables. Thereafter, a connection was made between enterotypes and gene count or “richness”. The distribution of the human population with the number of individuals as a function of the number of genes in the human metagenome (<200,000 to >800,000) did not follow a normal bell-shaped curve but a curve shouldered to the left pointing at individuals with a low richness (diversity) of genes, and a higher main peak to the right denoting the high gene richness microbiomes. Among the three enterotypes, the Bacteroides enterotype was dominant on the left-hand side (in low richness individuals) while Prevotella and Ruminococcus were on the right-hand side (high richness individuals). The study showed that 68 species were specifically linked to gene richness and later, that low gene richness was a key stratifier in chronic conditions, associated with worst phenotypes, non-response to dietary change and with high-risk morbidities especially metabolic disorders.19

Furthermore, low gene richness of the dominant metagenome has also been coined as a key stratifier related to health, as individuals with a reduced microbial gene richness exhibit more metabolic dysfunction and low-grade inflammation if they are overweight or obese.20 They are non-responders to calorie restriction,20 more severe and possibly faster progressor patients in extreme obesity (Clément, pers. communication) and liver cirrhosis,21 and poorer responders to immune checkpoint blockers in cancer immunotherapy.22

Finally, metagenomics has also been used to describe the microbiota in several chronic disease conditions such as type 2 diabetes.23 Through quantitative metagenomic sequencing and analysis, it has been shown that several gut bacterial species can be linked to metabolic risk markers in obesity,19 or to liver cirrhosis.21

정량적 메타유전체학 파이프라인

정량적 메타유전체학 파이프라인은 대변 샘플 수집(예: 임상 시험) 및 수집 키트 제공, 현재 자동화 과정에 있는 전체 DNA 추출, 유전자 재구성이 아닌 참조 유전자 카탈로그에 직접 매핑하는 데 사용될 수 있는 수백만 개의 짧은 서열 태그를 생성하는 고처리량 시퀀싱에 대한 권장 사항으로 시작됩니다.9 이 매핑을 통해 유전자 수를 계산하고 유전자 풍부도 프로파일을 생성할 수 있으며, 이는 MGS 풍부도로 직접 변환될 수 있습니다. 유전자 프로필은 대사 경로에 매핑될 수도 있습니다.12 마지막으로, 이것들이 치료나 식이요법에 대한 반응과 같은 인간 임상 데이터와 통합되면, 관련된 미생물 플레이어를 식별하고 예측 모델을 구축 및 테스트할 수 있습니다.10 유전자 발생을 나타내는 바코드 모양이 생성되는데, 여기에서 열은 개인을 나타내고 행은 중요한 종에 해당합니다. 따라서, 인간 메타게놈 연구와 관련된 많은 대규모 프로젝트 각각에서 생성된 데이터를 최적으로 비교할 수 있어야 합니다. 2011년부터 2015년까지, 국제 인간 미생물군 표준(IHMS) 프로젝트(여러 나라의 파트너와 연구원으로 구성된 컨소시엄)는 인간 미생물군 분야에서 데이터 품질과 비교 가능성을 최적화하기 위해 설계된 표준 운영 절차의 개발을 조정했습니다.13,14 이 컨소시엄은 인간 대변 샘플에 대한 표준화된 DNA 추출 방법을 권장했으며, 이 방법을 통해 실험실 간에 이식성이 확립되었습니다. 이 표준을 채택함으로써 인간 장내 미생물 군집 연구의 비교 가능성을 향상시키고 메타 분석을 용이하게 할 수 있습니다. DNA 추출을 위해 21개 실험실에서 구현된 프로토콜을 분석한 결과, 향후 작업에 편리하다고 인정되는 두 가지 절차가 도출되었습니다(www.microbiome-standards.org).

인간 장내 미생물 군집학

많은 수의 대상을 조사할 때, 소수의 종만이 고도로 보존되어 있었습니다. 124명의 피험자를 대상으로 한 코호트 연구에서 90%의 피험자에게서 57종의 종만이 관찰되었고, 거의 모든 피험자에게서 18종의 종만이 관찰되었으며, 이들은 인간 장내 미생물 군집에서 관찰되는 주요 문(phylum)에 속하는 종들이었습니다.5 따라서, 평균 300종의 지배적인 종들 중 20종 미만이 개체당 관찰된다는 사실은 개체 간에 엄청난 차이가 있음을 나타냅니다.

건강한 상태에서 주어진 개인의 메타게놈이

시간의 흐름에 따라 안정성을 유지하는 정도는

개인의 지문과 같은 수준입니다.

미생물 군집의 재현 가능한 변화 패턴은 성인 인간의 장에서 관찰되었으며, 이를 “장형(enterotype)”이라고 불리는 군집으로 구분했습니다.15 장형은 인간의 장내 미생물 군집을 계층화하여 인간의 건강과 웰빙에 관련된 복잡한 생물학적 문제를 더 잘 이해할 수 있도록 하는 데 사용될 수 있습니다. 이후, 다양한 커뮤니티 유형의 존재 여부 또는 그 수에 대한 논쟁이 상당히 활발하게 이루어졌습니다.

2018년, Costea 외.16은 정교한 메타 분석을 수행하여 장내 세균군 개념을 재검토하고, 서로 다른 관점을 조화시키는 것을 목표로 장내 세균군 개념을 수정했습니다. 그들은 인간 미생물 군집이 생태학적 배열 수준에서 세 가지 선호 패턴 또는 장내 세균군(Bacteroides, Ruminococcus, Prevotella 속으로 구성됨)으로 구분된다는 것을 보여주었습니다. 이 세 가지 장내 세균군은 고정된 개체군이 아닙니다.

예를 들어, 식습관의 변화나 항생제 치료 등으로 인해 장내 세균군의 생태적 분포가 유연하거나 가변적이기 때문에, 사람이 한 장내 세균군에서 다른 장내 세균군으로 전환할 수 있기 때문입니다.17 이러한 장내 세균군에 대한 최초의 설명 이후, Wu 외.18은 장내 미생물군과 식습관 및 환경적 변수 간의 연관성을 조사했습니다. 장내 미생물 군집에 영향을 미치고, 박테로이드스 장내 미생물 군집이 동물성 지방과 단백질이 풍부한 “서양식” 패스트푸드 유형의 식사를 하는 사람들 사이에서 우세하다는 것을 밝혀냈습니다. 그 후, 장내 미생물 군집과 유전자 수 또는 “풍부도” 사이의 연관성이 밝혀졌습니다.

인간 집단의 분포는 인간 메타게놈의 유전자 수(200,000개 미만에서 800,000개 이상)에 따라 개인 수의 함수로서, 정상적인 종 모양의 곡선을 따르지 않고, 왼쪽으로 기울어진 곡선은 유전자의 다양성(풍부함)이 낮은 개인을 가리키고, 오른쪽의 더 높은 주요 피크는 높은 유전자 풍부도 미생물 군집을 나타냅니다. 세 가지 장내 세균군 중 박테로이데스 장내 세균군은 왼쪽(다양성 낮은 개인)에, 프레보텔라와 루미노코쿠스는 오른쪽(다양성 높은 개인)에 우세했습니다. 이 연구는 68개의 종이 유전자 풍부도와 특정한 관련이 있다는 것을 보여 주었고, 이후에 낮은 유전자 풍부도가 만성 질환의 주요 분류 기준이 되어 최악의 표현형, 식이 변화에 대한 무반응, 특히 대사 장애와 같은 고위험 질환과 관련이 있다는 것을 보여주었습니다.19

또한, 지배적인 메타게놈의 낮은 유전자 풍부도는 건강과 관련된 주요 분류자로도 사용되고 있는데, 미생물 유전자 풍부도가 감소한 개인은 과체중 또는 비만인 경우 더 많은 대사 기능 장애와 저급 염증을 나타내기 때문입니다.20 그들은 칼로리 제한에 반응하지 않고,20 극심한 비만(Clément, 개인적 커뮤니케이션)과 간경변증 환자에서 더 심각하고 더 빠른 진행을 보이는 환자이며, 암 면역 요법에서 면역 체크포인트 차단제에 대한 반응이 더 나쁩니다.22

마지막으로, 메타게놈학은 제2형 당뇨병과 같은 여러 만성 질환의 미생물 군집을 설명하는 데에도 사용되었습니다.23 정량적 메타게놈 시퀀싱 및 분석을 통해, 여러 장내 세균 종이 비만이나19 간경변증의 대사 위험 지표와 관련이 있을 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다.21

Chronic diseases incidence and environmental changes: a moving paradigm

Despite considerable medical progress resulting in a marked decline in the incidence of infectious diseases, chronic disease incidence has been rising for over 60 years. Autoimmune and autoinflammatory disorders such as inflammatory bowel disease (e.g., Crohn’s disease, ulcerative colitis), multiple sclerosis, type 1 diabetes, and allergic conditions such as asthma, are increasing. On the increase also, are metabolic conditions such as type 2 diabetes and obesity, and other disorders like cirrhosis; some cancers and neurological conditions. It is predicted that 1 in 4 individuals will suffer from one of these pathologies by 2025. Prevention is hence an urgent need and perhaps human longevity is at stake, as it is starting to decline in ‘developed’ countries. A stark example is that of autism incidence which affects 1 in 59 births in the USA and 1 in 150 births in France and in the UK according to the last census.

It is legitimate to wonder which of the significant changes made over this period could have affected the human microbiota and may explain the increased incidence of these chronic diseases, which is obviously too sharp to possibly correspond to a drift in human genetics. In the course of just a few generations, there are at least three alterations that may have played a role. First, birth modes have changed drastically. Based on the data from 121 countries, between 1990 and 2014, the global average C-section rate increased by 12.4% (from 6.7% to 19.1%) with an average annual rate of increase of 4.4% and reach up to 40.5% in some countries.24 This increase rate of C-section prevents the natural vertical transmission of microbes from mother to child and microbiota differs between C-section born and vaginally delivered infants over the first year of life, showing enrichment of Bifidobacterium spp., and reduction of Enterococcus and Klebsiella spp. in vaginally delivered infants, possibly contributing to an increase susceptibility to infection in C-section born children.25 Prophylactic antibiotic treatment at birth is also quite common given the recommendation to use them for C-section26 and in case of Streptococcus agalactiae maternal carriage or operative vaginal delivery.27 Second, levels of physical activity have decreased. Worldwide, the preval‎ence of insufficient physical activity was 27.5% (95% uncertainty interval 25.0–32.2) in 2016, with highest incidence in high-income western countries (42.3%, 39.1–45.4).28 Furthermore, preval‎ence of insufficient physical activity was even higher in adolescent aged 11–17 years, being 81.0% (95% uncertainty interval 77.8–87.7), with no impact of the country income group.29 Third, Industrial Period (nineteenth century) have fundamentally altered nutrition in Western countries. Nowadays, dairy products, cereals, refined sugars, refined vegetable oils, and alcohol make up 72.1% of the total daily energy consumed by all people in the United States of America.30 Therefore, the average dietary intake of fiber in the typical United States diet is 17.33 g/day,31 well below the recommended 25–30 g/day.32 Finally, the gut microbiota can be adversely affected by exposure to xenobiotics, among which are drugs but also environmental pollutants and food additives.33 An example is dietary emulsifiers, so commonly ingested in processed foods, which can induce intestinal inflammation.34 Importantly, antibiotic consumption continues to increase worldwide (antibiotic consumption rate increased 39% between 2000 and 2016) including in low-income and middle-income countries and projections of global antibiotic consumption in 2030, assuming no policy changes, are up to 200% higher than the 42 billion defined daily doses estimated in 2015.35

만성 질환의 발생률과 환경 변화: 변화하는 패러다임

감염성 질환의 발생률이 현저히 감소하는 등 의학적으로 상당한 진전이 있었음에도 불구하고, 만성 질환의 발생률은 60년 이상 증가해 왔습니다. 염증성 장 질환(예: 크론병, 궤양성 대장염), 다발성 경화증, 제1형 당뇨병과 같은 자가면역 및 자가염증성 질환과 천식과 같은 알레르기 질환이 증가하고 있습니다. 또한, 제2형 당뇨병과 비만 같은 대사성 질환과 간경변 같은 기타 질환, 일부 암과 신경계 질환도 증가하고 있습니다. 2025년에는 4명 중 1명이 이러한 병리학적 상태에 시달릴 것으로 예측됩니다. 따라서 예방이 시급한 상황이며, '선진국'에서 기대 수명이 감소하기 시작하면서 인간의 장수도 위태로워질 수 있습니다. 극명한 예로, 미국에서는 출생 59명당 1명, 프랑스와 영국에서는 출생 150명당 1명의 비율로 발생하는 자폐증의 발생률을 들 수 있습니다(최근 인구 조사에 근거).

이 기간 동안 발생한 중대한 변화 중 어떤 것이 인간의 미생물 군집에 영향을 미쳤을 수 있으며, 이러한 만성 질환의 발생률 증가를 설명할 수 있을지 궁금해하는 것은 당연합니다. 이는 인간 유전학의 변화에 해당하기에는 너무 급격한 변화입니다. 불과 몇 세대 동안, 적어도 세 가지 변화가 영향을 미쳤을 수 있습니다. 첫째, 출산 방식이 급격하게 변화했습니다. 1990년부터 2014년까지 121개국의 데이터를 바탕으로, 전 세계 평균 제왕절개율은 12.4% 증가(6.7%에서 19.1%)했으며, 연평균 증가율은 4.4%에 달하고 최대 4%에 달했습니다. 일부 국가에서는 0.5%까지 증가했습니다. 제왕절개 출산의 증가율은 자연적인 세균의 모체에서 아이로의 전염을 막고, 제왕절개로 태어난 영아와 자연분만으로 태어난 영아 사이의 미생물 군집이 첫 1년 동안 달라지는 것을 보여줍니다. 제왕절개로 태어난 영아에서는 비피도박테리움 종의 증가와 엔테로코쿠스 및 클레브시엘라 종의 감소가 나타납니다. 분만된 유아의 경우, 제왕절개 출생 아동의 감염에 대한 감수성 증가에 기여할 가능성이 있습니다.25 출생 시 예방적 항생제 치료는 제왕절개26 및 연쇄상구균 모체 운반 또는 수술적 질 분만 시 사용을 권장하는 점을 감안할 때 매우 일반적입니다.27 둘째, 신체 활동 수준이 감소했습니다. 전 세계적으로 신체 활동이 부족한 비율은 2016년 기준 27.5%(95% 불확실성 구간 25.0-32.2)였으며, 고소득 서방 국가에서 가장 높은 발생률을 보였다(42.3%, 39.1-45.4).28 또한, 신체 활동이 부족한 불충분한 신체 활동의 유병률은 11-17세 청소년의 경우 81.0%(95% 불확실성 구간 77.8-87.7)로 더 높았으며, 국가 소득 그룹에 따른 영향은 없었습니다.29 셋째, 산업 시대(19세기)는 서구 국가의 영양 상태를 근본적으로 변화시켰습니다. 오늘날 미국에서 모든 사람들이 소비하는 일일 총 에너지의 72.1%를 유제품, 곡물, 정제 설탕, 정제 식물성 기름, 알코올이 차지하고 있습니다.30 따라서 전형적인 미국인의 식단에서 평균적으로 섭취하는 식이섬유량은 하루 17.33g으로, 권장량인 25g에 훨씬 못 미칩니다. 25-30g/day.32 마지막으로, 장내 미생물은 이종물질에 노출되면 악영향을 받을 수 있는데, 이종물질에는 약물뿐만 아니라 환경 오염 물질과 식품 첨가물도 포함됩니다.33 예를 들어, 가공 식품에 흔히 사용되는 식이 유화제는 장내 염증을 유발할 수 있습니다.34 중요한 것은, 전 세계적으로 항생제 소비가 계속 증가하고 있다는 사실입니다(항생제 소비율은 2000년과 2016년 사이에 39% 증가했습니다. 저소득 및 중간 소득 국가를 포함하여 전 세계적으로 항생제 소비가 증가하고 있으며, 정책 변화가 없다고 가정할 때 2030년 전 세계 항생제 소비량은 2015년에 추정된 일일 복용량 420억 개보다 최대 200% 더 많을 것으로 예상됩니다.35

The common thread in chronic conditions

An altered microbiota disrupts the host–microbe symbiosis which can lead to an altered gut permeability (also known as intestinal barrier dysfunction or “leaky gut” syndrome, despite this term is no longer favored) and an inflammatory state, resulting in oxidative stress and promotion of systemic immune responses. In a “healthy” condition and symbiosis, we observe a rich and diverse microbiota, integrity of the mucosal barrier, immune tolerance, and a balanced redox state.36 When this symbiosis is disrupted, whether by alterations due to nutrition, antibiotics, xenobiotics, radio/chemotherapy, or immuno-biologics, a low richness microbiota is consistently observed with loss of symbionts (including species of the core metagenome) and an increase in pathobionts (essentially Gram-negative proinflammatory microbes). This results in increased intestinal permeability and low-grade to overt inflammation develops, yielding oxidative stress promoting further aggravation and alteration of the gut microbiota.37,38 All the ingredients of a vicious circle are therefore present. This supports the concept of a potential critical transition from a symbiotic state to one of dysbiosis, which is highly consistent with concepts of population ecology and more globally complex system dynamics (Fig. 1).39,40 Importantly, intestinal barrier dysfunction is commonly observed in aging vertebrates and invertebrates.41,42,43,44,45 A current hypothesis is that decreasing intestinal barrier function with aging can cause increased microbial translocation into the systemic blood circulation, that subsequently causes systemic inflammation (inflammaging) and significant clinical outcomes (e.g., metabolic syndrome, decreased physical function, and mortality).

만성 질환의 공통점

미생물 군집의 변화는

숙주와 미생물 간의 공생에 지장을 줌으로써

장 투과성(장벽 기능 장애 또는 “새는 장 증후군”으로도 알려져 있지만, 이 용어는 더 이상 선호되지 않음)과

염증 상태를 유발하여 산화 스트레스를 유발하고 전신 면역 반응을 촉진합니다.

“건강한” 상태와 공생 상태에서는

풍부하고 다양한 미생물군, 점막 장벽의 완전성, 면역 내성,

그리고 균형 잡힌 산화 환원 상태가 관찰됩니다.36

이러한 공생 상태가

영양, 항생제, 이종물질로 인한 변화로 인해 파괴될 때 ,

방사선/화학 요법, 면역 생물학 등에 의해 교란이 발생하면,

미생물 다양성이 감소하고

공생 미생물이 감소하는 동시에

병원성 미생물(본질적으로 그람 음성성 전염성 미생물)이 증가하는 현상이 지속적으로 관찰됩니다.

이로 인해 장 투과성이 증가하고,

경미한 염증에서 명백한 염증으로 발전하여

산화 스트레스를 유발하고 장내 미생물 총의 악화와 교란을 촉진합니다.37,38

따라서

악순환의 모든 구성 요소가 존재합니다.

이것은 공생 상태에서

dysbiosis 상태로 전환될 가능성이 있다는 개념을 뒷받침합니다.

이는 인구 생태학 및 보다 전 지구적인 복잡계 역학(그림 1)의 개념과 매우 일치합니다.39,40

중요한 것은

장벽 기능 장애가 일반적으로 노화 척추동물과 무척추동물에서 관찰된다는 것입니다.4 1,42,43,44,45

현재의 가설은

노화에 따른 장벽 기능의 감소가 미생물 전이를 증가시켜

전신 혈액 순환으로 유입되고,

그 결과 전신 염증(inflammaging)과 심각한 임상 결과(예: 대사증후군, 신체 기능 저하, 사망률)를 유발할 수 있다는 것입니다.

Fig. 1: Critical transition in chronic immune diseases (concept).

At baseline, in humans, eubiosis of the gut microbiota is associated with physiological immune tone (symbiosis—Homo sapiens “symbioticus”). Thereafter, genetic predisposition, infection, and modern changes in antibiotic use, diet, lifestyle, and environmental triggers lead to reversible imbalance of the gut microbiota and transient low-grade inflammation with a reciprocal impact on each other (crosstalk—Homo sapiens “modernicus”). Finally, exposure to stress signals above the system’s robustness can lead to a sustained alteration of the gut microbiota and inflammation (dysbiosis—Homo sapiens “dysbioticus”).

기본적으로 인간의 장내 미생물 군집의 유비오시스는 생리적 면역 상태(공생-호모 사피엔스 “공생체”)와 관련이 있습니다. 그 후, 유전적 소인, 감염, 그리고 항생제 사용, 식습관, 생활습관, 환경적 요인의 현대적 변화는 장내 미생물총의 가역적 불균형과 일시적 저급 염증을 유발하여 서로에게 상호 영향을 미칩니다(크로스 토크—호모 사피엔스 “모던니쿠스”). 마지막으로, 시스템의 견고성을 넘어서는 스트레스 신호에 노출되면 장내 미생물총과 염증의 지속적인 변화로 이어질 수 있습니다(dysbiosis—호모 사피엔스 “디스바이오틱스”).

Full size image

This latter hypothesis challenges the reassuring vision of the possibility to return from disease to health, and suggests the vicious circle could promote critical transitions and establishment of durably altered symbiosis that might be a common feature of most patients suffering from non-transmissible chronic diseases. This would have major implications in terms of potential innovations since diagnosis, prediction, prevention, and even therapy could address the four triggers that durably alter symbiosis following critical transition, namely low richness microbiota, intestinal permeability, inflammation, and oxidative stress.

The important message relating to critical transition and alternative stable states (based on the findings of Thom46 and Scheffer47) is that as long as the stress conditions applying to an ecosystem are reasonable, a shift can occur, but within the boundaries of ecological robustness, hence allowing resilience and return to the stable healthy state.48 With greater stress, at a tipping point, the ecosystem will bounce into a state of equilibrium that is typical of pre-disease or disease, a state that even if the stressor is removed, will not revert to the healthy state. Only if the stress conditions are dramatically lowered, can the ecosystem be returned to the normal condition.48

이 후자의 가설은

질병에서 건강으로 돌아갈 수 있다는 안도감에 도전하고 있으며,

악순환이 비전염성 만성 질환을 앓고 있는 대부분의 환자에게 공통적인 특징일 수 있는,

중대한 전환과 지속 가능한 공생 관계의 확립을 촉진할 수 있다고 제안합니다.

이는 진단, 예측, 예방, 심지어 치료가 심각한 전환 이후에

공생을 영구적으로 변화시키는 네 가지 유발 요인,

즉 낮은 미생물 다양성,

장 투과성,

염증,

산화 스트레스에 대처할 수 있기 때문에

잠재적인 혁신 측면에서 중요한 의미를 가질 수 있습니다.

중요한 메시지는

임계 전이와 대안적인 안정 상태에 관한 것입니다(Thom46과 Scheffer47의 연구 결과에 근거).

생태계에 적용되는 스트레스 조건이 합리적인 한, 변화는 일어날 수 있지만,

생태적 견고성의 범위 내에서 이루어져야 하며,

따라서 회복력과 안정적인 건강한 상태로 돌아갈 수 있습니다.48

더 큰 스트레스가 가해지면,

생태계는 질병 전이나 질병의 전형적인 균형 상태에 도달하게 되는데,

이 상태는 스트레스 요인이 제거되더라도 건강한 상태로 되돌아가지 않습니다.

스트레스 조건이 극적으로 낮아져야만

생태계가 정상 상태로 돌아갈 수 있습니다.48

Microbiome-based innovations

At present, there is a great interest in innovative health outcomes of the research and discoveries of the gut microbiome. Our work published in 2017,49 identified four main areas of application: (i) stratification and monitoring; (ii) target for modulation; (iii) source of novel biologics and targets; and (iv) development of microbiota-derived drugs.

Several studies in different diseases conditions suggest a predictive value of microbiome profiling and richness. The microbiome of patients receiving an allogeneic hematopoietic stem cell transplant (allo-HSCT) varied significantly between patients. Patients with a high diversity microbiome (Inverse Simpson Index50 > 4) had a probability of transplant-related death rate of around 11% compared with a rate of about 50% in patients with a low diversity (Inverse Simpson Index < 2). The authors concluded that the diversity of the intestinal microbiota at engraftment is an independent predictor of mortality at 3 years in allo-HSCT recipients, indicating that the intestinal microbiota may be an important factor in the success or failure of allo-HSCT.51 This finding was confirmed in a large multicentre study including 1362 patients from United States of America, Germany, and Japan, where higher diversity of intestinal microbiota at the time of neutrophil engraftment was associated with lower mortality.52 Furthermore, it was shown that early use of broad spectrum antibiotics (i.e., before allo-HSCT) was associated with a decrease in fecal abundance of commensal Clostridiales and an increased risk of transplant-related mortality.53

Similarly, it has been shown that administration of antibiotics to cancer patients significantly shortens the overall survival (OS). In a study of patients with NSCLC (n = 140), renal cell cancer (n = 67), and urothelial carcinoma (n = 42), median OS was 20.6 months versus 11.5 months (P < 0.001) for no antibiotic versus antibiotic given in the two months that precede or the month following initiation of immunotherapy, respectively.22

Other work has previously shown that Gram-positive symbionts will act as adjuvants in anticancer therapy. Working with mouse models led to the hypothesis that gut permeability induced by chemotherapy treatment would result in dysbiosis and allow translocation of bacteria into secondary lymphoid organs, thereby priming a Th1/Th17 response that in tumor beds will favor the efficacy of the treatment. Antibiotic use actually knocked down the adjuvant microbes able to promote the efficacy of anticancer therapy. Transfer of Th17 cells partially restored the antitumor efficacy of cyclophosphamide.54 Disruption of the microbiota was also shown to impair the response of subcutaneous tumors to CpG-oligonucleotide immunotherapy and platinum chemotherapy.55

Furthermore, intestinal microbiota richness was found to be associated with a better response to anti PD-1 immunotherapies, namely in non-small cell lung cancer (NSCLC), renal cell carcinoma, urothelial carcinoma,22 and melanoma.56 In the former, the MGS count was higher in patients with long (>6 months) progression-free survival (PFS) than in those with short (<6 months) PFS. This was similar for gene count.22

The above-mentioned study in 112 melanoma patients documenting the modulation of the anticancer response to anti-PD-1 by the intestinal microbiota, found a significantly longer PFS in patients with a high abundance of Faecalibacterium species, after 600 days, compared with those with a low abundance (P = 0.03)56. Conversely, there was a shorter PFS in patients with a high abundance of bacteria of the order Bacteroidales, compared with those patients with a low abundance (P = 0.05). This order contains the dominant Gram-negative bacteria in the human gut. The strongest predictors of response to anti PD-1 on Cox proportional-hazard analysis were Faecalibacterium abundance (hazard ratio (HR) = 2.95; 95% CI = 1.31–7.29, P = 0.03), and prior immunotherapy (HR = 2.87; 95% CI = 1.10–7.89, P = 0.03).56

Similarly, stool samples metagenomics analysis of patient with non-small cell lung cancer, renal cell carcinoma, and urothelial carcinoma at diagnosis revealed correlations between clinical responses to immune checkpoint inhibitors and the relative abundance of Akkermansia muciniphila.22 Oral supplementation with A. muciniphila after FMT with nonresponder feces restored the efficacy of PD-1 blockade in an interleukin-12-dependent manner by increasing the recruitment of CCR9+ CXCR3+ CD4+ T lymphocytes into mouse tumor beds.

These mouse model studies and the recent finding that primary resistance to immune checkpoint inhibitors can be attributed to abnormal gut microbiome composition,22 suggest that the gut microbiota helps shape the anticancer immune response.

Overall, this suggests that microbiota-based biomarkers will be useful for personalized medicine, patients being stratified according to their microbiota composition to receive, or not, a bacterial therapy. Nevertheless, so far, microbiome-based stratification remains a statistical notion based on the comparison between groups of patients, and it remains unclear whether such stratification can be done at the individual level. Only well-designed clinical trials with a stratification based on validated microbiome biomarkers will provide a definitive answer to that.

미생물 기반 혁신

현재, 장내 미생물 군집의 연구와 발견으로 인한 혁신적인 건강 결과에 대한 관심이 매우 높습니다. 2017년에 발표된 우리의 연구(49)는 네 가지 주요 응용 분야를 확인했습니다:

(i) 계층화 및 모니터링,

(ii) 조절을 위한 표적,

(iii) 새로운 생물학적 제제 및 표적의 원천,

(iv) 미생물 군집 유래 약물의 개발.

다양한 질병 상태에 대한 여러 연구에서 미생물 군집 프로파일링과 다양성의 예측 가치를 제시하고 있습니다. 동종 조혈모세포 이식(allo-HSCT)을 받은 환자의 미생물 군집은 환자마다 크게 달랐습니다. 미생물 군집의 다양성이 높은 환자(Inverse Simpson Index 50 > 4)는 이식 관련 사망률이 약 11%인 반면, 다양성이 낮은 환자(Inverse Simpson Index < 2)의 사망률은 약 50%였습니다. 저자들은 이식 시 장내 미생물 다양성이 동종 조혈모세포 이식 환자의 3년 사망률에 독립적인 예측 인자라고 결론을 내렸습니다. 이는 장내 미생물이 동종 조혈모세포 이식의 성공 또는 실패에 중요한 요소일 수 있음을 시사합니다.51 이 발견은 미국과 독일의 1,362명의 환자를 대상으로 한 대규모 다기관 연구에서 확인되었습니다. , 일본에서 수행된 대규모 다기관 연구에서도 호중구 생착 시 장내 미생물 다양성이 높을수록 사망률이 낮다는 사실이 확인되었습니다.52 또한, 광범위 항생제를 조기에 사용(즉, 동종 조혈모세포 이식 전)하면 공생 클로스트리듐의 대변 내 존재량이 감소하고 이식 관련 사망 위험이 증가한다는 사실이 밝혀졌습니다.53

마찬가지로, 항생제 투여가 암 환자의 전체 생존율(OS)을 현저하게 감소시키는 것으로 나타났습니다. NSCLC(n=140), 신장세포암(n=67), 요로상피암(n=42) 환자들을 대상으로 한 연구에서, 면역요법 시작 전 2개월 또는 시작 후 1개월 동안 항생제를 투여한 경우와 투여하지 않은 경우의 OS 중앙값은 각각 20.6개월과 11.5개월(P<0.001)로 나타났습니다.22

그 밖의 연구에 따르면 그람 양성 공생균이 항암 치료의 보조제로 작용할 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 마우스 모델을 이용한 실험을 통해 화학요법 치료로 인한 장 투과성이 장내 세균총의 불균형을 초래하고 박테리아가 이차 림프 기관으로 이동하게 함으로써 종양 부위에서 치료의 효과를 높이는 Th1/Th17 반응을 촉진한다는 가설이 제기되었습니다. 항생제 사용은 실제로 항암 치료의 효과를 높일 수 있는 보조 미생물을 감소시켰습니다. Th17 세포의 전달은 시클로포스파미드의 항암 효과를 부분적으로 회복시켰습니다.54 미생물총의 파괴는 또한 CpG-올리고뉴클레오티드 면역요법과 백금 화학요법에 대한 피하 종양의 반응을 손상시키는 것으로 나타났습니다.55

또한, 장내 미생물 군집의 풍부함이 비소세포폐암(NSCLC), 신장세포암, 요로상피암, 흑색종 등 항 PD-1 면역요법에 대한 반응 개선과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다.2256 전자의 경우, 무진행 생존 기간(PFS)이 긴(6개월 이상) 환자에서 MGS 수가 PFS가 짧은(6개월 미만) 환자보다 더 많았습니다. 유전자 수에서도 비슷한 결과가 나타났습니다.22

위에서 언급한 112명의 흑색종 환자를 대상으로 한 연구에서 장내 미생물총이 항PD-1에 대한 항암 반응의 조절에 미치는 영향을 조사한 결과, Faecalibacterium 종의 풍부도가 높은 환자는 600일 후 PFS가 낮은 환자(P = 0.03)에 비해 유의하게 더 긴 것으로 나타났습니다56. 반대로, Bacteroidales 계통의 박테리아가 풍부한 환자들의 PFS는 박테리아가 적은 환자들에 비해 짧았습니다(P = 0.05). 이 계통에는 인간의 장에서 지배적인 그람 음성균이 포함되어 있습니다. 콕스 비례 위험 분석에서 항 PD-1에 대한 반응의 가장 강력한 예측 변수는 파에시리박테리움의 풍부도(위험 비율(HR) = 2.95; 95% CI = 1.31–7.29, P = 0.03)와 이전 면역 요법(HR = 2.87; 95% CI = 1.10–7.89, P = 0.03)이었습니다.56

비소세포폐암, 신장세포암, 요로상피암 진단을 받은 환자의 대변 샘플 메타유전체학 분석에서도 면역관문억제제에 대한 임상적 반응과 Akkermansia muciniphila의 상대적 풍부도 사이에 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다.22 경구 보충제 A. muciniphila를 FMT 후 비반응성 대변에 투여하면 CCR9+ CXCR3+ CD4+ T 림프구의 마우스 종양 침윤으로의 유입을 증가시켜 인터루킨-12 의존적 방식으로 PD-1 차단의 효능을 회복시켰습니다.

이러한 마우스 모델 연구와 최근 면역 체크포인트 억제제에 대한 1차 저항성이 비정상적인 장내 미생물 군집 구성에 기인할 수 있다는 연구 결과22는 장내 미생물 군집이 항암 면역 반응을 형성하는 데 도움이 된다는 것을 시사합니다.

전반적으로, 이것은 미생물군유전체 기반 바이오마커가 개인 맞춤형 의학에 유용할 수 있음을 시사합니다. 그럼에도 불구하고, 지금까지 미생물군유전체 기반 계층화는 환자 그룹 간의 비교를 기반으로 한 통계적 개념에 머물러 있으며, 이러한 계층화가 개인 수준에서 이루어질 수 있는지 여부는 아직 불분명합니다. 검증된 미생물군유전체 바이오마커를 기반으로 한 계층화를 포함한 잘 설계된 임상 시험만이 이에 대한 확실한 답을 제공할 것입니다.

Bacterial therapy

Many species of bacteria have now been described in relation to their protective bioactivity and many are part of the metagenomic core of the microbiota. Some of these microbes synthesize specific bioactive molecules that are important in host–microbe symbiosis. Bacteroides fragilis has an immunomodulatory capsular polysaccharide A (PSA), which is a potent activator of CD4+ T cells and thus is important in the maintenance of immunological homeostasis.57 Several investigators have now started phase 1 and 2 clinical trials whereby a bioactive microbe is administered in capsules to patients in an attempt to treat or mitigate risks in specific disease conditions. One such example is the use of F. prausnitzii as a monostrain approach in clinical studies for the treatment of IBS. Another example of a bioactive commensal is Akkermansia muciniphila, which is inversely associated with diabetes, obesity, cardiometabolic diseases, and low-grade inflammation.58 Murine models of obesity and/or type 2 diabetes were found to be characterized by a lower abundance of A. muciniphila, and this microbe was strongly correlated with lower cardiometabolic risk factors.59 The purified, bioactive outer membrane protein (Amuc_1l00) of A. muciniphila is now being tested based on a large body of evidence, which established the first proof-of-concept study using Akkermansia in humans.58,60 Nevertheless, some studies suggest that A. muciniphila may have a detrimental role, in particular in graft-versus-host disease after allo-HSCT,61 or in intestinal Salmonella enterica Typhimurium-induced gut inflammation.62 Similarly, Bacteroides fragilis is a well-known opportunistic pathogen in particular in immunosuppressed patients.63,64 Overall, this raises the question of a potential detrimental role of bacterial therapy depending of the pathology and host context.

Many other bioactive commensals are currently being developed as next-generation probiotics such as Roseburia intestinalis or Blautia hydrogenotrophica. Similarly, commensal Hafnia alvei strain reduces food intake and fat mass in obese mice and appear as a new potential probiotic for appetite and body weight management.65

Finally, we must raise an important issue that is the capacity to establish an exogenous strain in a colonized intestine. In fact, a systematic review reported no effect of probiotics on fecal microbiome composition in six out of seven analysed studies.66 Furthermore, it was established that humans featured person-specific, region-specific, and strain-specific mucosal colonization patterns, hallmarked by predictive baseline host and microbiome features.67 In addition, early evidence arises that the baseline microbiome could actually dictate the permissivity of a microbiome to an administered probiotic or live biotherapeutic possibly explaining inter-individual variation in clinical responses.68 Overall, these data suggest that randomized clinical trial are mandatory to eval‎uate safety and efficacy of probiotics, and that personalized probiotic approaches may be necessary to establish exogeneous strain in a colonized intestine.

박테리아 치료

많은 종류의 박테리아가 그들의 보호적 생체활성과 관련하여 설명되어 왔으며, 많은 박테리아가 미생물 군집의 메타게놈 핵심의 일부입니다. 이러한 미생물 중 일부는 숙주-미생물 공생에 중요한 특정 생체활성 분자를 합성합니다. Bacteroides fragilis는 면역 조절 캡슐 다당류 A(PSA)를 가지고 있는데, 이것은 CD4+ T 세포의 강력한 활성화제이기 때문에 면역학적 항상성 유지에 중요한 역할을 합니다.57 현재 몇몇 연구자들은 특정 질병의 위험을 치료하거나 완화하기 위해 생체 활성 미생물을 캡슐에 넣어 환자에게 투여하는 1단계 및 2단계 임상 시험을 시작했습니다.

그 중 하나가

과민성 대장 증후군(IBS) 치료를 위한 임상 연구에서

단일 균주 접근법으로 F. prausnitzii를 사용하는 것입니다.

또 다른 생체 활성 공생균의 예로는 당뇨병, 비만, 심혈관 대사 질환, 저급 염증과 반비례 관계에 있는 아크르멘시아 뮤치니필라가 있습니다.58 비만 및/또는 제2형 당뇨병의 쥐 모델에서 아크르멘시아 뮤치니필라의 양이 적다는 것이 특징으로 나타났으며, 이 미생물은 심혈관 대사 위험 감소와 밀접한 관련이 있습니다. 요인.59 A. muciniphila의 정제된 생체 활성 외막 단백질(Amuc_1l00)은 현재 인간을 대상으로 Akkermansia를 사용한 최초의 개념 증명 연구를 확립한 방대한 증거를 바탕으로 테스트되고 있습니다.58,60 그럼에도 불구하고, 일부 연구에 따르면 A. muciniphila가 특히 다음과 같은 경우에 해로운 역할을 할 수 있다고 합니다. 이식편 대 숙주 질환(graft-versus-host disease) 후,61 또는 장내 살모넬라 장염(Salmonella enterica Typhimurium)에 의한 장 염증62. 마찬가지로, 박테로이드스 프라질리스(Bacteroides fragilis)는 특히 면역 억제 환자에서 잘 알려진 기회 감염 병원균입니다.63,64. 전반적으로, 이것은 병리학과 숙주 상황에 따라 세균 요법의 잠재적인 해로운 역할에 대한 의문을 제기합니다.

현재 Roseburia intestinalis나 Blautia hydrogenotrophica와 같은 차세대 프로바이오틱스로 개발되고 있는 다른 많은 생체 활성 공생균이 있습니다. 마찬가지로, 공생균 Hafnia alvei 균주는 비만 마우스의 음식 섭취량과 지방량을 감소시키고 식욕과 체중 관리에 새로운 잠재적 프로바이오틱스로 등장하고 있습니다.65

마지막으로, 우리는 결장 내 외인성 균주를 확립할 수 있는 능력이라는 중요한 문제를 제기해야 합니다. 실제로, 체계적인 검토에 따르면, 분석된 7개 연구 중 6개 연구에서 대변 미생물 군집 구성에 대한 프로바이오틱스의 효과가 없다고 보고되었습니다.66 또한, 인간은 예측 가능한 기본 숙주 및 미생물 군집 특징을 특징으로 하는 사람별, 지역별, 균주별 점막 집락화 패턴을 가지고 있는 것으로 밝혀졌습니다.67 또한, 초기 증거에 따르면, 기본 미생물 군집 임상 반응의 개인 간 차이를 설명할 수 있는 프로바이오틱스 또는 생체 치료제를 투여했을 때의 미생물 군집의 허용성을 실제로 결정할 수 있다는 초기 증거가 있습니다.68

전반적으로, 이러한 데이터는 프로바이오틱스의 안전성과 효능을 평가하기 위해서는 무작위 임상 시험이 필수적이며, 장내 세균총에 외인성 균주를 확립하기 위해서는 개인 맞춤형 프로바이오틱스 접근법이 필요할 수 있음을 시사합니다.

Fecal microbiota transfer (FMT)

FMT is a recognized treatment option for recurrent Clostridioides difficile infection. In 2013, van Nood et al.69 showed that infusion of donor feces was significantly more effective than the standard of care (vancomycin) for the treatment of recurrent C. difficile infection in 16 patients. One round of FMT cured approximately 80% of patients and two or more rounds cured over 90%, whereas the use of vancomycin was able to eradicate the pathogen in only 30% of 13 patients. These impressive results led to the discontinuation of the study at the interim analysis as it was non-ethical to pursue with such a large difference in efficacy in favor of FMT versus vancomycin. FMT is now recommended as standard treatment for second recurrence C. difficile infection70,71 and is performed routinely to cure these patients. This approach is being assessed experimentally in many other conditions with intestinal microbiota dysbiosis. Therefore, use of FMT has been reported in gastrointestinal conditions but also in extra-intestinal disorders such as inflammatory bowel diseases, irritable bowel syndrome (IBS), liver diseases, metabolic diseases, neurological and psychiatric conditions, and cancer.

Four randomized clinical trials eval‎uated FMT in patients with mild or moderate ulcerative colitis.72,73,74,75 While, FMT was associated with a significant improvement of the primary endpoint (endoscopic response or endoscopic remission) in two of the trials,74,75 the remaining two trials were terminated after an interim analysis showing no significant difference between FMT and placebo.72,73 Finally, a pooled-analysis of the four trials suggest a benefit of FMT over placebo on endoscopic remission (39/140, 28%, versus 13/137, 9%, p < 0.01).76 For Crohn’s disease, only small non-randomized studies are available with mixed results. Furthermore, while a meta-analysis in 71 patients reported a pooled remission rate of 52%77, this result was driven by one large cohort study78. Overall, FMT is still an experimental approach in inflammatory bowel disease, and should be performed within clinical trials to identify factors predictive of response in terms of disease characteristics, donors, or timing of FMT.

For IBS, a randomized clinical trial recently reported a significant decrease in IBS severity score at 3 months with FMT compared to placebo [65% (36/55) versus 43% (12/28), P = 0.049].79 Nevertheless, the difference was no longer statistically significant at 12 months. Future clinical trials will have to identify the subset of patients that benefit of FMT, and the frequency of FMT repetition in those patients to have a sustained response.

FMT for hepatic encephalopathy is also under intensive investigation based on the promising results of a first clinical trial that randomized standard of care alone or combined with FMT in 20 patients with liver cirrhosis and recurrent hepatic encephalopathy80. FMT appeared to be safe with fewer severe adverse events (2 versus 8, P = 0.02) and effective with no new episode of hepatic encephalopathy in the FMT group versus 6 in the standard of care alone group (P = 0.03). A second placebo-controlled randomized phase 1 study confirmed the safety of FMT in hepatic encephalopathy but failed to find an impact on hepatic encephalopathy episodes81, and larger studies are expected to decipher the exact role of FMT in those patients.

FMT was also eval‎uated outside of the gastro-intestinal setting. For example, two small randomized clinical trials showed that FMT from thin donors increased glucose clearance in obese Caucasian males with metabolic syndrome.82,83 However, no impact on clinical parameters was observed raising the question of the relevance of this approach in those patients. More promising results were reported in children ages 7–16 years with autism spectrum disorder and associated gastrointestinal symptoms (constipation or diarrhea).84 This open label study reported a decrease in both gastrointestinal and neuropsychiatric symptoms. Furthermore, a follow-up study, 2 years after treatment was completed, confirmed that most improvements in GI symptoms were maintained, and that autism-related symptoms improved even more after the end of treatment.85 Several studies are ongoing to confirm‎ this promising result (NCT03408886, NCT03829878).

Regarding the use of FMT to eradicate multidrug-resistant bacteria (MDRB), small prospective studies reported mixed results with a complete decolonization achieved in 33–75% of patients.86,87,88,89,90 Therefore, randomized clinical studies are ongoing to eval‎uate the real impact of FMT for MDRB eradication (NCT04188743, NCT04146337). Interestingly, several studies were performed in highly immunosuppressed patients with hematologic malignancies.89,90 Bilinski et al. reported complete eradication of MDRB in 15 out of 20 patients with hematologic malignancies.89 Of note, eight patients received FMT after allo-HSCT. Similarly, we achieved successful MDRB eradication after FMT in 6 out of 10 allo-HCST patients, with no side effects.90 We also conducted a proof of concept study (Phase 1b/2a) eval‎uating autologuous FMT in 25 acute myeloid leukemia (AML) patients.91 Intensive chemotherapy of AML and subsequent use of large spectrum antibiotics are known to negatively impact gut microbiota composition, generating a profound state of dysbiosis accompanied by an inflammatory burst and to induce MDRB acquisition.92 Stool were screened, conditioned and frozen at diagnosis and before patients received any induction chemotherapy and antibiotic treatment. Around 1 month of post-diagnosis, after aplasia completion, patients were administered the autologous FMT, and 10 days later received consolidation chemotherapy. There was a marked disruption of the microbiota induced by intensive chemotherapy and antibiotics but, after auto FMT, the microbiome was restored to 90% of its initial richness, overall microbial diversity and Simpson diversity index. Furthermore, in this trial, auto-FMT showed an excellent safety profile and there was on average a reduction of 43% of genes coding for anti-microbial resistance.91 Furthermore, two studies recently reported that either autologous or third-party fecal microbiota transplantation was safe and effective for gut microbiota reconstitution after allo-HSCT.93,94 However, the ability of such strategies to reverse the deleterious effect of an impaired gut microbiota during the allo-HSCT course and thus impact a patient’s outcome, remains to be demonstrated.56

Several case reports also suggested that FMT is effective for the treatment of steroid-refractory gastro-intestinal acute graft-versus-host disease (aGVHD), a life-threatening complication after allo-HSCT. A small cohort study confirm‎s this finding with a complete response in 10 out of 15 patients (67%) with steroid-refractory or steroid-dependant aGVHD 28 days after FMT and no safety event.95 This response was accompanied by an increase in gut microbial α-diversity, a partial engraftment of donor bacterial species, and increased abundance of butyrate-producing bacteria, including Clostridiales and Blautia species. We also reported the compassionate use of MaaT013, a standardized, pooled-donor, high-richness microbiota biotherapeutic, in 29 patients with steroid-refractory or steroid-dependent aGVHD96. The product was well tolerated and at day 28, overall response and complete remission rate were  59 and 31%, respectively. Therefore, FMT appear to be a promising strategy and several studies are ongoing to eval‎uate FMT for aGVHD management (NCT03812705, NCGT03492502, NCT03359980, NCT03720392, and NCT03678493).

Overall, outcomes of FMT are mixed depending on the indication. Therefore, well-designed randomized clinical trials are mandatory to eval‎uate the efficacy of FMT in the broad range of indications, and to identify patients who will benefit from FMT. Furthermore, growing use of FMT, including in highly immunosuppressed patients, raise the question of its safety. Recently, bacteraemia with extended-spectrum beta-lactamase (ESBL)-producing Escherichia coli was reported in two patients after they had undergone FMT in two independent clinical trials; both cases were linked to the same stool donor by means of genomic sequencing,97 one of the patients died. This highlights the importance of rigorous donors’ selection. A European consensus conference provide clear guidelines that must be followed for patients screening.98 Furthermore, in some countries health authorities provide mandatory recommendations for FMT donor screening. Nevertheless, despite a thorough screening it remains difficult to completely exclude the risk of transmission of new pathogens. The ongoing severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) pandemic highlights this. While SARS-CoV-2 primarily infect the respiratory tracts, secondary evidence of gastrointestinal carriage of the virus lead to the prohibition of FMT donor screening, a quarantine of stool graft already collected and consequently an interruption of all FMT procedures in most countries. Nevertheless, reorganization of FMT services has allowed FMT resumption thanks to additional guidelines regarding donor selection, including now nasopharyngeal swab and reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) assays, serology, and validated molecular stool testing.99,100

대변 미생물 총 이식(FMT)

FMT는 재발성 클로스트리듐 디피실 감염에 대한 치료 옵션으로 인정받고 있습니다. 2013년, 반 누드(van Nood) 등은 16명의 환자를 대상으로 재발성 클로스트리듐 디피실 감염 치료에 기증자의 대변을 주입하는 것이 표준 치료법(반코마이신)보다 훨씬 더 효과적이라는 것을 보여주었습니다69. 한 번의 FMT로 약 80%의 환자가 완치되었고, 두 번 이상의 FMT로 90% 이상의 환자가 완치된 반면, 반코마이신의 사용은 13명의 환자 중 30%에서만 병원균을 박멸할 수 있었습니다. 이러한 인상적인 결과로 인해 중간 분석에서 연구가 중단되었으며, FMT와 반코마이신의 효능 차이가 너무 컸기 때문에 계속 진행하는 것은 비윤리적이었습니다. FMT는 현재 클로스트리듐 디피실레 감염의 2차 재발에 대한 표준 치료법으로 권장되고 있으며70,71 이러한 환자들을 치료하기 위해 일상적으로 시행되고 있습니다. 이 접근법은 장내 미생물총의 불균형과 관련된 다른 많은 질환에 대해서도 실험적으로 평가되고 있습니다. 따라서, FMT의 사용은 위장 질환뿐만 아니라 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군(IBS), 간 질환, 대사 질환, 신경학적 및 정신적 질환, 암과 같은 장외 질환에서도 보고되고 있습니다.

4건의 무작위 임상 시험에서 경증 또는 중등도 궤양성 대장염 환자들에 대한 FMT의 효과를 평가했습니다.72,73,74,75 한편, 2건의 임상 시험에서 FMT가 1차 평가 지표(내시경 반응 또는 내시경 완화)의 유의미한 개선과 관련이 있는 것으로 나타났지만,74,75 나머지 2건의 임상 시험은 중간 분석 결과 FMT와 위약 사이에 유의미한 차이가 없는 것으로 나타나 종료되었습니다. .72,73 마지막으로, 네 가지 임상시험의 통합 분석 결과, 위약보다 FMT가 내시경적 관해에 더 효과적이라는 것을 시사합니다(39/140, 28%, 대 13/137, 9%, p <0.01).76 크론병의 경우, 혼합된 결과를 가진 소규모의 비무작위 연구만 이용 가능합니다. 또한, 71명의 환자를 대상으로 한 메타 분석에서 52%의 병변 완화율을 보고했지만77, 이 결과는 대규모 코호트 연구 1건에 의해 주도된 결과입니다78. 전반적으로, FMT는 여전히 염증성 장 질환에 대한 실험적 접근 방식이며, 질병 특성, 기증자 또는 FMT 시기 측면에서 반응 예측 요인을 확인하기 위해 임상 시험 내에서 수행되어야 합니다.

과민성 대장 증후군의 경우, 최근 무작위 임상 시험에서 위약과 비교했을 때 3개월 동안 FMT를 시행한 경우 과민성 대장 증후군 심각도 점수가 유의하게 감소한 것으로 보고되었습니다 [65% (36/55) 대 43% (12/28), P = 0.049].79 그럼에도 불구하고, 12개월 후에는 그 차이가 더 이상 통계적으로 유의하지 않게 되었습니다. 향후 임상 시험에서는 FMT의 혜택을 받는 환자 집단과 지속적인 반응을 얻기 위해 해당 환자 집단에서 FMT를 반복하는 빈도를 확인해야 합니다.

간성 뇌증에 대한 FMT는 간경변증과 재발성 간성 뇌증을 앓고 있는 20명의 환자를 대상으로 표준 치료 단독 또는 FMT와 병행하는 방법을 무작위로 비교한 첫 번째 임상 시험의 유망한 결과를 바탕으로 집중적인 조사를 받고 있습니다80. FMT는 심각한 부작용이 적게 발생하여 안전하고(2 대 8, P = 0.02), FMT 그룹에서는 간성 뇌증의 새로운 증상이 나타나지 않았고 표준 치료 단독 그룹에서는 6명이 발생하여(P = 0.03) 효과적이었습니다. 두 번째 위약 대조 무작위 1상 연구에서 간성 뇌병증에 대한 FMT의 안전성은 확인되었지만, 간성 뇌병증 발병에 미치는 영향은 확인되지 않았습니다81. 더 큰 규모의 연구가 이러한 환자들에게 있어서 FMT의 정확한 역할을 밝혀낼 것으로 기대됩니다.

FMT는 위장 환경 밖에서도 평가되었습니다. 예를 들어, 두 개의 작은 무작위 임상 시험에서 마른 기증자의 FMT가 대사 증후군을 가진 비만 백인 남성의 포도당 제거율을 증가시킨다는 사실이 밝혀졌습니다.82,83 그러나 임상 매개 변수에 미치는 영향은 관찰되지 않았기 때문에 이러한 접근 방식이 해당 환자들에게 적합한지에 대한 의문이 제기되었습니다. 자폐 스펙트럼 장애와 관련된 위장 증상(변비 또는 설사)을 가진 7-16세 아동에게서 더 유망한 결과가 보고되었습니다.84 이 공개 라벨 연구는 위장 및 신경정신과적 증상이 모두 감소했다고 보고했습니다. 또한, 치료가 끝난 후 2년 동안의 추적 연구에서 위장 증상 개선의 대부분이 지속되었고, 치료 종료 후 자폐증 관련 증상이 더욱 개선되었다는 사실이 확인되었습니다.85 이처럼 유망한 결과를 확인하기 위한 여러 연구가 진행되고 있습니다(NCT03408886, NCT03829878).

다제내성균(MDRB)을 박멸하기 위한 FMT 사용에 관한 소규모 전향적 연구에서는 33~75%의 환자에서 완전한 탈락이 이루어졌다는 혼합된 결과가 보고되었습니다.86,87, 88,89,90 따라서, MDRB 박멸을 위한 FMT의 실제 효과를 평가하기 위한 무작위 임상 연구가 진행되고 있습니다(NCT04188743, NCT04146337). 흥미롭게도, 여러 연구가 혈액암을 앓고 있는 면역 억제 상태가 매우 심각한 환자들을 대상으로 수행되었습니다.89,90 Bilinski 등은 혈액암 환자 20명 중 15명에게서 다제내성균이 완전히 박멸되었다고 보고했습니다.89 주목할 만한 점은, 8명의 환자가 동종골수이식 후 FMT를 받았다는 것입니다. 마찬가지로, 우리는 10명의 동종 조혈모세포 이식 환자 중 6명에게서 FMT를 시행한 후 부작용 없이 성공적으로 MDRB 박멸을 달성했습니다.90 또한, 우리는 25명의 급성 골수성 백혈병(AML) 환자에서 자가 FMT를 평가하는 개념 증명 연구(1b/2a 단계)를 수행했습니다. .91 AML의 집중적인 화학요법과 그 이후에 광범위한 항생제를 사용하는 것은 장내 미생물 구성에 부정적인 영향을 미쳐서 염증성 발작을 동반한 심각한 장내 미생물 불균형 상태를 유발하고 MDRB 획득을 유도하는 것으로 알려져 있습니다.92 대변은 진단 시와 환자가 유도 화학요법과 항생제 치료를 받기 전에 선별, 조절, 냉동되었습니다. 진단 후 약 1개월이 지난 후, 무형성증이 끝난 후 환자들은 자가 FMT를 투여받았고, 10일 후에 강화 화학요법을 받았습니다. 집중 화학요법과 항생제에 의해 미생물 군집이 현저하게 파괴되었지만, 자가 FMT 후에는 미생물 군집이 초기 풍부도, 전체 미생물 다양성, 심슨 다양성 지수의 90%로 회복되었습니다. 또한, 이 임상시험에서 자가 FMT는 우수한 안전성 프로파일을 보였으며, 항균제 내성을 나타내는 유전자의 수가 평균 43% 감소했습니다.91 또한, 최근 두 건의 연구에서 자가 또는 타인의 분변 미생물군 유전자가 안전하고 동종골수이식 후 장내 미생물 군집 재구성에 효과적이라는 연구 결과가 있습니다.93,94 그러나 이러한 전략이 동종골수이식 과정에서 손상된 장내 미생물 군집의 해로운 영향을 역전시켜 환자의 결과에 영향을 미칠 수 있는지는 아직 입증되지 않았습니다.56

여러 사례 보고에 따르면, FMT가 스테로이드에 내성이 있는 급성 이식편 대 숙주병(aGVHD)의 치료에 효과적이라는 사실도 밝혀졌습니다. aGVHD는 동종 조혈모세포 이식 후 생명을 위협하는 합병증입니다. 소규모 코호트 연구에서 FMT 28일 후 스테로이드 불응성 또는 스테로이드 의존성 aGVHD 환자 15명 중 10명(67%)에서 완전한 반응이 확인되었으며, 안전성 문제는 발생하지 않았습니다.95 이 반응은 장내 미생물 α-다양성 증가, 기증자 세균 종의 부분 생착, 그리고 클로스트리듐속과 블라우티아 종을 포함한 부티레이트 생성 박테리아의 증가와 함께 나타났습니다. 또한, 스테로이드 저항성 또는 스테로이드 의존성 aGVHD 환자 29명에게 표준화된 공동 기증자 고다양성 미생물군집 생체치료제인 MaaT013을 자비로운 목적으로 사용한 사례도 보고했습니다96. 이 제품은 내약성이 좋았고, 28일째에 전체 반응률과 완전 관해율은 각각 59%와 31%였습니다. 따라서, FMT는 유망한 전략으로 보이며, aGVHD 관리를 위한 FMT를 평가하기 위한 여러 연구가 진행되고 있습니다(NCT03812705, NCGT03492502, NCT03359980, NCT03720392, NCT03678493).

전반적으로, FMT의 결과는 적응증에 따라 엇갈립니다. 따라서, 광범위한 적응증에서 FMT의 효능을 평가하고 FMT의 혜택을 받을 수 있는 환자를 식별하기 위해서는 잘 설계된 무작위 임상 시험이 필수적입니다. 또한, 면역력이 매우 약한 환자를 포함하여 FMT의 사용이 증가함에 따라 안전성에 대한 의문이 제기되고 있습니다. 최근 두 건의 독립적인 임상 시험에서 FMT를 받은 두 명의 환자가 ESBL(Extended-Spectrum Beta-Lactamase)을 생성하는 대장균에 의한 균혈증을 앓았다는 보고가 있었습니다. 두 사례 모두 게놈 시퀀싱을 통해 동일한 대변 기증자와 관련이 있는 것으로 밝혀졌으며, 그 중 한 명의 환자는 사망했습니다. 이는 엄격한 기증자 선별의 중요성을 강조합니다. 유럽의 합의 회의에서는 환자 선별을 위해 반드시 따라야 하는 명확한 지침을 제공합니다.98 또한 일부 국가에서는 보건 당국이 FMT 기증자 선별을 위한 의무적 권고안을 제공합니다. 그럼에도 불구하고 철저한 선별에도 불구하고 새로운 병원체의 전염 위험을 완전히 배제하는 것은 여전히 어렵습니다. 현재 진행 중인 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)의 유행이 이를 잘 보여줍니다. SARS-CoV-2는 주로 호흡기를 감염시키지만, 이 바이러스가 위장관을 통해 전염된다는 2차 증거가 나오면서 FMT 기증자 선별 검사가 금지되고, 이미 수집된 대변 이식편이 격리되어 대부분의 국가에서 모든 FMT 절차가 중단되었습니다. 그럼에도 불구하고, FMT 서비스의 재조직으로 인해 기증자 선정에 관한 추가 지침(현재 비인두 면봉 검사, 역전사 중합효소 연쇄반응(RT-PCR) 검사, 혈청 검사, 검증된 분자 대변 검사 포함) 덕분에 FMT가 재개될 수 있었습니다.99,100

Conclusions

Humans share a core intestinal microbiome and yet they differ by genes, species, enterotypes (ecology), and gene count (microbial diversity). The microbiome gene count is a key stratifier of health in several immune disorders and clinical conditions. Dysbiosis is an altered state of host–microbe crosstalk with auto-aggravating signals from both sides that may induce circular causalities and thereby durably altered symbioses. Microbiota modulation should be considered as a target for personalized nutrition and therapy. Specific nutrients and live microbes can be considered strategic bioactives for the maintenance, preservation or restoration of host–microbe symbiosis (Fig. 2). A major way of leveraging prevention in chronic diseases and iatrogenic conditions will hence be related to the management and the monitoring of intestinal ecology.

결론

인간은 공통된 핵심 장내 미생물 군집을 공유하지만,

유전자, 종, 장내 유형(생태학), 유전자 수(미생물 다양성)에 따라 차이가 있습니다.

미생물 군집의 유전자 수는

여러 면역 질환과 임상 상태의 건강을 구분하는 핵심 요소입니다.

생물군집 불균형은

숙주와 미생물의 교차 소통이 변화된 상태이며,

양쪽에서 자가 악화 신호를 보내 순환적 인과 관계를 유발하고,

그 결과 공생이 영구적으로 변화될 수 있습니다.

미생물 군집 조절은 개인 맞춤형 영양과 치료의 목표로 고려되어야 합니다.

특정 영양소와 살아있는 미생물은 숙주-미생물 공생의 유지, 보존 또는 회복을 위한 전략적 생체 활성 물질로 간주될 수 있습니다(그림 2).

따라서

만성 질환과 의원성 질환의 예방을 위한 주요 방법은

장내 생태계의 관리 및 모니터링과 관련이 있습니다.

Fig. 2: Restoring symbiosis—from Homo dysbioticus to Homo symbioticus.

For restoration of the microbiota-host altered crosstalk, modification of nutrition can restore symbiosis. However, in case of microbiota-host sustained dysbiosis, restoration of symbiosis is more difficult and requires therapeutic intervention with microbiotherapy or fecal microbiota transplantation.

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References

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