항노화 탐구 : 노화란 단백질항상성 기능부전!! 2019 nature

[문형철]

노화라는 것은 어쩌면

'단백질 항상성 기능부전' proteostasis dysfunction이라 할 수 있다. 

protein homeostasis dysfunction!!

항노화란 단백질 항상성을 나이가 들어서도 유지하는 것이다. 

쉽게 표현하면 좋은 아미노산 잘 만들어, 소포체(ER)에서 레고블록을 잘 만들고

쓰레기 단백질은 잘 제거해야 한다. 

The proteostasis network and its decline in ageing 1.pdf

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• Published: 07 February 2019

The proteostasis network and its decline in ageing

• Mark S. Hipp, 
• Prasad Kasturi & 
• F. Ulrich Hartl 

Nature Reviews Molecular Cell Biology volume 20, pages421–435 (2019)Cite this article

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Abstract

Ageing is a major risk factor for the development of many diseases, prominently including neurodegenerative disorders such as Alzheimer disease and Parkinson disease. A hallmark of many age-related diseases is the dysfunction in protein homeostasis (proteostasis), leading to the accumulation of protein aggregates. In healthy cells, a complex proteostasis network, comprising molecular chaperones and proteolytic machineries and their regulators, operates to ensure the maintenance of proteostasis. These factors coordinate protein synthesis with polypeptide folding, the conservation of protein conformation and protein degradation. However, sustaining proteome balance is a challenging task in the face of various external and endogenous stresses that accumulate during ageing. These stresses lead to the decline of proteostasis network capacity and proteome integrity. The resulting accumulation of misfolded and aggregated proteins affects, in particular, postmitotic cell types such as neurons, manifesting in disease. Recent analyses of proteome-wide changes that occur during ageing inform strategies to improve proteostasis. The possibilities of pharmacological augmentation of the capacity of proteostasis networks hold great promise for delaying the onset of age-related pathologies associated with proteome deterioration and for extending healthspan.

요약
노화는 알츠하이머병과 파킨슨병과 같은 신경 퇴행성 질환을 비롯한 많은 질병의 주요 위험 요소입니다. 

많은 노화 관련 질병의 특징은 

단백질 항상성(proteostasis)의 기능 장애로, 

단백질 응집체의 축적을 초래합니다. 

건강한 세포에서는 

분자 샤페론과 단백질 분해 기구 및 그 조절기로 구성된 복

잡한 단백질 항상성 네트워크가 작동하여 단백질 항상성의 유지를 보장합니다. 

이러한 요소들은 

단백질 합성과 폴리펩티드 폴딩, 

단백질 구조의 보존, 

단백질 분해의 협응력을 조절합니다. 

그러나 

노화 과정에서 축적되는 다양한 외부 및 내인성 스트레스에 직면하여 

프로테옴 균형(Proteome integrity)을 유지하는 것은 어려운 일입니다. 

이러한 스트레스는 

프로테오스타시스 네트워크의 용량과 프로테옴의 완전성을 감소시킵니다. 

그 결과, 

특히 뉴런과 같은 분열 후 세포 유형에 영향을 미치는 

잘못된 폴딩과 응집된 단백질이 축적되어 질병을 유발합니다. 

노화 과정에서 발생하는 단백질체 전반의 변화에 대한 최근 분석은 

단백질체 안정성 개선 전략을 알려줍니다. 

단백질체 안정성 네트워크의 용량을 약리학적으로 증가시킬 수 있는 가능성은 

단백질체 악화와 관련된 노화 관련 병리의 발병을 지연시키고 

건강 수명을 연장하는 데 큰 가능성을 가지고 있습니다.

Most proteins must fold into well-defined 3D structures and need to remain folded throughout their lifetimes in order to perform their biological functions. Moreover, the abundance of each of the thousands of different proteins in a mammalian cell must be carefully controlled. We now appreciate that this state of a balanced proteome, referred to as protein homeostasis (or proteostasis1 ), depends on an extensive network of molecular chaperones, proteolytic systems and their regulators, comprising ~2,000 proteins in human cells2 . Understanding the organization of this network and its regulation in response to external and endogenous stresses is of fundamental importance in biology and medicine, as the failure to maintain proteostasis is associated with ageing and numerous degenerative diseases3,4 . The proteostasis network serves to ensure that correctly folded proteins are generated at the right time and cellular location and in amounts allowing stoichiometric assembly in the case of oligomeric protein complexes. Additionally, it prevents proteins from misfolding and aggregating. Beyond regulation of folding, the proteostasis network also ensures that superfluous and misfolded protein species are removed, either by autophagy or by degradation mediated by the proteasome. Together, these mechanisms avoid the accumulation of protein aggregates, which are potentially toxic (Fig. 1a). Key effectors of the proteostasis network are molecular chaperones, which ensure proper protein folding and conformational maintenance and cooperate with the degradation machinery.

Proteostasis is disturbed in various pathological conditions, prominently including diseases associated with old age, such as neurodegenerative disorders; this suggests that the capacity of the proteostasis network declines with ageing. Recent advances in transcriptome and proteome analysis now make it possible to quantify and measure changes in thousands of different transcripts and proteins. Applying these techniques to the studies of ageing in model organisms, such as the nematode Caenorhabditis elegans, has provided us with new insight into the decline of the proteome during ageing and enables us to identify crucial components of the proteostasis network that may be amenable to pharmacological manipulation. In this Review, we discuss our present understanding of the organization of the proteostasis network and its role in health and disease. We describe the agedependent changes in the soluble and insoluble proteome gathered from studies of model organisms, and we summarize current concepts of the toxicity of aggregates in neurodegenerative diseases and other pathologies associated with ageing. The prospects of targeting proteostasis networks to reduce the burden of toxic protein aggregates and hamper the development and/or progression of degenerative diseases associated with ageing are also discussed.

대부분의 단백질은 잘 정의된 3D 구조로 접혀야 하며, 

생물학적 기능을 수행하기 위해 평생 동안 접힌 상태를 유지해야 합니다. 

또한 

포유류 세포에 존재하는 수천 가지의 서로 다른 단백질 각각의 양을 

신중하게 조절해야 합니다. 

우리는 이제 단백질 항상성(또는 단백질 안정성1)이라고 불리는 

이러한 균형 잡힌 단백질체 상태가 

인간 세포에 존재하는 

약 2,000개의 단백질로 구성된 분자 샤페론, 

단백질 분해 시스템 및 

그 조절기구의 광범위한 네트워크에 의존한다는 것을 알고 있습니다2. 

외부 및 내인성 스트레스에 대한 이 네트워크의 조직과 그 규제를 이해하는 것은 

생물학과 의학에서 근본적으로 중요한데, 

왜냐하면 프로테오스타시스(proteostasis)의 유지 실패가 

노화와 수많은 퇴행성 질환과 관련이 있기 때문입니다3,4. 

프로테오스타시스 네트워크는 

올리고머 단백질 복합체의 경우, 

정확한 시간에 정확한 위치에서 정확한 양의 올바르게 접힌 단백질이 생성되어 화

학량론적 조립이 가능하도록 하는 역할을 합니다. 

또한, 단백질의 잘못된 접힘과 응집을 방지합니다. 

접힘 조절 외에도, 

프로테오스타시스 네트워크는 불필요한 단백질과 잘못 접힌 단백질이 

오토파지 또는 프로테아좀에 의해 분해되도록 합니다. 

이러한 메커니즘이 함께 작용하여 

잠재적으로 독성이 있는 단백질 응집체의 축적을 방지합니다(그림 1a). 

프로테오스타시스 네트워크의 주요 효과기(effector)는 

분자 샤페론(molecular chaperone)으로, 

이것들은 적절한 단백질 접힘과 형태 유지를 보장하고 분해 기구와 협력합니다.

노화와 관련된 질병을 비롯한 다양한 병리학적 조건에서 

프로테오스타시스(Proteostasis)가 교란되는데, 

이는 노화에 따라 프로테오스타시스 네트워크의 능력이 감소한다는 것을 시사합니다. 

최근 전사체와 단백질체 분석의 발전으로 

수천 개의 서로 다른 전사체와 단백질의 변화를 정량화하고 측정할 수 있게 되었습니다. 

이러한 기술을 선충류인 웜(Caenorhabditis elegans)과 같은 

모델 생물의 노화에 대한 연구에 적용함으로써 노

화 과정에서 단백질체(proteome)의 감소에 대한 새로운 통찰력을 얻을 수 있었고, 

약리학적 조작이 가능한 단백질체 네트워크의 중요한 구성 요소를 식별할 수 있게 되었습니다. 

이 리뷰에서는 

단백질체 네트워크의 조직과 건강 및 질병에서의 역할에 대한 현재의 이해를 논의합니다. 

모델 생물을 대상으로 한 연구에서 수집된 수용성 및 불용성 단백질체에서 노화에 따른 변화를 설명하고, 신경 퇴행성 질환 및 노화와 관련된 다른 병리학에서 응집체의 독성에 대한 현재의 개념을 요약합니다. 

또한, 독성 단백질 응집체의 부담을 줄이고 

노화와 관련된 퇴행성 질환의 발생 및/또는 진행을 방해하기 위해 

단백질 안정성 네트워크를 표적으로 삼는 전망에 대해서도 논의합니다.

The proteostasis network

Maintaining a balanced proteome requires cells to coordinate the functions of three interlinked arms of the proteostasis network: protein synthesis and folding, conformational maintenance and degradation (Fig. 1a).

이 그림은 “단백질 항상성(proteostasis)”이라고 불리는 복합적인 시스템을 요약해서 보여주며, 단백질들이 제대로 접히고, 오랜 시간 동안 정상 기능을 유지하도록 돕는 경로들을 시각화합니다. 특히, 단백질 접힘(folding), 리모델링(remodeling), 그리고 분해(degradation) 단계를 효과적으로 조절하여 세포가 독성 응집체(aggregate)나 오류 접힘(misfolding)을 최소화하고, 기능적인 단백질 상태를 최대화하는 데에 초점을 둡니다. 그림 (a)와 (b)를 토대로 주요 내용을 정리하면 다음과 같습니다.

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1. 단백질 항상성(Proteostasis)과 그 중요성

1. 정상 단백질 접힘과 유지
2. 단백질 오작동이 초래하는 문제  접힘이 제대로 이루어지지 않으면, 단백질 기능 상실뿐 아니라 독성 응집체가 축적되어 퇴행성 뇌 질환(예: 알츠하이머병, 파킨슨병)이나 대사 질환 등을 유발할 수 있습니다. 세포는 샤페론과 분해 경로(예: 유비퀴틴–프로테아좀 경로, 오토파지) 등을 통해 이러한 독성 단백질을 제거하려 노력합니다.

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2. 그림 (a): 단백질 품질 관리 네트워크

1. 단백질 접힘 경로 : 신생 폴리펩타이드는 번역 직후 샤페론에 의해 접힘이 유도됩니다(“Protein synthesis and folding”) 중간접힘(intermediate) 상태에서 제대로 구조가 정렬되지 않으면, 일부 샤페론이나 보조 단백질이 추가적으로 접힘을 리모델링(remodeling)하거나, 분해 경로로 유도합니다(“Remodelling” 혹은 “Removal”).
2. 정상 vs. 오접힘 경로
3. 응집체 형성 및 제거

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3. 그림 (b): 단백질 접힘 경로의 다른 모습(On-pathway vs. Off-pathway)

1. On-pathway
   • 정상적이고 기능적인 최종 접힘 상태(native state)로 이끄는 경로.
   • 샤페론 및 여러보조 단백질이 협력해 안정적인 3차원 구조를 형성. 
2. Off-pathway
   • 열(heat), 산화 스트레스, 독성 물질, 노화, 돌연변이 등 다양한 외부 스트레스 요인으로 인해 접힘이 어그러져, 올리고머(oligomer)나 아밀로이드 섬유(amyloid fibril) 등 응집체를 형성하는 비정상 경로.
   • 이러한 응집체는 신경세포 등의 기능 손상을 일으켜, 알츠하이머병(β-아밀로이드), 파킨슨병(α-시뉴클레인), 헌팅턴병(헌팅턴 단백질) 등 여러 퇴행성 질환과 깊은 관련이 있습니다.
3. 세포 수준의 조절
   • 샤페론(예: Hsp70, Hsp90 등)은 off-pathway에 빠진 접힘 중간체나 잘못 접힌 단백질을 다시 정상 접힘(on-pathway)으로 복귀하도록 시도합니다.
   • 샤페론이 재접힘을 실패하면, 유비퀴틴–프로테아좀 경로나 오토파지를 통해 제거가 일어납니다.

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4. 정리: 세포 생존과 질병 예방을 위한 전략

• 샤페론의 동원
  세포는 스트레스가 증가하면 샤페론 발현도 늘려, 일시적으로 오접힘 단백질 부하를 처리합니다(heat-shock response).
• 단백질 분해 경로의 활성화
  프로테아좀, 오토파지, 리소좀 등의 활성으로 잘못 접힌 단백질을 효율적으로 제거해 세포 내 독성 축적을 방지합니다.
• 치료적 함의
  퇴행성 뇌질환 등에서 중요한 치료 전략은 샤페론 발현 증가, 혹은 오토파지 촉진 약물 등을 통해 단백질 항상성을 회복하는 것입니다.

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결론

이 그림은 단백질이 합성된 뒤 접힘 과정에서 어떻게 세포 내 품질 관리 네트워크(샤페론, 분해 시스템 등)가 관여하여 정상 구조를 유지하고 잘못 접힌 단백질과 독성 응집체를 최소화하는지를 시각화합니다. ‘온(정상) 경로(on-pathway)’를 통해 기능적인 단백질이 생성되고, ‘오프(비정상) 경로(off-pathway)’로 빠진 단백질은 다시 접힘을 시도하거나, 분해를 통해 제거됩니다. 이러한 단백질 항상성 시스템은 열, 노화, 스트레스, 돌연변이 등으로 인한 잘못 접힘을 억제하여 퇴행성 질환과 같은 병리적 상태를 예방·완화하는 핵심 메커니즘으로 이해되고 있습니다.

Protein synthesis and folding.

The proteomes of eukaryotic cells are highly complex, ranging from ~6,000 different proteins in fungi5 to more than 10,000 proteins in human cells6 , with proteome composition varying between cell types and tissues. Recent large-scale sequencing data indicate the presence of a high number of single nucleotide variants in protein-coding regions in the human population7 . Mutations can affect protein stability and folding kinetics8 , possibly resulting in metastable proteins that engage components of the proteostasis network9,10. Proteins also vary greatly in abundance, from fewer than 50 copies per cell in the case of certain transcription factors to more than 10 million molecules for histones and cytoskeletal or ribosomal proteins11,12. Protein abundance must be carefully controlled to support cell signalling and the proper flux of substrates through metabolic pathways and to allow the stoichiometric assembly of large macromolecular machines, such as ribosomes or mitochondrial respiratory chain complexes. The majority of newly synthesized proteins must fold into defined 3D structures to attain biological function, with the notable exception of proteins with intrinsically disordered regions that may acquire structure only when interacting with partner molecules13,14.

Generally, the folded (or native) states of proteins are thermodynamically favourable, and all the information necessary for folding is contained within the amino acid sequence of the newly synthesized polypeptide chain. However, proteins must navigate a complex energy landscape during folding, putting them at risk of adopting kinetically stable (meaning populating local energy minima) non-native structures (Fig. 1b). These misfolded states also tend to engage in non-productive intermolecular interactions, forming aggregates that may be thermodynamically more stable than the native state. While the folding process was originally thought to occur spontaneously, we now know that many proteins, especially those with more complex structures and/or containing multiple domains, require molecular chaperones to fold efficiently and at a biologically relevant timescale. We define a molecular chaperone as any factor that interacts with and aids in the folding or assembly of another protein without being part of its final structure15. Mechanistically, chaperones prevent aggregation and promote folding through ATP-dependent and independent mechanisms of protein binding and release (recently reviewed elsewhere16–20). They are classified into different protein families — small heat shock proteins (sHSPs), HSP60, HSP70 and HSP90 (Table 1) — and typically recognize exposed hydrophobic amino acid residues and unstructured polypeptide backbones in their substrate proteins, which are unifying features of non-native conformations. In some cases, electrostatic interactions between chaperones and clients also have a role21,22. Chaperones that participate broadly in the folding of newly synthesized proteins (de novo folding) act during and after translation to prevent (or reverse) misfolding and aggregation (Fig. 1).

Approximately two-thirds of proteins must be transported from their site of synthesis in the cytosol to their functional location in a specific subcellular compartment23. For proteins destined for the endoplasmic reticulum (ER) and further for the secretory pathway, or for the mitochondria, cytosolic chaperones prevent premature folding before the polypeptide reaches its target organelle and shield transmembrane regions from the aqueous cytosol18,24. Binding of organellar chaperones at the trans-side of the target membrane may then provide the driving force for translocation across the membrane25,26. Proteins destined for the nucleus and peroxisomes and so-called tail-anchored proteins fold before transport.

다음 표는 **진핵생물(eukaryotes)**에서 작동하는 대표적인 샤페론(chaperone) 계열들을 요약하여, 각 계열의 크기·에너지 의존성·기능 등을 간단히 보여줍니다. 이 표에 따르면, 가장 잘 알려진 샤페론 패밀리는 크게 HSP70, HSP90, HSP110, HSP100, TRiC, 소형 열쇼크 단백질(small HSP; sHSP) 등으로 분류되며, 각 계열은 서로 다른 분자량과 기능적 특징을 가집니다.

아래는 표에 언급된 주요 샤페론 계열과 특징을 정리한 요약입니다.

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1. HSP70 계열

• 크기 및 특징: 약 70 kDa 분자량, ATP 의존적.
• 주요 역할: 새로운 단백질 접힘 지원: 폴리펩타이드가 리보솜에서 번역되면서 중간접힘상태(intermediate state)에 있을 때, 안정적인 구조 형성을 돕습니다.
  o 스트레스 상황에서 손상 방지: 열 쇼크, 산화적 스트레스 등으로 인한 단백질 변성을 억제하고, 오접힘된 단백질의 재접힘(refolding)을 촉진합니다.
  o 분해 경로 연계: 완전히 회복 불가능한 잘못 접힌(misfolded) 단백질은 유비퀴틴–프로테아좀(degradation) 경로 등으로 넘기는 과정에도 관여합니다.
  

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2. HSP90 계열

• 크기 및 특징: 약 90 kDa, ATP 의존적.
• 주요 역할:   신호전달 단백질 안정을 위한 샤페론: 키네이스(kinase), 전사인자, 막 수용체 등 세포 신호전달에 중요한 '클라이언트(client) 단백질'을 안정화·성숙화합니다.
  o   단백질 품질 관리: 특정 세포주기 조절 단백질, 발달 과정의 호르몬 수용체 등에 결합해 접힘과 기능적 활성화를 돕습니다.
  o   다른 샤페론들과의 협력: HSP70과 함께 작용하여, 신생 또는 변성된 폴리펩타이드의 전처리·후처리를 협동 지원합니다.

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3. HSP110 계열

• 크기 및 특징: 약 110 kDa, ATP 의존적이며, HSP70 계열과 구조적으로 유사한 면이 있습니다.
• 주요 역할: HSP70 보조작용: HSP70-상호작용 기작에 영향을 주어, 샤페론 사이클을 조절합니다.
  o 오접힘 단백질 풀림(disaggregation): 부분적으로 응집된 단백질을 풀어내어 다시 접힘 가능한 상태로 되돌리거나, 분해 경로로 넘깁니다.

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4. HSP100 계열

• 크기 및 특징: 약 100 kDa, ATP 의존적.
• 주요 역할: 단백질 재활용·응집체 해체: 스트레스 후 응집된 단백질을 풀어 ‘리모델링(remodeling)’하여 정상 접힘을 유도하거나, 분해로 유도합니다.
  o 박테리아·효모 등에서 주로 연구: 고온 스트레스 등에서 응집체 제거에 핵심적인 역할을 수행.

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5. TRiC/CCT 계열

• 크기 및 특징: 약 1 MDa로 매우 큰 복합체, ATP 의존적. 8개 아형(subunit)이 링 형태로 배열된 이형성 올리고머.
• 주요 역할: 세포질성 샤페로닌: 세포질에서 튜불린(tubulin)이나 액틴(actin) 등 복잡한 단백질의 접힘에 직접 관여.
  o 특정 단백질 접힘 전담: 중합체가 필요한 거대 단백질(예: 세포골격 구성 단백질) 등의 접힘을 전담한다는 점에서 HSP60/열쇼크 단백질들과 다릅니다.

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6. 소형 열쇼크 단백질(sHSP)

• 크기 및 특징: 분자량 12~45 kDa 사이, ATP 비의존적.
• 주요 역할: 응급 방어’ 역할: 극단적 스트레스(고온, 산화 스트레스) 상황에서 단백질이 대규모로 응집되지 않도록 초기 단계에서 결합하여 우선 보호.
  o 샤페론 네트워크의 ‘보조’: HSP70, HSP100 등에 분해 혹은 재접힘 중인 기질을 전달.
  o 분해 표적화: 완전히 잘못 접혀 독성 응집체가 되기 전, sHSP가 빠르게 잡아서 더 큰 응집체 형성을 차단

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결론

이 표는 HSP70, HSP90, HSP110, HSP100, TRiC, small HSP로 대표되는 여러 계열의 샤페론이 어떻게 세포 내 단백질 접힘, 품질 관리, 분해 과정에 기여하는지 요약하고 있습니다. 이들은 각자 다른 분자량, ATP 의존성, 기질 특이성 등을 바탕으로 상호 협력하여 세포 내 **단백질 항상성(proteostasis)**을 유지하고, 스트레스 상황에서 응집체 형성과 독성 단백질 축적을 최소화함으로써 세포의 생존과 정상 기능 유지에 기여합니다.

이 그림은 잘못 접힌(misfolded) 단백질이 서로 뭉쳐서 형성되는 **응집체(aggregate)**가 세포에 미치는 독성 기전(mechanisms of toxicity)을 도식화한 것입니다. (a) 패널과 (b) 패널 각각이 응집체가 세포막(또는 소기관 막)을 어떻게 손상할 수 있는지, 그리고 세포의 피드백 기전과 스트레스 반응이 이 독성 응집체에 어떻게 대응하는지를 보여줍니다.

그림 (a)에서는 잘못 접힌 단백질들이 β-시트(β-sheet) 구조로 뭉쳐 **올리고머(oligomer)**를 이루고, 이 올리고머가 세포막에 삽입되어 **막 구멍(pore)**을 생성할 수 있음을 나타냅니다.

이러한 막 구멍은 이온, 소분자 물질, 또는 물이 세포 내부와 외부를 비정상적으로 통과하게 만들어, **이온 항상성(ion homeostasis)**을 붕괴시키거나, 막 전위(membrane potential)를 교란해 세포 기능에 치명적인 손상을 줍니다.

막 변형(Membrane deformation)

일부 경우, 응집체가 완전한 채널(channel)이나 구멍을 형성하지 않더라도, 막의 구조적 변형을 일으켜 막의 유동성(fluidity)과 안정성을 손상시킵니다.

예를 들어, 알츠하이머병 베타 아밀로이드(β-amyloid)나 파킨슨병의 알파 시뉴클레인(α-synuclein) 올리고머가 막을 국소적으로 굴곡시키거나 산화 스트레스를 일으켜, 세포 내외 물질 교환에 문제를 유발합니다..

스트레스 반응(Stress response)의 활성화

응집체가 축적되면, 세포는 열쇼크 반응(heat shock response) 혹은 소포체 스트레스 반응(UPR) 등을 통해 샤페론 발현을 증가시키고, 오작동 단백질을 보정하려 합니다.

그럼에도 불구하고 응집체가 해소되지 않으면, 샤페론이나 분해 시스템이 포화상태가 되어 **단백질 항상성(proteostasis)**이 무너지고, 결과적으로 신경퇴행성 질환이나 세포사멸(apoptosis) 같은 병리적 결과로 이어질 수 있습니다.

독성 응집체가 촉발하는 피드백 악순환

응집체가 막 손상과 대사 교란을 유발 → 세포 내 스트레스 반응이 과도하게 활성화됨 → 이에 따른 단백질 접힘·분해 시스템이 무리하게 가동되지만, 계속된 응집체 생성으로 인해 다시 기능이 저해됨.

이러한 악순환을 통해 응집체는 꾸준히 축적될 수 있고, 시간이 지날수록 독성의 강도가 높아집니다.

a) 패널: 올리고머성 응집체가 막에 구멍을 뚫거나 구조를 변형해 이온·물질 교환 이상과 막 전위 파괴를 야기하여 세포에 독성을 끼칩니다.

(b) 패널: 세포는 샤페론, 프로테아좀, 스트레스 반응 인자 등의 협력으로 응집체를 처리하려 하지만, 과도한 응집체 축적은 이들 품질관리 시스템을 방해하거나 고갈시키며, 독성이 증폭되는 피드백 루프가 형성됩니다.

이처럼 잘못 접힌 단백질 응집체는 (1) 막 투과성을 이상적으로 높여 세포 내부 환경을 파괴하고, (2) 정상적 분해·보호 시스템을 지치게 함으로써 세포 손상을 더욱 가중시키는 이중 기전을 통해 독성을 발휘합니다. 이는 알츠하이머·파킨슨 등 퇴행성 질환에서 흔히 관찰되는 올리고머성 단백질 응집체가 왜 세포에 치명적인 해를 끼치는지를 설명해 주는 중요한 모델로 이해됩니다.

이 그림은 잘못 접힌(misfolded) 단백질들이 서로 뭉쳐 생성되는 독성 응집체(aggregate)를 최소화하기 위해 세포가 동원하는 다양한 전략들을 시각화한 것입니다. 그림의 주요 흐름은 (1) 기능적으로 접힌 단백질(native state)에서 시작해 (2) 올리고머(oligomer) 및 비정상 응집체로 전환되어 (3) 독성이 커질 수 있는 경로를 보여주며, 이에 대항하기 위해 샤페론(chaperones), 분해 경로(프로테아좀·오토파지), 소기관(혹은 구획화)로의 격리, 딸세포로의 희석(핵·세포질 분할) 등 여러 방식이 동원됨을 설명합니다.

1. 정상 상태(native state) vs. 응집체 경로
정상 상태와 기능적 단백질 유지

세포 내 대다수 단백질은 기능적으로 잘 접혀(native state) 올바른 구조와 활성을 가집니다.
샤페론(chaperone)은 새로운 단백질 접힘이나 경미한 변성 상태를 리모델링(remodeling)하여, 독성 응집체가 되지 않도록 지원합니다.

올리고머(oligomer) 형성 및 독성
열·돌연변이·노화·산화 스트레스 등 다양한 요인으로 접힘이 어긋난 단백질들은 먼저 ‘올리고머(oligomer)’ 상태를 형성합니다.
이 올리고머는 구조가 유연해서 막 투과성을 바꾸거나, 세포 내 대사와 상호작용해 독성을 나타낼 가능성이 큽니다.

고분자 응집체(aggregate) 및 아밀로이드 섬유
올리고머가 더 뭉쳐서 불용성 커다란 덩어리(aggregate)나 아밀로이드 섬유(amyloid fibril)로 자라며, 이 과정에서 독성이 증가하거나 안정화될 수 있습니다.
질환별로 특이 단백질 응집체(알츠하이머의 β-아밀로이드, 파킨슨의 α-시뉴클레인 등)가 누적되어 세포 사멸과 조직 기능 손상을 일으킵니다.

2. 세포 차원의 대응 전략
샤페론(Chaperones)에 의한 재접힘·응집 방지

HSP70, HSP90 등은 초기 올리고머나 부분적으로 변성된 단백질에 결합해, 독성 경로(off-pathway)로 진행되지 않도록 돕습니다.
sHSP(소형 열쇼크 단백질)도 초기 단계에서 잘못 접힌 단백질들을 빠르게 포착하고, HSP70/110 등의 해체·재접힘 작용을 용이하게 만들거나 분해 경로로 넘깁니다.

분해 경로(Proteasome, Autophagy)로 제거

샤페론이 재접힘을 실패하거나 이미 응집체가 형성된 경우, 세포는 유비퀴틴-프로테아좀 경로 또는 오토파지를 통해 이들 독성 단백질을 제거하려 시도합니다.
Proteasome은 상대적으로 작은 단백질/올리고머에 효과적이며, 대형 응집체는 오토파지-리소좀 경로로 처리됩니다.

응집체 분산(Disaggregation) 및 리모델링

HSP100, HSP110 등은 이미 뭉친 응집체를 풀어(disaggregate) 다시 샤페론-매개 접힘이 가능하도록 유도하거나, 분해 시스템으로 이동시킵니다.
이를 통해 독성 초기에 중간체(oligomer) 단계를 최대한 줄이거나, 큰 덩어리에서 작게 끊어 분해를 용이하게 합니다.

세포 내 격리(Subcellular sequestration)

완전히 제거하기 어려운 응집체는 핵, 소체 형태의 인클루션(inclusion) 등 특정 구획(안전 격리 구역)에 저장해, 다른 세포 기능에 끼치는 영향을 줄입니다.
예를 들어, 알츠하이머 세포에서 ‘aggresome’ 같은 구조를 형성해 독성을 최소화할 수 있습니다.

딸세포로의 희석(Dilution through cell division)

세포 분열 시 응집체를 한 쪽 세포(주로 모세포)에 몰아서, 새로운 딸세포는 상대적으로 ‘청정(clean)’한 세포질을 물려받도록 하는 기전이 보고되었습니다(노화 세포에서 확인 가능).
이를 통해 한쪽 세포가 손상되더라도, 다른 쪽은 복원력을 유지하여 개체 수준에서 생존율을 높입니다.

결론

그림에서 보여주듯이 응집체(aggregate)는 단백질 항상성(proteostasis)을 위협하지만, 세포는 샤페론, 분해 시스템, 격리 구획, 딸세포 희석 등 여러 방안을 동원해 이 위협을 줄이려 합니다. 이러한 조치는 신경세포 등 장수(長壽) 세포에서 더욱 중요하며, 퇴행성 뇌 질환과 같은 병리적 상황에서 단백질 응집체가 과도하게 축적될 경우, 이 방어망이 포화되어 질환이 진행됩니다. 따라서 효과적인 샤페론 체계와 분해 경로의 활성화는 독성 응집체가 세포 기능을 해치지 않도록 하는 핵심적인 보호전략임을 이 그림은 강조합니다.

이 박스(Box 2)는 **노화(ageing)**와 **단백질 항상성(proteostasis)**을 조절하는 여러 신호전달 경로 중, 특히 인슐린/IGF-1(Insulin/Insulin-like Growth Factor 1) 신호경로가 노화 및 세포 내 단백질 품질관리에 미치는 영향을 정리하고 있습니다. 이 경로가 예를 들어 예쁜꼬마선충(Caenorhabditis elegans) 모델에서 수명 연장 및 노화지연에 중요한 역할을 한다는 점이 많이 연구되었으며, 포유류(인간)에서도 유사한 기전이 제안됩니다. 아래는 그림에 언급된 핵심 내용을 요약한 것입니다:

1. Insulin/IGF-1 신호경로와 노화
수용체 및 하위 신호:

인슐린이나 IGF-1이 수용체(예: DAF-2, IR)를 활성화하면, PI3K(Age-1), AKT 등을 거치는 신호전달 경로가 작동합니다.
예쁜꼬마선충에서 DAF-2 수용체가 돌연변이되어 활성이 감소하면, FOXO 전사인자(DAF-16)가 핵 내로 이동해 노화 억제 및 스트레스 방어 유전자를 발현시키므로 수명이 연장됩니다.

FOXO 전사인자(DAF-16)의 역할:

FOXO(예: DAF-16)가 활성화되면 항산화 유전자나 스트레스 방어 단백질(chaperones, proteasome 관련 유전자 등)을 발현 증진시켜, 세포 손상을 줄이고 단백질 품질관리를 강화합니다. 이로써 단백질 항상성(proteostasis) 유지, 노화 지연, 질병 예방 등의 효과가 나타납니다.

mTOR, S6K 등 다른 경로와의 연계:

인슐린/IGF-1 신호는 다른 영양/대사 경로(mTOR, AMPK 등)와도 상호작용하여 세포 성장, 에너지 대사, 스트레스 반응 등을 결정합니다.
예컨대 mTOR 활성을 낮추면 단백질 합성(성장)이 줄고, 오토파지(autophagy)와 스트레스 저항성이 올라가면서, 노화 속도가 늦춰진다는 보고도 있습니다.

2. 노화-단백질 항상성(Proteostasis) 관계

Proteostasis와 FOXO(DAF-16)의 조절:
FOXO 활성화 → 샤페론(chaperones), proteasome, 항산화 효소 등이 증가해 잘못 접힌 단백질 제거 및 스트레스 방어가 향상됨.
반대로 인슐린/IGF-1 신호가 과도하면 FOXO가 억제되어, 오랜 기간 축적된 손상 단백질을 제대로 처리하지 못하고 노화를 촉진할 수 있음.

스트레스 반응 유도:
열 쇼크(heat shock), 산화 스트레스, 단백질 독성 응집체 등 다양한 상황에서 FOXO/DAF-16, HSF-1(열쇼크 전사인자), SKN-1(Nrf2 유사 전사인자) 등이 협력하여 스트레스 방어 및 단백질 품질 관리 요소 발현을 증가시킵니다. 결과적으로 이러한 전사 네트워크가 단백질 항상성, 수명연장, 노화 지연 등을 달성하는 핵심 조절기로 작동합니다.

3. 임상적 함의 및 요약
인슐린/IGF-1 신호조절 = 노화 속도 조절
여러 모델 생물(예: C. elegans, 초파리, 생쥐)에서 인슐린/IGF-1 신호가 억제되면 FOXO 활성화와 함께 수명 연장이 나타나며, 이는 인간 노화연구 및 노화 관련 질환(퇴행성 뇌질환, 대사질환 등)에서도 유사한 매커니즘을 시사합니다.

Proteostasis 유지
FOXO(Human은 FOXO3a 등), HSF-1, SKN-1(Nrf2에 해당) 등의 전사因자가 협동하여 샤페론, 분해 경로, 산화 방어 시스템을 조절함으로써, 세포 내 단백질 품질 관리와 노화 억제에 기여합니다.

결국 Box 2에 제시된 요점은, 인슐린/IGF-1 신호 억제 → FOXO 전사因자 활성 → 스트레스 방어·단백질 항상성 유지 → 노화 지연이라는 큰 흐름이며, 이는 여러 모델 생물에서 재현되고, 사람에게도 중요한 노화 조절 전략 중 하나로 고려됩니다.

이 그림은 예쁜꼬마선충(Caenorhabditis elegans) 모델에서 노화 과정 동안 단백질 항상성(proteostasis) 네트워크가 어떻게 변화하며, 그중 일부 변화가 수명 연장(pro-longevity)에 기여할 수 있는지를 개략적으로 보여줍니다. 그림 (a)와 (b)는 각각 시간(나이) 흐름에 따른 단백질 품질 관리 요소들의 양적 변화와, 젊은 상태(young)에서 노화된 상태(ageing)로 이행하면서 일어나는 세포 내 샤페론·분해 경로 변화 등을 시각적으로 표현합니다.

(a) 노화에 따른 프로테오스타시스 관련 요소의 변화

1. 축 X: 나이(일 단위), 축 Y: 특정 단백질(샤페론, 항산화 효소 등)의 상대적 발현량

   • 그래프들은 샤페론(sHSPs, HSP70, HSP90), 산화스트레스 방어효소(예: SOD, 카탈라제), 단백질 분해 시스템(프로테아좀 등) 등이 나이 들면서 어떻게 양이 변하는지 나타냅니다.

   • 예를 들어, 단명(wild-type) 개체와 달리 **수명 연장 돌연변이(예: daf-2)**에선 특정 샤페론이나 항산화 효소가 더 오랫동안 높은 수준을 유지할 수 있음이 시사됩니다.

2. 세포 내 위치별 샤페론 발현 변화

   • 세포질(cytosolic) 및 미토콘드리아(chaperones for mitochondria) 내 샤페론의 발현 패턴이 나이에 따라 다르게 변화합니다.

   • 고령기에는 전반적으로 샤페론 발현과 단백질 분해 효율이 떨어져, 잘못 접힌 단백질이 축적되기 쉬우며, 이와 반대로 장수 돌연변이는 오래도록 샤페론 발현을 유지하여 노화에 따른 단백질 손상을 줄일 수 있음이 제안됩니다.

(b) 젊은 개체와 노화된 개체의 ‘단백질 품질 관리’ 비교

1. 젊은(Young) 상태

   • **프로테오스타시스 균형(Proteostasis balance)**이 유지되어, 잘못 접힌 단백질이 생겨도 빠르게 샤페론·분해경로(프로테아좀, 오토파지) 등을 통해 해결합니다.

   • 이때 샤페론, 항산화 효소, 단백질 분해 기계가 활발히 작동해 응집체(aggregate)가 거의 형성되지 않고, 형성되더라도 제거가 용이합니다.

2. 노화(Ageing) 상태

   • 시간 경과에 따라 **단백질 품질 관리 능력(샤페론, 분해 경로)**이 저하되어 misfolded protein과 독성 응집체가 축적됩니다.

   • 응집체가 커지거나 인클루전 바디(inclusion body) 형태로 쌓이면서 세포 기능 저하, 스트레스 반응(heat shock response 등)의 과부하가 일어납니다.

   • 결국 proteostasis imbalance가 심화되어 노화 현상이 가속화되며, 퇴행성 변화 및 수명 단축에 기여합니다.

결론

• 이 그림은 예쁜꼬마선충에서 노화 과정에서 발생하는 단백질 항상성 붕괴 및 **장수 돌연변이(예: 인슐린/IGF-1 신호 억제)**가 샤페론·항산화 효소 발현 증가 등으로 그 붕괴를 완화하는 기전을 시각적으로 요약합니다.

• (a) 그래프: 샤페론, 항산화 단백질, 단백질 분해 시스템 등의 발현 수준이 나이에 따라 달라지는 양상과, 장수 변이가 이들 인자를 오래 유지함으로써 수명 연장 효과를 보임을 시사.

• (b) 모식도: 젊은 개체의 효율적 단백질 품질관리 vs. 노화된 개체의 응집체 축적·불균형 모습을 대조해, 노화와 함께 proteostasis 관리 능력이 떨어지는 과정을 한눈에 보여줍니다.

결국, 장수에 기여하는 핵심은 노화 후반부에도 단백질 항상성(샤페론, 분해 경로 등)을 유지할 수 있는지 여부이며, 이는 인슐린/IGF-1 신호 감소, FOXO 활성화, HSF-1(열쇼크 전사因자) 등에 의해 조절될 수 있음을 이 그림은 강조하고 있습니다.