[바이오토픽] 체크포인트 저해제의 부작용: 자가면역질환

[하은초사랑]

[바이오토픽] 체크포인트 저해제의 부작용: 자가면역질환 초래

의학약학 양병찬 (2017-11-16 09:24)

A recent study reported the cases of two patients with metastatic melanoma who developed fatal myocarditis during ipilimumab and nivolumab combination immunotherapy; these examples highlight the risk of unbridled activation of the immune system. / ＠ Cell (참고 1)

지난주 예일 대학교의 케번 해럴드 박사(면역학)는 전혀 아닐 성 싶은 청중들 앞에서, 자신이 최근에 만난 당뇨병 환자들에 관한 이야기를 했다. 청중들은 종양학자와 암 연구자들로 이루어져 있었다. 암과 당뇨병 사이에 무슨 관련성이 있어서였을까?

메릴랜드 주 옥슨힐에서 열린 암 면역치료학회(Society for Immunotherapy of Cancer) 연례회의에서, 헤럴드 박사를 비롯한 연사들은 "유망한 새 항암제들이 일부 환자들에게 1형당뇨병 등의 자가면역질환을 초래하고 있다"고 밝혀 관심을 끌었다.

'유망한 새 항암제'란 체크포인트 저해제(checkpoint inhibitor)로, 면역계를 활성화함으로써 심각한 암 환자들의 목숨을 살리는 것으로 알려져 있다. 그러나 헤럴드 박사를 비롯한 내과의사들은 - 치료할 수는 있지만 - 귀찮은 부작용을 한 가지 지적하고 있다. 그것은 갑상샘병, 대장염, 1형당뇨병과 같은 질병을 초래한다는 것인데, 이 세 가지 질병의 공통점은 (면역계가 자신의 조직을 공격함으로써 생기는) 자가면역질환이라는 것이다.

부작용 사례들이 축적되어감에 따라, 다양한 분야의 전문가들이 머리를 맞대고 '체크포인트저해제로 인한 부작용의 위험이 높은 암 환자'를 가려내고 '자가면역질환이 발생하는 메커니즘'을 규명하기 위해 노력하고 있다.

헤럴드 박사가 첫 번째 사례를 접한 것은 몇 년 전, 쉰다섯 살의 여성 한 명이 갑작스러운 1형당뇨병으로 그를 찾아오면서부터였다. 1형당뇨병은 인체가 췌장 속의 인슐린 생성세포를 파괴함으로써 발생하는 질병이다. 그보다 더 흔한 2형당뇨병은 종종 중년에 시작되지만, 1형당뇨병은 그렇지 않다. 헤롤드 박사는 환자에게 자초지종을 물은 결과, 흑색종 환자인데 몇 주 전 체크포인트저해제인 니볼루맙(nivolumab)을 투여 받았음을 알게 되었다. 니볼루맙은 T세포 표면에 있는 PD-1이라는 수용체의 활성을 차단하는 항체이다.

"행동을 멈추고 곰곰이 생각해보면, 니볼루맙을 투여 받은 환자가 1형당뇨병에 걸렸다는 이야기가 납득이 갈 것이다"라고 헤롤드 박사는 말한다. PD-1과 그것이 결합하는 단백질(PD-L1)은 T세포를 억제하는 역할을 한다. 그런데 암세포는 종종 PD-L1을 발현하고 있어서, T세포의 공격을 억제할 수 있다. 2014년 처음 승인받은 것을 시발점으로, 현재 시장에 출시되어 있는 체크포인트저해제는 모두 다섯 가지이다. 이 약물들은 모두 PD-L1 또는 PD-1을 차단함으로써, T세포로 하여금 종양을 공격하도록 자극한다.

그런데 선행연구 결과를 살펴보면, 'T세포의 공격이 정상조직으로 확산된다'는 것은 전혀 놀랍지 않다. 연구자들이 PD-1/PD-L1과 당뇨병 간의 관련성을 의심한 것은 2003년으로 거슬러 올라간다. 당시 보스턴의 한 연구팀은 "PD-1/PD-L1이 결핍되도록 만들어진 유전자변형 마우스가 당뇨병에 걸리는 것으로 밝혀졌다"고 보고한 바 있다.

설상가상으로, 체크포인트저해제가 초래하는 부작용은 1형당뇨병만이 아니다. 테네시 주에서는 (두 가지 체크포인트저해제의 병용요법으로 진행성 흑색종을 치료하기 위한) 임상시험에 참여한 60대 남녀가 면역세포의 심장 공격으로 사망했다. 다른 환자들은 대장염으로 사망했는데, 이는 면역계가 소화관을 겨냥할 때 발생한다. 그런데 1형당뇨병은 거의 전적으로 PD-1/PD-L1 차단제와 관련되어 있는 데 반해, 다른 자가면역질환들은 다른 종류의 체크포인트저해제인 이필리무맙(ipilimumab)과 관련되어 있다. 이필리무맙은 CTLA-4라는 T세포수용체를 차단하는 역할을 한다.

이에 - 종양학자에서부터 다양한 자가면역질환 전문가들에 이르기까지 - 의료기관의 다양한 연구자들은 체크포인트저해제로 인한 부작용을 예방·치료하기 위해 공동연구를 시작했다. 헤롤드 박사는 예일 대학교와 UCSF의 종양학자들과 접촉하여, "체크포인트저해제로 치료받은 후 1형당뇨병에 걸린 환자들이 있으면 알려달라"고 요청함으로써 현재까지 22건의 사례를 수집했다.

한편 밴더빌트 대학교의 재비드 모슬레히 박사(심장학)가 이끄는 연구진은 림프구성심근염(lymphocytic myocarditis: 면역세포가 심장을 공격하는 자가면역질환)에 걸린 환자들을 대상으로, 헤롤드 박사와 비슷한 네트워크를 구성하려고 노력하고 있다. "항암제 투여 후의 부작용을 보고하는 중앙집중시스템이 필요하다"라고 이번 회의에 참석한 브리검 여성병원의 앤드루 릭트먼 박사(병리학)는 말했다.

"체크포인트저해제를 생산하는 제약사들은 임상시험 정보와 함께, 임상시험에 참가했던 환자들에게서 채취한 혈액과 생검을 보유하고 있다. 이 데이터들은 '자가면역질환에 취약한 암 환자들'에 대한 단서를 제공할 것이다"라고 UCSF의 제프리 블루스톤 박사(면역학)는 말했다. 블루스톤 박사는 파커 암면역요법연구소(Parker Institute for Cancer Immunotherapy)라는 업체의 CEO인데, 이 업체에서는 암 환자들의 유전적 성향(예: 자가면역질환과 관련된 생체지표)을 추적할 요량으로 익명의 데이터와 조직샘플을 수집하고 있다.

또한 블루스톤 박사는 한 연구를 설계하고 있는데, 이 연구에서는 환자들이 체크포인트저해제 및 기타  면역요법제를 투여받기 전후의 상태를 평가함으로써, 자가면역질환의 위험인자를 발견하고 발병과정을 실시간으로 추적할 예정이다.

과학자들이 특히 흥미를 느낄 만한 것은, 체크포인트저해제의 부작용 연구가 'PD-1이 다른 환자들의 자가면역질환에 기여하는 메커니즘'을 밝히는 데 도움을 줄 수 있다는 것이다. 예컨대 이번 주 《Science Translational Medicine》에 실린 논문에서는 PD-1 차단의 이면(裏面)을 보여줌으로써(참고 2), PD-1과 자가면역질환 간의 관련성을 강조한 바 있다. 즉, 보스턴 소아병원의 파올로 피오리나 박사(면역학)가 이끄는 연구진은 1형당뇨병에 걸린 마우스에게 PD-L1을 과잉 발현하는 조혈줄기세포를 주입함으로써, 1형당뇨병을 역전시킬 수 있었다고 한다. 그리고 심층연구에서, 1형당뇨병에 걸린 마우스들은 PD-L1의 발현을 제어하는 miRNA에 이상이 있는 것으로 밝혀졌으며, 1형당뇨병을 앓는 환자들의 조혈줄기세포에서도 동일한 이상이 발견되었다고 한다.

"체크포인트저해제의 놀라운 항암효과에 흥분하는 종양학자들은 '암 치료'와 '자가면역질환 초래' 사이에서 아슬아슬하게 외줄을 타고 있다"라고 메네소타 대학교의 브라이언 파이프 박사(면역학)는 말했다. 현재 '체크포인트저해제가 당뇨병을 초래하는 메커니즘'을 연구하고 있는 그는 "과학자들이 절묘하게 외줄 타는 법을 알아낼 것"이라고 확신하고 있다.

※ 참고문헌
1. http://www.cell.com/trends/immunology/abstract/S1471-4906(16)30203-4
2. http://stm.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/scitranslmed.aam7543

※ 출처: Science http://www.sciencemag.org/news/2017/11/powerful-new-cancer-drugs-are-saving-lives-can-also-ignite-diabetes-or-other-autoimmune