일본포장기술 편람(의약품의 포장) - 3 고형 제제(1)

[YDfamily]

3-2 의약품

3-2-1 고형 제제

(1) 고형 제제의 실용적 포장 설계

1) 포장 설계에 있어서 고형 제제의 특색

의약품은 품질 보증 기간이 긴 것이 특징이다. 일반의 약제에 있어서, 평균 3년간, 긴 것은 5년간 또는 그 이상의 품질을 보증할 필요가 있고, 더구나 사용기한의 표시가 의무화되어 있다. 의약품은 일반적으로 그 자체로는 자연환경(온도, 습도, 산소, 광선 등)에 의한 화학변화나 물리 변화를 일으키기 쉽고, 변질하여 상품 가치가 없어지는 경우도 많다. 따라서, 포장하는 약제의 특성을 충분히 파악하여 포재의 선택을 행할 필요가 있다. 특히 중요한 평가 항목은 제형에 의해 다소 다르고, 주사제, 액제, 반고형 제제에서는, 용기 자체로부터의 성분 용출이나 제제 중의 성분과 용기와의 상호작용, 약제의 용기로의 흡착의 문제, 이물 발생의 문제 등이 중요한 설계 과제로 되는 것에 반해, 산(散)제, 과립제, capsule제, 정제 등의 고형 제제에서는, 방습이나 차광이 중요한 설계 항목으로 된다. 일반적인 설계 flow를 도3.1에 나타낸다.

도3.1 방습, 차광 포장 검토 flow 예

2) 방습 포장설계

통상, 고형제제는, 그 물리화학적 특성에 의해 주성분의 분해, 변색, 용출의 지연, 경도 저하 등이 생긴다. 방습 포장은, 주로 제제의 수분 흡착(또는 건조)에 의한 변질을 방지하기 위한 방법이다.

일반적으로 고형 제제의 흡습 특성은 흡습 등온선(흡습 평행도)로 예측되고, 방습 포장에 의해 허용 흡습량 이하로 흡습량을 억제하는 것이 필요하다. 포장재료의 수증기 투과도는, 지금까지 JIS의 투습도 시험(40℃ 90% RH)으로 평가되어 왔는데, 최근에는 가속시험(40℃ 75% RH)나 장기 보존시험(25℃ 60% RH)의 조건에 맞춰진 실용적인 조건이 주류로 되고 있다. 또한, 최근에는 재료 자체의 기본적인 수증기 투과성은 각종 문헌을 참고로 하는 것이 가능하여 직접 데이터를 취하는 경우는 적어지고 있다. 하지만, 가공된 용기나 연포장은, 그 재질 특성에 의존하지만은 않고, 그 구조, 사양, 제조(가공) 조건 등에 의해 방습 성능이 변동하기 때문에, 최종 용기에서의 평가가 불가결하다. 이러한 제제, 포장의 특성과 보존 조건, 기간을 아울러 3가지의 요소를 기본으로 설계하는 것이 방습 포장이다. Shelf life를 예측하는 연구의 대표적인 것으로서 이하를 참고하고 싶다.

방습포장 설계식 W = {P0 (P2 - P1) / 100} * T * A

W: 단위 포장당의 흡습량(mg)

P0: X℃에 있어서 단위 포장당의 포장 용기의 투습계수(mg/cmHg · day)

P2: 외기습도(% RH)

P1: 내용 약물이 나타내는 습도(% RH)

T: :X℃에 있어서 포화 수증기압

A: 기간(days)

W를 품질 보증 한계 흡습량으로 치환하여 WL로 하면, 보존기간 중의 흡습이 WL 이하로 되도록 포장 용기의 투습계수 P0를 구하는 것이 가능하다. 또한, 방습을 필요로 하는 포장에서는, PTP 포장을 묶어서 다시 폴리 bag에 넣는 것처럼 다중 포장을 한 경우, 그 총괄 투습계수 K1은 포장 단위, 투습 계수의 단위를 통일하면 아래의 식으로 계산 가능하다. 이 식으로 구한 K1을 방습 계수식에 넣으면, 다중 포장의 경우의 방습 포장 설계가 가능하다.

하지만, 신제품 개발에 있어서는, 제제의 처방 결정 단계에서 직접 가혹 시험이 개시되고, 이 단계에서의 제제 특성의 상세 파악에는 어려운 면이 있고, 가혹 시험과 병행하여 제제 특성의 파악과 용기에 필요한 방습 레벨을 찾는 케이스가 많아 진다. 또한, 통상은 외부로부터의 수분 투과를 방지하는데, 제제 자신이 갖는 보유 수분에 의해 변질이 일어나는 제제도 있다. 이 경우는, 제제화 공정에서 수분을 안정 영역까지 억제하여 방습 포장을 실시하는데, 건조제를 이용하여 안정화를 모색하는 것이 유효하다.

건조제는 통상, 실리카겔, 실리카 알루미나(제올라이트), 합성 제올라이트, 염화 칼슘 등이 이용되는데, 냄새의 흡착이나 화학반응을 막는 의미 때문에, 물리적으로 흡착하는 소재를 선택하는 것이 바람직하다. 또한, 건조제의 과잉 사용이나 용기 내에서 일어나는 부분적인 과건조에 의해, 젤라틴 캡슐의 깨짐이나 당의 피막의 강도 저하 등이 생기는 요인으로 되는 경우도 있기 때문에 제제의 특성에 대응하여 적정한 량을 결정한다.

원봉 개봉 후의 품질 보증에 대해서는, PTP 및 분포의 2차 포장을 제거한 상태에서 확인, 또는 bulk 용기는 무포장 상태에서의 확인 외에, 자동 조제기의 조제 후의 형태나 개봉 후에 다시 re-cap한 상태에서의 torque 시험, 또는, 의료 기관에서 장치병에 옮겨 담은 상태 등 여러 상황을 상정하고, 안정성 시험(25℃ 60% RH 또는 25℃ 75% RH)를 실시한다. 특히, 흡습성이 높은 제제는, 개봉 전후에 안정성이 크게 달라지기 때문에, 의료기관에서의 보관 상태나 투여 기간 중의 품질 보증의 본연의 자세를 충분히 검토할 필요가 있다. 또한, 조제부터 복약까지의 기간에 변질의 우려가 있는 제제는, 고 방습 unit 포장(1차 포장)으로 품질을 담보하고, 조제분포에서의 품질 보증이 곤란하다면 개별 포장의 출하를 지양해야 한다.

3) 차광 포장 설계

빛에 불안정한 약제는 차광성 포장을 실시한다. 일반적으로 의약품의 포장은, 출하되는 원봉의 상태에서는 개별 상자나 외상자(골판지 상자)로 보호된 상태인데, 원봉 개봉 후의 1차 포장(조제 포장)의 상태에서는 보관, 조제, 복약의 단계에서 빞의 영향을 받기 때문에 차광이 필요하게 된다. 빛의 영향은, 제제의 표면이나 그 부근부터 받는 균일한 현상으로 생각되고, 또한 광화학 반응은 빛의 강함만이 아닌 파장 특성에도 의존한다.

포장 재료로 차광하는 방법으로서는, UV 영역(380nm 이하)이라면, 무기계 UV 흡수제(미립자 산화 티탄, 산화철, 니켈 화합물 등) 또는 유기계 UV 흡수제(benzotriazole계, benzophenone계, salicylic acid ester계 등)를 포장 재료에 배합하거나 코팅하는 것으로 투명 상태에서도 차광하는 것이 가능하게 된다. 하지만, 400~500nm의 가시 영역에서는, 착색에 의해 차광하는 경우가 많다(도3.2). 완전 차광이 필요하다면, 알루미늄 박을 이용하여 overwrap하는 것이 일반적이다. 또한, 유기계 UV 흡수제는 내용물과의 상화 작용 보고도 있기 때문에, 채용에 있어서는 주의를 요한다.

도.3.2 차광용 PTP 재료의 광 투과율

1: PVC 250㎛; 무색투명

2: PVC 250㎛; 무색투명(자외선 흡수제 봉입)

3: PVC 250㎛; 담청색 투명

4: PVC 250㎛; 황갈색 투명

5: PVC 250㎛; 주황색 투명

6: PVC 250㎛; 적색 거의 불투명

7: PVC 100㎛ / PVDC 50㎛ / PE 30㎛ / PVDC 50㎛  PVC 100㎛; 띠 미황갈색 투명

개봉 후의 안정성의 보증에 관해서는, 약학회 병원 약학부회 소위원화가 제창한 “형광등 조사량 60만 lux * 시간(500lux의 밝기의 장소에서 1일 8시간, 1개월 25일간 조사된 것으로서 6개월 상당)”이 기준으로 되어 있고, 본 기준에 대한 안전계수를 어느 정도로 생각하여 가혹 시험을 행할지는 메이커에 맡겨져 있는데, 최근의 병원 내의 조명은 밝고, ICH(의약품 규제 조화 국제 회의)의 방법(120만 lux * 시간)도 고려할 필요가 있다. 광원에는 주로 백색 형광등 등이 이용된다. 제제의 안정성을 파장 자체로 확인하는 데에는, 분광 광도계를 이용하여 각종 필터를 이용하여 투고광을 선택하면서 안정성 평가를 행한다.