Re: 아토피 행진...

[문형철]

Ann Allergy Asthma Immunol

. Author manuscript; available in PMC: 2019 Feb 1.

Published in final edited form as: Ann Allergy Asthma Immunol. 2018 Feb;120(2):131–137. doi: 10.1016/j.anai.2017.10.037

The Atopic March: Critical Evidence and Clinical Relevance

David A Hill a,b, Jonathan M Spergel a,b

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PMCID: PMC5806141  NIHMSID: NIHMS919894  PMID: 29413336

The publisher's version of this article is available at Ann Allergy Asthma Immunol

This article has been corrected. See Ann Allergy Asthma Immunol. 2018 Mar 9.

Introduction

The atopic march refers to the natural history of allergic diseases as they develop over the course of infancy and childhood. Introduced by the American allergists A.F. Coca and R.A. Cooke in 1923, the term “atopy” became closely associated with the immunoglobulin (Ig) E molecule after its identification as the carrier of hypersensitivity.1 However, in the context of the atopic march, it is important to note that IgE is a pathophysiologic mediator of some, but not all, “atopic” diseases. As such, it is better to consider the atopic march as a progression of allergic conditions that have common genetic and environmental predisposing factors, share the immunologic feature of one or more allergen-specific T helper type 2 (TH2) responses, and are characterized by a “type 2” effector phase that can include generation of specific IgE, activation of granulocytes, and other innate features, such as mucous production and edema. Importantly, the presence of one allergic condition increases the risk for development of others, resulting in the additive feature of the atopic march.

Classically, the atopic march begins with atopic dermatitis (AD), and progresses to IgE-mediated food allergy (FA), asthma, and allergic rhinitis (AR) (Figure 1).2 Each of these are conditions carry a complex pathophysiology involving multiple facets of the immune system. For example, AD was once considered a manifestation of atopy itself, but is now thought to result from a combination of primary skin defect(s) and underlying genetic or environmental propensity to develop type 2 inflammation. While non-type 2 inflammation likely contributes to AD pathophysiology, for the purposes of this review we will focus on the role of type 2 inflammation, as it is the central tenet of the atopic march. Due to the type 2 inflammation associated with AD lesions, AD also represents an important route of allergen exposure by which systemic TH2 responses are initiated. Once an individual has commenced on the atopic march, it is difficult to halt the progression. Here, we start with a clinical vignette and then review the epidemiologic and translational evidence supporting the concept of the atopic march. We briefly review the immunologic mechanisms that are thought to underlie the atopic march, and discuss some of the clinical interventions aimed at preventing or intervening upon the atopic march.

소개

아토피 행진은

알레르기 질환이 유아기와 아동기에 걸쳐 발달하는 자연사를 의미합니다.

1923년 미국의 알레르기 전문의 A.F. 코카와 R.A. 쿡에 의해 소개된 “아토피”라는 용어는

과민증의 매개체로 확인된 후

면역글로불린(Ig) E 분자와 밀접하게 연관되었습니다.1

그러나

아토피 행진이라는 맥락에서,

IgE가 일부 “아토피” 질환의 병태생리학적 매개체이지만,

전부는 아니라는 점에 유의해야 합니다.

따라서

아토피 행진은

공통된 유전적, 환경적 소인이 있고,

하나 이상의 알레르기 유발 물질 특이적 T 헬퍼 2형(TH2) 반응의 면역학적 특징을 공유하며,

특정 IgE 생성, 과립구 활성화, 점액 생성 및 부종과 같은

다른 선천적 특징을 포함할 수 있는 “2형” 이펙터 단계를 특징으로 하는

알레르기 질환의 진행으로 간주하는 것이 더 적절합니다.

중요한 것은,

한 가지 알레르기 질환이 있으면

다른 질환이 발생할 위험이 높아져

아토피 행진의 추가적인 특징이 발생한다는 것입니다.

전통적으로

아토피 행진은

아토피성 피부염(AD)으로 시작하여

IgE 매개 식품 알레르기(FA),

천식,

알레르기성 비염(AR)으로 진행됩니다(그림 1).2

이들 각각은

면역체계의 여러 측면을 포함하는 복잡한 병리 생리학을 수반하는 질환입니다.

예를 들어,

아토피성 피부염은 한때 아토피 자체의 증상으로 간주되었지만,

이제는 1차 피부 결함 및 2형 염증을 유발하는

근본적인 유전적 또는 환경적 성향의 조합으로 인해 발생하는 것으로 여겨지고 있습니다.

비 2형 염증이

아토피성 피부염의 병태 생리학에 기여할 가능성이 있지만,

이 리뷰의 목적상 아토피성 피부염의 중심 교리인 2형 염증의 역할에 초점을 맞출 것입니다.

AD 병변과 관련된 2형 염증 때문에,

AD는 전신 TH2 반응을 유발하는 중요한 알레르겐 노출 경로이기도 합니다.

일단 아토피 행진이 시작되면,

그 진행을 멈추기가 어렵습니다.

여기서는 임상 사례를 살펴본 다음,

아토피 행진 개념을 뒷받침하는 역학 및 번역 증거를 검토합니다.

우리는 아토피성 질환의 기저에 있다고 여겨지는 면역학적 메커니즘을 간략하게 검토하고,

아토피성 질환의 예방 또는 중재를 목적으로 하는 몇 가지 임상적 개입에 대해 논의합니다.

Figure 1.

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Age at diagnosis of common allergic conditions.

Clinical vignette

A 1-year-old Caucasian boy with a history of moderate AD was referred to an allergist due to concern for food allergy. The patient was exclusively breast fed until one year of age when he developed acute hives, vomiting, and respiratory distress after his first consumption of cow milk. His medical history was otherwise notable for infantile-onset AD that was poorly controlled with intermittent topical corticosteroid use. His family history included AD and asthma in his father, AD in his mother, and AD, FA, and asthma in his older sister. Skin testing confirmed the diagnosis of FA to milk, and the patient was instructed to avoid this food. An alternative AD therapeutic regimen was initiated which included more frequent and higher-dose corticosteroid use, and his skin improved over the following weeks.

The child was followed in allergy clinic and his AD significantly improved by the age of 2 years. That winter, he was admitted to the hospital for respiratory distress in the setting of a viral URI. The following spring, he developed AR and had positive skin testing to trees, grasses, and dust mite. By three years of age, he carried the diagnoses of FA, AR, and moderate persistent asthma requiring combination inhaled corticosteroid and long-acting beta agonist therapy. At four years of age, skin testing to cow milk revealed a wheel and flare of 1 and 2 mm respectively, and serum IgE to milk was 3.45 kU/L. The child subsequently passed a food challenge and introduced cow milk into his diet.

일반적인 알레르기 질환의 진단 연령.
임상 사례

중등도의 아토피성 피부염 병력이 있는 1살 백인 소년이 

음식 알레르기에 대한 우려로 

알레르기 전문의에게 의뢰되었습니다. 

환자는 1살이 될 때까지 모유만 먹다가 

처음으로 젖소 우유를 섭취한 후 

급성 두드러기, 구토, 호흡 곤란이 발생했습니다. 

그의 병력은 

간헐적인 국소 코르티코스테로이드 사용으로 

제대로 관리되지 않은 영아기 발병 아토피성 피부염으로 인해 

주목할 만한 부분이었습니다. 

가족력에는 

아버지의 아토피와 천식, 

어머니의 아토피, 

누나의 아토피, 

FA, 

천식이 포함되어 있었습니다. 

피부 테스트 결과 

우유에 대한 FA 진단이 확정되었고, 

환자는 이 음식을 피하도록 지시를 받았습니다. 

더 자주 그리고 더 많은 양의 코르티코스테로이드를 사용하는 것을 포함한 대체 아토피 치료 요법이 시작되었고, 

그 후 몇 주 동안 환자의 피부가 개선되었습니다.

알레르기 클리닉에서 아이를 추적 관찰한 결과, 

2살이 되면서 아토피가 현저하게 개선되었습니다. 

그해 겨울, 

바이러스성 급성 호흡기 질환으로 

호흡 곤란을 겪으며 병원에 입원했습니다. 

이듬해 봄, 아토피가 재발했고, 

나무, 풀, 먼지 진드기에 대한 피부 반응 검사에서 양성 반응을 보였습니다. 

3살이 되면서, 

아토피, 아토피성 비염, 그리고 

흡입형 코르티코스테로이드와 지속성 베타 작용제 병용 요법이 필요한 

중등도 지속성 천식이 진단되었습니다. 

4살 때, 

소젖에 대한 피부 테스트 결과, 각각 1mm와 2mm의 휠과 플레어가 나타났고, 

우유에 대한 혈청 IgE는 3.45kU/L로 나타났습니다. 

그 후, 아이는 음식 유발 검사를 통과했고, 

소젖을 식단에 도입했습니다.

Atopic dermatitis and IgE-mediated Food Allergy:

Early members of the atopic march

One of the most common pediatric conditions, AD is thought to affect between 7 and 12% of US children. AD is most commonly diagnosed in the first six months of life—prior to the development of FA, AR, and asthma.2, 3 AD likely results from disruption of the skin barrier due to intrinsic defects of epithelial cells in an individual with a genetic and/or environmental predisposition for type 2 inflammation. Defects in the epidermal barrier protein filaggrin, which are associated with both atopic dermatitis and allergic sensitization, are often cited as a quintessential example of such a barrier defect. However, other examples have now been identified including loss-of-function mutations in SPINK5 and the gene encoding corneodesmosin.4 Importantly, loss-of-function mutations in the filaggrin gene do not increases risk of food or aeroallergen sensitivity independently of AD status.5, 6 Therefore, while intrinsic epithelial barrier dysfunction is central to the pathophysiology of AD, there are other important genetic and/or environmental modifiers that are required for the development of allergic skin inflammation and progression of the atopic march. For example, polymorphisms in the gene encoding thymic stromal lymphopoietin (TSLP) and it’s receptor influence AD risk, FA, and asthma,7–9 while polymorphisms in the genes encoding IL-33 and its receptor are associated with increased risk of AD and asthma.10, 11 Together, these studies and others support the existence of a shared set of polymorphisms which predispose to AD and promote the subsequent development of other allergic conditions.8, 12, 13

Most proximally on the atopic march, the presence and severity of AD positively correlates with risk of developing FA. One recent review estimated that children with AD are as much as six times more likely to develop an FA compared to their healthy peers.14 Food-specific IgE responses can be detected in the first months of life, and peak at around 10% preval‎ence at 1 year of age.15 The fact that sensitization occurs prior to food ingestion in most cases suggests that sensitization to foods occurs via exposure through inflamed skin, as opposed to the gastrointestinal tract. Additionally, positive correlations have been found between the use of wheat or peanut-containing skin products and the development of wheat or peanut allergy, respectively,16, 17 and exposure to peanut dust in a child’s home positively correlates with likelihood of developing peanut allergy.18 Finally, allergen-specific T cells isolated from peanut-allergic patients express skin-related homing molecules,19, 20 providing additional evidence for the skin being the site of allergen sensitization in FA. Together, these findings support the theory that there is trans-cutaneous sensitization to food allergens in susceptible individuals.

아토피성 피부염과 IgE 매개 식품 알레르기:

아토피성 질환의 초기 단계

소아과에서 가장 흔한 질환 중 하나인

아토피성 피부염은

미국 어린이의 7~12%가 앓고 있는 것으로 추정됩니다.

아토피성 피부염은

FA,

AR,

천식이 발현되기 전인 생후 6개월 사이에 가장 흔하게 진단됩니다.2, 3

아토피성 피부염은

유전적, 환경적 요인으로 인해

제2형 염증에 걸리기 쉬운 사람의 상피 세포에 내재된 결함으로 인해

피부 장벽이 파괴되어 발생하는 것으로 보입니다.

아토피성 피부염과 알레르기 민감화와 관련된

표피 장벽 단백질 필라그린의 결함은

이러한 장벽 결함의 전형적인 예로 자주 인용됩니다.

그러나

현재 SPINK5의 기능 상실 돌연변이와 각질각막각질단백질(corneodesmosin)을 암호화하는

유전자를 포함한 다른 예들도 확인되었습니다.4

중요한 것은,

필라그린 유전자의 기능 상실 돌연변이는

음식 또는 공기 알레르겐 민감성의 위험을 증가시키지 않는다는 것입니다.

AD 상태와 관계없이.5, 6 따라서, 내재적 상피 장벽 기능 장애가 AD의 병태 생리학의 핵심이지만, 알레르기성 피부 염증의 발생과 아토피 행진의 진행에 필요한 다른 중요한 유전적 및/또는 환경적 변형 요인이 있습니다.

예를 들어,

흉선 기질 림포포이에틴(TSLP)과 그 수용체를 암호화하는 유전자의 다형성은

아토피성 피부염 위험,

FA,

천식에 영향을 미치며,7-9

IL-33과 그 수용체를 암호화하는 유전자의 다형성은

AD와 천식의 위험 증가와 관련이 있습니다.10, 11

이 연구들과 다른 연구들은

AD에 걸리기 쉽게 하고 다른 알레르기 질환의 후속 발병을 촉진하는

공유된 일련의 다형성이 존재한다는 것을 뒷받침합니다.8, 12, 13

아토피 행진에서

가장 근접한 AD의 존재와 심각도는

FA 발병 위험과 양의 상관관계가 있습니다.

최근의 한 연구에 따르면,

아토피성 피부염을 앓고 있는 아이들은

건강한 또래에 비해 FA에 걸릴 확률이 6배나 더 높다고 합니다.14

음식에 대한 특이적 IgE 반응은

생후 첫 달에 감지될 수 있으며,

1세에 약 10%의 유병률로 최고조에 달합니다.15

대부분의 경우,

음식에 대한 민감성이 음식 섭취 이전에 발생한다는 사실은

음식에 대한 민감성이

위장관이 아닌 염증이 생긴 피부를 통해 노출됨으로써 발생한다는 것을 시사합니다.

또한,

밀 또는 땅콩이 함유된 피부 제품을 사용하면

밀 또는 땅콩 알레르기가 발생할 가능성이 높아지는 것으로 나타났습니다16, 17.

그리고

아이가 집에서 땅콩 가루에 노출되면 알레르기가 발생할 가능성이 높아집니다.

땅콩 알레르기의 발생 가능성과 양의 상관관계가 있습니다18

마지막으로,

땅콩 알레르기 환자로부터 분리된 알레르겐 특이 T 세포는 피부 관련 호밍 분자를 발현하여19, 20

FA에서 알레르겐 민감화의 장소가 피부에 있다는 추가적인 증거를 제공합니다.

이러한 발견은

모두 민감한 개인에게 음식 알레르겐에 대한

경피 민감화가 존재한다는 이론을 뒷받침합니다.

Asthma and allergic rhinitis: Late members of the atopic march

AD is also strongly associated with the development of asthma and AR.21 In contrast to food-specific IgE responses, IgE responses to inhalant allergens develop later in childhood providing a possible explanation for the delayed age of onset for these conditions.15 The relationship between AD and respiratory allergy is influenced by AD severity—while around 20% of children with mild atopic dermatitis develop asthma, over 60% with severe atopic dermatitis develop asthma.21, 22 The presence of AD is also associated with increased asthma severity, and greater asthma persistence into adulthood.23, 24 Similar to FA, loss-of-function mutations in the filaggrin gene correlate with asthma susceptibility and severity in patients with AD, but not in those without AD—indicating that skin inflammation is required for allergic sensitization.5

Despite these data, it is important to note that not every patient with AD develops asthma, and not every patient with asthma has preceding AD. A recent retrospective analysis of two birth cohorts found eight separate patterns of atopic disease progression.25 Though limited by cohort size and parental survey as the reporting method, this study found that 10.5% of respondents followed the traditional pattern of the atopic march, while 15.5% had persistent AD, 5.7% had wheeze without AD, and 9.6% had rhinitis without AD. Together, these findings indicate that the atopic march is not present in all atopic individuals, and in particular those with adult-onset disease.

The presence of FA is also an independent risk factor for the development of AR and asthma. In a retrospective birth cohort study of almost 30,000 children, we found that the presence of FA was associated with development of asthma (odds ratio (OR) 2.16, 95% CI 1.94–2.40), and rhinitis (OR 2.72, 95% CI 2.45–3.03).2 Of the major food allergens, FA to peanut, milk, and egg were significantly associated with the subsequent development of asthma (OR 1.74, 1.38, and 1.60, respectively), and rhinitis (OR 2.59, 1.46, and 1.80, respectively). Additionally, there was an additive effect as patients with multiple food allergies were at increased risk of developing respiratory allergy as compared to patients with a single food allergy. A large meta-analysis of birth cohort studies recently confirmed that early life food sensitization increases risk of wheeze/asthma, eczema, and AR.26 It is important to note that it is difficult to control for confounding effects in these analyses, such as personal history of AD or family history of atopy. In subsequent analysis of our study, we found that FA predisposed to AR and asthma independently of AD status—suggesting additive risk of developing new allergic conditions as one progresses on the atopic march. Additionally, the ability to more accurately predict a patient’s risk of developing respiratory allergy by considering the presence of FA is of considerable clinical utility to the practicing clinician.

Finally, the clinical relationship between asthma and AR is well established, with up to three quarters of asthmatics reporting rhinitis symptoms.27 This association holds after controlling for total IgE, parental history of asthma, and allergen sensitization, suggesting that the coexistence of AR and asthma is not solely due to atopic predisposition. AR is also positively correlated with asthma severity, and AR treatment improves asthma control.28 Together, these observations indicate that the upper and lower airways behave as a physiological and pathophysiological unit, and have led to comprehensive recommendations from the Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guideline panel which emphasize the importance of appropriate treatment of AR in asthmatics.29

천식 및 알레르기성 비염: 아토피 행진의 후기 단계

AD는 또한 천식과 AR의 발생과 밀접한 관련이 있습니다.21

음식 특이성 IgE 반응과는 달리,

흡입성 알레르겐에 대한 IgE 반응은

어린 시절에 늦게 발생하기 때문에 이러한 질환의 발병 연령이 늦어지는 이유를 설명할 수 있습니다.15

AD와 호흡기 알레르기의 관계는

AD의 중증도에 영향을 받습니다.

경미한 아토피 피부염을 앓는 어린이의 약 20%가 천식을 앓는 반면, 6

0% 이상 중증 아토피 피부염을 가진 어린이의 60% 이상이 천식을 앓고 있습니다.21, 22

아토피 피부염의 존재는

천식 중증도 증가 및 성인기까지 지속되는 천식 증상과도 관련이 있습니다.23, 24

FA와 유사하게,

필라그린 유전자의 기능 상실 돌연변이는

아토피 피부염 환자의 천식 감수성 및 중증도와 관련이 있지만,

아토피 피부염이 없는 환자의 경우에는 그렇지 않습니다.

이는 피부 염증이 알레르기 감작에 필요하다는 것을 나타냅니다.5

이러한 데이터에도 불구하고,

모든 AD 환자가 천식을 앓는 것은 아니며,

모든 천식 환자가 AD를 앓는 것은 아니라는 점에 유의해야 합니다.

최근 두 개의 출생 코호트에 대한 후향적 분석에서 아토피 질환의 진행에 대한 여덟 가지 개별적인 패턴이 발견되었습니다.25 이 연구는 코호트 규모와 부모 대상 설문조사라는 보고 방식의 한계에도 불구하고, 응답자의 10.5%가 전통적인 아토피 질환의 진행 패턴을 따랐고, 15.5%는 지속적인 아토피 질환을, 5.7%는 아토피 질환이 없는 천명음, 9.6%는 아토피 질환이 없는 비염을 앓고 있는 것으로 나타났습니다. 이 연구 결과는 아토피성 질환이 모든 아토피 환자들에게 나타나는 것이 아니며, 특히 성인기에 발병하는 아토피성 질환의 경우에는 더욱 그렇다는 것을 보여줍니다.

FA의 존재는 또한 AR과 천식의 발병에 대한 독립적인 위험 요소입니다. 거의 30,000명의 어린이를 대상으로 한 후향적 출생 코호트 연구에서, 우리는 FA의 존재가 천식(오즈비(OR) 2.16, 95% CI 1.94-2.40)과 비염(OR 2.72, 95% CI 2.45- 3.03).2 주요 식품 알레르겐 중 땅콩, 우유, 달걀에 대한 FA는 이후 천식(각각 OR 1.74, 1.38, 1.60)과 비염(각각 OR 2.59, 1.46, 1.80)의 발생과 유의미한 관련이 있었습니다. 또한, 여러 가지 음식 알레르기가 있는 환자가 음식 알레르기가 하나뿐인 환자에 비해 호흡기 알레르기가 발생할 위험이 더 큰 것으로 나타났습니다. 최근에 출생 코호트 연구에 대한 대규모 메타 분석에서, 유아기의 음식 민감성이 천명/천식, 습진, 아토피성 비염의 위험을 증가시킨다는 사실이 확인되었습니다.26 이러한 분석에서 AD의 개인 병력이나 아토피의 가족 병력 같은 교란 요인을 통제하기가 어렵다는 점을 유의해야 합니다. 후속 연구 분석에서, 우리는 FA가 AD 상태와 관계없이 AR과 천식에 걸릴 수 있는 경향이 있음을 발견했습니다. 이는 아토피 질환이 진행됨에 따라 새로운 알레르기 질환이 발생할 위험이 추가적으로 증가한다는 것을 시사합니다. 또한, FA의 존재 여부를 고려하여 환자의 호흡기 알레르기 발생 위험을 보다 정확하게 예측할 수 있다는 것은 임상 현장에서 일하는 의사들에게 상당한 임상적 유용성을 제공합니다.

마지막으로, 천식과 AR의 임상적 관계는 잘 확립되어 있으며, 천식 환자의 최대 3/4가 비염 증상을 보고하고 있습니다.27 이 연관성은 총 IgE, 부모의 천식 병력, 알레르기 항원 감작을 통제한 후에도 유지되고 있으며, 이는 AR과 천식의 공존이 아토피 소인만으로 인한 것이 아님을 시사합니다. 또한, AR은 천식 중증도와 양의 상관관계가 있으며, AR 치료는 천식 조절을 개선합니다.28 이러한 관찰 결과는 상기도와 하기도가 하나의 생리적, 병리학적 단위로 작용한다는 것을 보여줍니다. 또한, 천식성 비염과 천식에 미치는 영향(ARIA) 가이드라인 패널의 포괄적인 권고 사항으로 이어져 천식 환자의 AR에 대한 적절한 치료의 중요성을 강조하고 있습니다.29

Immunologic mechanisms underlying the atopic march

As described previously, allergen exposure through inflamed skin is thought to be the primary route by which individuals initiate on the atopic march (Figure 2). This hypothesis is supported by data from animal models which indicate that trans-cutaneous allergen exposure promotes the development of specific T and B cell responses, and subsequent allergic disease. These models can take the form of genetic disruptions (as is the case with mice deficient in filaggrin), or skin irritation via mechanical or chemical means. It is worth noting that protease allergens (such as those contained in peanut, papaya, mites, insects, fungi, and some pollens) are unique in that they can induce sensitization when exposed to healthy skin, and act as an adjuvant for other allergens. For example, peanut exposure on the skin of mice increases the development of specific IgE responses to milk.30 Once an allergen has entered the skin, it has the opportunity to interact with the immune system. Skin is divided into two immune compartments: the epidermis, which contains predominantly Langerhans cells and CD8+ cytotoxic T lymphocytes, and the dermis, which contains dermal and plasmacytoid dendritic cells (DC), macrophages, mast cells, and innate and adaptive lymphocyte subsets.31

아토피성 질환의 근본적인 면역학적 메커니즘

앞서 설명한 바와 같이, 염증이 생긴 피부를 통한 알레르겐 노출은 개인이 아토피성 질환의 발병을 시작하는 주요 경로로 여겨집니다(그림 2). 이 가설은 피부를 통한 알레르겐 노출이 특정 T세포와 B세포 반응을 촉진하고, 그 결과 알레르기 질환을 유발한다는 것을 보여주는 동물 모델의 데이터에 의해 뒷받침됩니다. 이러한 모델은 유전적 장애(필라그린이 결핍된 생쥐의 경우) 또는 기계적 또는 화학적 수단을 통한 피부 자극의 형태를 취할 수 있습니다. 프로테아제 알레르겐(땅콩, 파파야, 진드기, 곤충, 곰팡이, 일부 꽃가루에 함유된 알레르겐 등)은 건강한 피부에 노출되었을 때 과민증을 유발할 수 있고, 다른 알레르겐의 보조제로 작용할 수 있다는 점에서 독특합니다. 예를 들어, 생쥐의 피부에 땅콩을 노출시키면 우유에 대한 특이적 IgE 반응이 증가합니다.30 알레르겐이 피부에 들어가면 면역 체계와 상호 작용할 수 있는 기회가 생깁니다. 피부는 두 개의 면역 구획으로 나뉩니다: 주로 랑게르한스 세포와 CD8+ 세포독성 T 림프구를 포함하는 표피와 진피, 진피 및 플라스마세포성 수지상 세포(DC), 대식세포, 비만세포, 선천성 및 적응성 림프구 하위 집합을 포함하는 진피.31

Figure 2.

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Model of the Atopic March.

Deficiencies in epithelial proteins such as filaggrin, in conjunction with atopic predisposition, result in skin inflammation. Epithelial-derived cytokines such as Il-25, Il-33, and TSLP recruit and activate innate cell types including innate lymphoid cells (ILC) and basophils which produce cytokines that promote the activation of dendritic cells. Activated dendritic cells process allergen, upregulate MHC, and circulate to draining lymph nodes where they can interact with naïve T and B cells to promote the development of allergen-specific T and B cell responses. Allergen-specific T helper type 2 (TH2) cells home back to the skin through expression‎ of C-C chemokine receptor type 4 (CCR4), cutaneous lymphocyte antigen (CLA), and other molecules. TH2 cells also enter the systemic circulation where they can exert effector response at distant tissue sites. Memory B cells (BM) recirculate in the blood and lymph, while plasmablasts (PB) home to the bone marrow where they differentiate in to plasma cells and produce allergen-specific IgE.

아토피 모델 행진. 

아토피 성향과 함께 

필라그린과 같은 상피 단백질의 결핍은 

피부 염증을 유발합니다. 

IL-25, IL-33, TSLP와 같은 상피 유래 사이토카인은 

선천성 림프구(ILC)와 수지상 세포의 활성화를 촉진하는 사이토카인을 생성하는 

호염기구를 포함한 선천성 세포 유형을 모집하고 활성화합니다. 

활성화된 수지상 세포는 

알레르겐을 처리하고, 

MHC를 상향 조절하며, 

순환하여 림프절로 이동하여, 

순진한 T세포와 B세포와 상호 작용하여 

알레르겐 특이적 T세포와 B세포 반응을 촉진합니다. 

알레르겐 특이적 T세포 2형(TH2) 세포는 

C-C 케모카인 수용체 4형(CCR4), 

피부 림프구 항원(CLA) 및 기타 분자의 발현을 통해 

피부로 돌아갑니다. 

TH2 세포는 

또한 전신 순환계로 들어가 

먼 조직 부위에서 이펙터 반응을 발휘할 수 있습니다. 

기억 B 세포(BM)는 

혈액과 림프에서 재순환하는 반면, 

플라스마블라스트(PB)는 골수로 이동하여 

거기서 분화하여 혈장 세포가 되어 알레르겐 특이적 IgE를 생성합니다.

The inflammation observed in AD is associated with increased production of IL-4, IL-25, IL-33, and TSLP, which recruit IL-5 and IL-13 producing type-2 innate lymphoid cells and contribute to the development of type 2 inflammation.32 DCs and other immune cells migrate from the skin to draining lymph nodes, where they stimulate naive T cells to differentiate into allergen-specific TH2 cells.33 Once allergen-specific TH2 responses are present, they can exert effects systemically. For example, in mice it is established that epicutaneous sensitization can induce allergen-specific IgE and anaphylaxis,34 and allergic inflammation of the lung,35 esophagus,36 and GI tract.37 In the case of esophageal inflammation, the mechanism is IgE-independent, implying that pathogenic TH2 cells migrate from the skin to other tissue sites.

An additional mechanistic question related to the atopic march is whether the presence of one allergen-specific TH2 response potentiates to the development of additional TH2 responses. One mechanism by which this may occur is via a “bystander effect”—where existing inflammation acts as an adjuvant for the development of other TH2 responses. Basophils are one potential contributor to the bystander effect, as they are potent sources of IL-4, are recruited to draining LNs early in the response to infectious or allergic stimuli, and can cooperate with DCs to promote TH2 cell responses.38 Critically, blood basophil numbers in the steady-state, and basophil recruitment to lymph nodes after allergen exposure, are both directly related to serum IgE levels in an antigen-independent manner.39, 40 Thus, elevated IgE levels may potentiate basophil-facilitated TH2 responses both in the skin and at distant tissue sites.41–43 Together, these observations offer one immunologic mechanism by which the presence of a TH2 response to one allergen could potentiate the development of additional TH2 responses.

아토피질환에서 관찰되는 염증은

IL-4, IL-25, IL-33, TSLP의 생산 증가와 관련이 있으며,

이 물질들은 IL-5와 IL-13을 생산하는 제2형 선천성 림프구 세포를 모집하고

제2형 발달에 기여합니다. 염증.32

DC와 다른 면역 세포는 피부에서 림프절로 이동하여,

그곳에서 알러젠 특이적 TH2 세포로 분화하도록 미성숙 T 세포를 자극합니다.33

알러젠 특이적 TH2 반응이 나타나면,

전신에 영향을 미칠 수 있습니다.

예를 들어, 쥐의 경우, 피부 과민 반응이 알레르기 항원 특이적 IgE와 아나필락시스,34 그리고 폐,35 식도,36 위장관의 알레르기성 염증을 유발할 수 있는 것으로 밝혀졌습니다.37 식도 염증의 경우, 그 메커니즘은 IgE와 무관하며, 이는 병원성 TH2 세포가 피부에서 다른 조직 부위로 이동한다는 것을 의미합니다.

아토피 행진과 관련된 추가적인 메커니즘적 질문은

하나의 알레르기 유발 물질 특이적 TH2 반응의 존재가 추가적인 TH2 반응의 발생을 촉진하는가 하는 것입니다.

이것이 발생할 수 있는 한 가지 메커니즘은

“방관자 효과”를 통한 것입니다.

여기서 기존의 염증이 다른 TH2 반응의 발생을 촉진하는 보조제로 작용합니다.

호염기구는 일차 반응에 기여하는 잠재적 요소 중 하나입니다.

호염기구는 IL-4의 강력한 공급원이고, 감염성 또는 알레르기성 자극에 대한 반응 초기에 림프절로 이동하며, DC와 협력하여 TH2 세포 반응을 촉진할 수 있기 때문입니다.38

중요한 것은

정상 상태의 혈액 내 호염기구 수와 알레르기 유발 물질 노출 후

림프절로 이동하는 호염기구의 수가 직접적으로 관련되어 있다는 것입니다.

항원 독립적인 방식으로 혈청 IgE 수치와 직접적인 관련이 있습니다.39, 40

따라서,

상승된 IgE 수치는

피부와 먼 조직 부위에서 모두 호염기구를 촉진하는 TH2 반응을 강화할 수 있습니다.41-43

이러한 관찰 결과는

하나의 알레르기 항원에 대한 TH2 반응의 존재가

추가적인 TH2 반응의 발달을 강화할 수 있는 하나의 면역학적 메커니즘을 제공합니다.

Clinical strategies aimed at prevention and intervention upon the atopic march

The epidemic increases in preval‎ence and severity of allergic conditions observed in recent decades are generally thought to have occurred too quickly to be attributed to genetic drift alone. As a result, considerable effort has been devoted to understanding the role of diet, hygiene, infections, allergens, air pollution, and other environmental factors in susceptibility to allergic disease.44 Particular attention has been given to the influence of pathologic or commensal microbial stimuli (and in particular commensal bacteria) on the mammalian immune system.45 Epidemiologic studies were the first to establish an increased risk for asthma and other allergic conditions with childhood antibiotic exposure.46 These associations held after adjusting for infections, and other potential confounders, suggesting detrimental effects of antibiotic exposure on non-pathologic microbes. Subsequent studies in animal models indicated that antibiotic exposure dramatically restructures the intestinal microbiome, and skews the immune system towards type 2 inflammation.39, 47

Clinical associations have also between made with childhood exposure to household pets, livestock, unpasteurized milk, and endotoxins, all of which are generally protective against allergic manifestations. Some of the most compelling recent data supporting a role for microbial exposure in atopic risk come from studies comparing geographically distinct but genetically related pediatric populations. In one study of children in Finland and Russia, a significant, dose-dependent reduction in the risk of atopy was associated with microbial exposure and preval‎ence of enteroviruses.48 In another study of Amish and Hutterite farm children, preval‎ence of asthma and allergic sensitization was 4 and 6 times lower in the Amish (who follow more traditional farming practices). This correlated with dust in Amish homes that had 6.8 times more endotoxin, which induced MyD88 and Trif-dependent inhibition of airway hyperreactivity and eosinophilia in a mouse asthma model.49 Given our improved understanding of the influence of microbial factors on allergic sensitization, it is not surprising that multiple studies have now attempted to prevent progression along the atopic march through various diet or probiotic-based interventions aimed at modifying the microbiome of various mucosal sites. However, the data to date are mixed, with some positive and some negative studies.50, 51

Studies have also examined the effects of optimal AD therapy, and immunotherapy, on the atopic march. One recent 3-year double-blind study examined the benefits of pimecrolimus therapy in 3 to 18-month-old patients with recent onset AD.52 No significant differences in the percentage of patients who developed FA, AR, or asthma were detected between the between the treatment and control groups, though baseline AD severity was positively correlated with development atopic comorbidities. Other small trials have shown that routine use of emollients reduces the incidence of AD by approximately half during the therapy period, though it remains to be seen if prophylactic emollients influence risk of allergic sensitization.53 There is also some evidence to suggest that subcutaneous and sublingual immunotherapy may prevent the progression to asthma in high-risk atopic patients.54 For example, one study examined the effect of receiving oral house dust mite (HDM) extract on asthma outcomes in 111 infants at high risk of atopy.55 Oral HDM therapy was well tolerated in the treatment group, but there was no significant preventive effect observed on HDM sensitization or the development of AD, FA, or wheeze. More in-depth investigation of the role of immunotherapy in the prevention of atopic disease is warranted.

Other efforts have attempted to modify the atopic march using prophylactic antihistamines. A large trial of 817 infants with AD aged 1 to 2 years showed no significant difference between treatment with high dose cetirizine or placebo with regard to development of asthma overall.56 However, a subgroup analysis indicated that infants sensitized to dust mite, grass, or both who were treated with cetirizine were significantly less likely to be diagnosed with asthma during the treatment period. However, a follow-up trial undertaken in children with atopic dermatitis and sensitivity to grass pollen and/or house dust mite allergens showed no benefit to levocetirizine therapy in delaying asthma diagnosis.57

Finally, a very promising avenue for disrupting the atopic march stems from the decades of work investigating the immunologic mechanisms and clinical relevance of oral tolerance.58 This work culminated in a randomized trial of peanut consumption in infants at risk for peanut allergy in 2015 that showed significant benefit to early peanut introduction.59 These findings led to new recommendations from the NIAID on how to prevent FA that emphasize facilitating oral peanut exposure prior to trans-cutaneous sensitization in individuals that are at risk for developing FA.60 However, it remains to be seen whether early introduction of peanut or other food allergens influences development of distal atopic conditions such as asthma or allergic rhinitis.

아토피성 질환의 예방과 치료를 목표로 하는 임상 전략

최근 수십 년 동안 관찰된 알레르기 질환의 유병률과 심각성이 증가하는 것은

일반적으로 유전적 변화만으로 설명하기에는 너무 빠르게 발생했다고 여겨집니다.

따라서 알레르기 질환에 대한 감수성에서

식습관, 위생, 감염, 알레르겐, 대기 오염 및 기타 환경적 요인의 역할을 이해하는 데 상당한 노력을 기울여 왔습니다.44

병리학적이거나 공생 미생물 자극(특히 공생)의 영향에 특별한 주의를 기울여 왔습니다. 박테리아)가 포유류 면역 체계에 미치는 영향에 특히 주의를 기울였습니다.45

역학 연구는

소아 항생제 노출과 함께 천식 및 기타 알레르기 질환의 위험이 증가한다는 사실을

최초로 입증했습니다.46

많은 연구에서 항생제 사용이 소아 천식 발병 위험 증가와 관련이 있을 수 있다고 보고했습니다. 소아의 호흡기 감염은 천식의 초기 증상과 구별하기 어려울 수 있으며, 연구가 항생제를 천식의 초기 증상을 치료하는 데 사용하는 “원발성” 편향에 의해 혼란을 겪었을 수 있습니다. 2003년부터 2007년까지 미국 어린이 1,401명을 대상으로 한 코호트 분석에 따르면, 생후 6개월 이내에 항생제를 투여한 경우 6세 때 천식과 알레르기가 발생할 위험이 높아지는 것으로 나타났습니다. 항생제 노출은 천식 위험 증가와 관련이 있었습니다(조정된 오즈비 = 1.52, 95% 신뢰 구간(CI): 1.07, 2.16). 3세 이후에 처음으로 천식이 진단된 경우의 오즈비는 1.66(95% 신뢰 구간: 0.99, 2.79)이었고, 생후 첫해에 하기도 감염 병력이 없는 어린이의 경우 오즈비는 1.66(95% 신뢰 구간: 1.12, 3.46)이었습니다. 항생제의 부작용은 특히 천식 가족력이 없는 어린이에게서 강하게 나타났습니다(오즈비 = 1.89, 95% CI: 1.00, 3.58) (P상호작용 = 0.03). 알레르기 혈액 또는 피부 검사에서 양성 반응이 나온 확률은 1.59(95% CI: 1.10, 2.28)였습니다. 이 결과는 6세 때 항생제를 일찍 사용하면 천식과 알레르기와 관련이 있으며, 원시적 편향이 주요 결과를 설명할 가능성이 낮다는 것을 보여줍니다.

이러한 연관성은

감염 및 기타 잠재적 혼란 요인을 조정한 후에도 유지되어

항생제 노출이 비병리학적인 미생물에 해로운 영향을 미친다는 것을 시사합니다.

동물 모델에 대한 후속 연구에 따르면

항생제 노출은

장내 미생물 군집을 극적으로 재구성하고

면역 체계를 제2형 염증으로 기울게 합니다.39, 47

또한,

일반적으로 알레르기 증상을 예방하는

가정용 애완동물, 가축, 저온 살균되지 않은 우유, 내독소 등과 유년기 노출 사이의 임상적 연관성도 밝혀졌습니다.

아토피 위험에 미생물 노출이 영향을 미친다는 것을 뒷받침하는 가장 설득력 있는 최근 데이터 중 일부는

지리적으로 다르지만 유전적으로 관련된 소아 집단을 비교하는 연구에서 나온 것입니다.

핀란드와 러시아의 어린이를 대상으로 한 한 연구에서,

미생물 노출과 장내 바이러스의 유병률과 아토피 위험의 유의미한 용량 의존적 감소가 연관되어 있었습니다.48

아미쉬와 후터파 농장 어린이를 대상으로 한 또 다른 연구에서, 아미쉬(전통적인 농사법을 따르는)의 천식 및 알레르기 민감화 유병률은 4배와 6배 더 낮았습니다. 이것은 아미쉬 가정의 먼지와 관련이 있었는데, 먼지 속 내독소 함량이 6.8배 더 높았고, 이로 인해 쥐 천식 모델에서 MyD88과 Trif 의존성 기도과민성 및 호산구 증가가 유발되었습니다.49 주어진 우리의 미생물 요인이 알레르기 민감화에 미치는 영향에 대한 이해가 향상됨에 따라, 다양한 점막 부위의 미생물 군집을 변화시키는 것을 목표로 하는 다양한 식이요법이나 프로바이오틱스 기반 중재를 통해 아토피성 피부염의 진행을 예방하려는 여러 연구가 시도되고 있다는 것은 놀라운 일이 아닙니다. 그러나 현재까지의 데이터는 긍정적 연구와 부정적 연구가 혼재되어 있습니다.50, 51

또한, 아토피성 질환의 진행에 대한 최적의 AD 치료법과 면역 요법의 효과를 조사한 연구도 있습니다. 최근 3년간의 이중맹검 연구에서는 최근 발병한 AD를 앓고 있는 3~18개월의 환자를 대상으로 피메크로리무스 치료의 이점을 조사했습니다.52 치료군과 대조군 사이에서 FA, AR 또는 천식이 발생한 환자의 비율에 유의미한 차이가 발견되지 않았지만, 기준선 AD의 심각도는 아토피성 질환의 동반 질환 발생과 양의 상관관계가 있었습니다.

다른 소규모 임상시험에서는 연화제를 일상적으로 사용하면 치료 기간 동안 아토피 발생률이 약 절반으로 감소하는 것으로 나타났지만, 예방적 연화제가 알레르기 감작 위험에 영향을 미치는지는 아직 밝혀지지 않았습니다.53 또한 피하 및 설하 면역 요법이 고위험 아토피 환자의 천식 진행을 예방할 수 있다는 증거도 있습니다.5 4 예를 들어, 한 연구에서는 아토피 위험이 높은 111명의 유아를 대상으로 집먼지 진드기(HDM) 추출물을 경구 투여했을 때의 천식 결과에 대한 효과를 조사했습니다.55 경구 HDM 치료는 치료군에서 내약성이 좋았지만, HDM 민감화 또는 아토피, FA, 천명 발생에 대한 유의미한 예방 효과는 관찰되지 않았습니다. 아토피 질환 예방에 대한 면역 요법의 역할에 대한 심층적인 조사가 필요합니다.

다른 노력들은 예방적 항히스타민제를 사용하여 아토피 발병 과정을 수정하려고 시도했습니다. 1~2세 아토피성 피부염을 앓고 있는 817명의 영아를 대상으로 한 대규모 임상 시험에서 고농도 세티리진 또는 위약 치료군 사이에 전반적인 천식 발병에 유의미한 차이가 없었습니다.56 그러나 하위 집단 분석에 따르면, 집먼지 진드기 또는 잔디에 민감한 영아 또는 둘 다에 민감한 영아를 대상으로 세티리진 치료를 실시한 경우, 치료 기간 동안 천식 진단을 받을 가능성이 현저히 낮았습니다. 그러나, 아토피 피부염과 풀꽃가루 및/또는 집먼지 진드기 알레르겐에 민감한 어린이를 대상으로 한 후속 연구에서는 레보세티리진 치료가 천식 진단을 지연시키는 데 아무런 이점이 없음을 보여주었습니다.57

마지막으로, 아토피 발병 경로를 차단하는 매우 유망한 방법은 구강 내성(oral tolerance)의 면역학적 메커니즘과 임상적 관련성을 조사하는 수십 년간의 연구에서 비롯됩니다.58 이 연구는 2015년 땅콩 알레르기 위험이 있는 유아를 대상으로 땅콩 섭취에 대한 무작위 시험을 실시하여 땅콩을 조기에 섭취하는 것이 상당한 이점이 있음을 보여주었습니다.59 이러한 연구 결과는 FA 예방을 위한 새로운 권고안을 내놓았습니다. 이 권고안은 FA 발병 위험이 있는 개인에게 경피 감작이 일어나기 전에 땅콩을 경구로 노출시키는 것을 강조합니다.60 그러나 땅콩이나 다른 식품 알레르겐을 조기에 도입하는 것이 천식이나 알레르기성 비염과 같은 원위성 아토피 질환의 발병에 영향을 미치는지 여부는 아직 밝혀지지 않았습니다.

Conclusion

The pronounced global increase in the preval‎ence and severity of atopic diseases over recent decades is of critical relevance to our population health. The concept of the atopic march has greatly improved our understanding of the pathophysiology of allergic conditions, and led to the development of exciting new therapeutic strategies for the prevention of atopy. Future research should be directed at better understanding environmental and genetic factors that predispose children to atopic conditions (including the role of commensal and pathologic microbes), as well as the fundamental immunologic mechanisms that lead to development of a TH2 response upon initial allergen exposure. Finally, it is important to consider the addition of new diseases to the atopic march, as supported by rigorous epidemiologic and mechanistic evidence. In sum, the atopic march remains a fundamental and well tested concept in the field of allergy that has practical relevance to the practicing Allergist, and has led to exciting new research questions and therapeutic opportunities.

결론
최근 수십 년 동안 아토피 질환의 유병률과 심각성이 전 세계적으로 급격하게 증가했다는 사실은 우리 인구의 건강과 매우 밀접한 관련이 있습니다. 아토피 행진이라는 개념은 알레르기 질환의 병태 생리학에 대한 이해를 크게 향상시켰고, 아토피 예방을 위한 흥미롭고 새로운 치료 전략의 개발로 이어졌습니다. 향후 연구에서는 어린이들이 아토피 질환에 걸리기 쉬운 환경적, 유전적 요인(공생 미생물과 병적 미생물의 역할 포함)과 초기 알레르기 유발 물질에 노출되었을 때 TH2 반응을 일으키는 근본적인 면역학적 메커니즘을 더 잘 이해하는 방향으로 진행되어야 합니다. 

마지막으로, 엄격한 역학 및 메커니즘적 증거에 의해 뒷받침되는 것처럼, 아토피 행진에 새로운 질병을 추가하는 것을 고려하는 것이 중요합니다. 

요약하자면, 아토피 행진은 알레르기 분야에서 기본적이고 잘 검증된 개념으로, 실제 알레르기 전문의에게도 실질적인 관련성이 있으며, 흥미롭고 새로운 연구 질문과 치료 기회를 이끌어 냈습니다.

Acknowledgments

DAH is supported by the CHOP NRSA Institutional Training in Pediatric Research Grant (T32 HD043021). JMS is supported by the Stuart Starr Endowed Chair of Pediatrics, The Children’s Hospital of Philadelphia Eosinophilic Esophagitis Fund, a Food Allergy Research & Education, Inc. Clinical Network grant, and the Consortium of Eosinophilic Gastrointestinal Disease Researchers (U54 AI117804).

AbbreviationsIg

immunoglobulin

TH2

T helper type 2

AD

atopic dermatitis

FA

food allergy

AR

allergic rhinitis

EoE

eosinophilic esophagitis

TSLP

thymic stromal lymphopoietin

DC

dendritic cell

HDM

house dust mite

Footnotes

Publisher's Disclaimer: This is a PDF file of an unedited manuscript that has been accepted for publication. As a service to our customers we are providing this early version of the manuscript. The manuscript will undergo copyediting, typesetting, and review of the resulting proof before it is published in its final citable form. Please note that during the production process errors may be discovered which could affect the content, and all legal disclaimers that apply to the journal pertain.

Disclosure: The authors have no financial relationships or other conflicts of interest relevant to this article to disclose

References

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