감염- 항생제 각론

[NICK]

감염

항균제 각론 2) maintenance dose a. 정상 신기능 환자
3∼5 mg/kg/day, 8시간 간격 ― gentamicin, tobramycin, netilmicin
15 mg/kg/day, 8∼12시간 간격 ― amikacin, kanamycin
b. 신부전 환자
용량조절 : Ccr에 비례하여 감량
3) drug monitoring : 치료에 대한 안전역이 좁고 개인별 약동역학적 성질도 큰 차이를 보이므로 독성 예방, 충분한 항균농도 유지 위해 필요함. 투여시작 2일 후, 이후 1주일에 한번 실시, 환자상태의 변화나 혈청 creatinine치의 상승시 추가 실시
4) 혈청 creatinine의 추적검사도 필요함
5) 투석을 받는 환자에서의 투여향
a. anephric patient에서의 유지량
0.75 mg/kg를 12시간 간격(A,K)
0.17 mg/kg를 8시간 간격(G,T)
b. 혈액투석시 추가투여 : 3.75 mg/kg (A,K), 1mg/kg(G,T)
c. 복막투석시 추가투여
i) 복막염이 있을 때 : 20∼30 mg/L dialysate(A)
4∼5 mg/L dialysate(T,G,N)
ii) 복막염이 없을 때 : 4 mg/2L dialysate (A,K)
1 mg/2L dialysate (G,T,N)

페니실린제제
효과적이면서도 독성이 적은 좋은 항생제로 지금도 많이 사용되고 있다. 페니실린은 여러 가지 페니실린 결합단백질(penicillin binding protein, PBP)에 결합하여 주로 세균의 세포벽형성을 억제하는 기전과 자가분해효소를 촉진시키는 기전으로 항균효과를 나타내는 것으로 여겨지는데 그 정확한 기전은 잘 알려져 있지 않다. 내성은 세균이 만드는 beta-lactamase나 페니실린 결합단백질의 변화등으로 생긴다. 원 페니실린 : penicillin G, penicillin V Aminopenicillin : ampicillin, amoxicillin Penicillinase-resistant penicillin : methicillin, nafcillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin, flucloxacillin Anti-pseudomonal penicillin : carboxy penicillins(carbenicillin, ticarcillin), ureidopenicillin(mezlocillin, piperacillin, azlocillin) 기타 beta-lactamase blocking agent(clavulanic acid, sulbactam등)와 기존의 penicillin제를 병합한 제제
1. 페니실린제제의 항균력
1) 원 Penicillin a. Streptococcus pyogenes(group A)와 pneumococcus감염의 으뜸항생제이다. b. Enterococcus와 staphylococci를 제외한 대부분의 그람양성구균. c. Listeria와 기타 그람양성 간균(Corynebacterium종중 JK strain은 내성) d. Bacteroides fragilis 같은 beta-lactamase를 생성하는 Bacteroides균종을 제외한 대부분의 혐기성균 e. 그람음성균은 대부분 내성, Neisseria menigitidis, N. gonorrhea 감염에는 효과가 있다(gonococci에는 최근 내성이 많이 생겼다).
2) Penicillinase-resistant penicillin은 staphylococci에는 항균력이 있지만, 기타 penicillin G에 감수성인 균에 대해 효과가 적어(특히 Neisseria균종과 혐기성균) staphylococci만을 겨냥하여 사용한다.
3) Aminopenicillin : Penicillin G 감수성인 균종에 더 효과가 있지는 않으나 H. influenzae, E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella균종에도 항균력이 있어 항균 스펙트럼이 넓다. 그러나 최근 광범위한 사용에 따라 내성균이 많이 발생하였다.
4) Antipseudomonal penicillin : Ampicillin보다도 더 광범위한 항균력을 지녀 전 Proteus균종, Enterobacter, P. aeruginosa, H. influenzae, E. coli, B. fragilis 등에 항균력이 있다.
5) Clavulanic acid 또는 sulbactam 등과의 합성제제 : beta-lactamase의 기능을 저지하여 Staphylococci, Hemophilus, Bacteroides, Klebsiella, ampicillin- resistant E. coli 등에 항균력을 발휘하나, Pseudomonas, Enterobacter, Morganella, Serratia 등 특정 beta-lactamase를 보유한 균종에는 효과가 없다.
2. 약동역학
페니실린제제중 경구 투여가 가능한 것은 penicillin V, ampicillin, amoxicillin, bacampicillin, cloxacillin, dicloxacillin, carbenicillin 등 몇 안되며, ampicillin의 장관흡수가 amoxicillin에 비해 적은 성질 때문에 장관감염시에는 ampicillin을 사용한다. Procain penicillin G와 benzathine penicillin G는 근육주사시 천천히 흡수되어 간헐적인 투여가 가능하다. 대부분의 페니실린제제는 대사되지 않고 소변으로 배설되나, nafcillin, oxacillin, mezlocillin은 주로 간에서 대사 된다.
3. 부작용
페니실린은 큰 독성이 없는 항생제이나 알레르기 반응, 그 중에서도 과민성쇽이 문제이다. 알레르기 반응을 예측하기 위해 피부반응검사를 시행하는데 사용되는 물질은 major determinant인 penicilloyl-polylysine(PPL)과 minor determinant mixture (MDM, benzylpenicillin, bezyl penicillinoate, benzylpenicilloate의 혼합물)이며, 과민성 쇽의 예견에는 MDM의 사용이 더 신뢰도가 높다. MDM이나 PPL을 쉽게 구하지 못하지 우리 실정에서는 benzylpenicillin(PCNG)으로 대용하고 있다.
Cephalosporin
Side chain의 변형이 용이하여 수많은 약제가 개발되었으며 광범위하게 사용되고 있다. 항균기전은 페니실린과 마찬가지로 PBP와 결합하여 주로 세포벽 합성을 억제하는 것이며 내성기전도 주된 것이 beta-lactamase의 생성이다. 항균 spectrum에 따라 3가지의 그룹(세대)으로 분류하고 있다.
1. 1세대 cephalosporin
S. aureus, 대부분의 Streptococci를 포함한 그람양성균에 가장 강한 효과를 지닌 cephalosporin제제이다. 예외적인 것은 MRSA와 penicillin-resistant Strep. pneumoniae, Enterococcus이다. E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis 등과 같은 소수의 호기성 그람음성균에도 효과가 있다. Cefaclor외에는 Hemophilus에 효과가 없으며, Neisseria균종에도 항균력이 없다. Cefazolin은 staphylococci 에는 효능이 떨어지지만 그람음성균에는 더 효과적이다. 경구투여가 가능한 제제는 cephalexin, cephradine, cefadroxil, cefaclor 등이다.
2. 2세대 cephalosporin
일반적으로 1세대에 비해 그람음성균종에 더 항균력이 강하고 Hemophilus, Neisseria, Enterobacter, Serratia, 혐기성균 등에의 항균 spectrum이 넓은 세대이나 1세대의 결점을 모두 개선하지 못하여 과도적 성격의 그룹이며 각 항생제마다 그 항균력과 약물성질이 다양하여 한 그룹으로 편성되기에 어려운 점도 있다. cephamandole 은 1세대에 비해 그람음성균에 좋은 효능을 지녔으나 신독성이 강하다. Cefuroxime은 cephamandole과 유사하나 beta-lactamase에 강하여 ampicillin-resistant H. influenzae 등에 더 효과가 좋고 2세대 cephalosporin제제중 유일하게 수액에 잘 투과된다. Cefuroxime axetil(CeftinR)은 유일한 경구투여 2세대 cephalosporin이다. Cefoxitin은 여타 cephalosporin보다 혐기성균, 특히 B. fragilis에 강한 항균력을 지녔다. Cefonicid는 Cephamandole과 비슷한 항균력을 지녔으나, 반감기가 4∼5시간으로 길다.
3. 3세대 Cephalosporin
그람음성균에 대한 항균력이 가장 강하고 광범위한 제제들이다. 그람 양성균에 대하여서는 1,2세대보다 더 나은 것은 없으며 혐기성 균에는 각 항생제마다 항균력이 다르지만 Cefoxitin보다는 못하다. Pseudomonas에 대한 항균력의 여부에 따라 두 가지로 분류할 수 있다.
1) anti-Pseudomonal activity가 없는 군 Cefotaxime은 비교적 그람양성균에 효과적이며(Enterococci, Listeria monocytogenes는 예외), Pseudomonas를 제외한 호기성 그람음성균에 광범위한 항균력을 지녔다. 대부분의 혐기성균에는 효과가 없다. Ceftizoxime은 Cefotaxime과 항균력이 유사하나 Serratia marcescens, Bacteroides에는 더 효과적이고 반감기가 1.6시간으로 약간 길다. Ceftriaxone은 N. meningitidis, N. gonorrheae에 ceftaxime, ceftizoxime보다 효과적이며 반감기가 8시간으로 가장 길다. Moxalactam은 cefotaxime에 비해 그람양성균과 H. influenzae에는 덜 효과적이며 Pseudomonas, B. fragilis에는 더 효과적이다. 출혈경향을 일으키는 부작용이 있어 잘 사용되지 않는다 Cefixime은 경구투여 3세대 cephalosporin이며 cefotetan은 혐기성균에 효과적이다.
2) anti-Pseudomonal activity가 있는 군 Cefoperazone은 cefotaxime보다 그람양성균과 대부분의 그람음성균에 덜 효과적이지만 Pseudomonas에 대해 항균력이 있다. Hypoprothrombinemia를 일으켜 출혈의 부작용이 있으므로 Vit K를 일주일에 한 번 예방적으로 투여한다. Ceftazidime은 가장 강한 anti-Pseudomonal activity를 지녔으며 cefotaxime에 비해 그람양성균, 특히 S. aureus에 대해 항균력이 약하고 혐기성 균에도 덜 효과적이다. 그 외에 cefpiramide, cefpirome 등이 있다.
4. 약동역학
대부분 소변으로 대사되지 않고 배출되나 ceftriaxone과 cefoperazone은 주로 담도계로 배출된다. 그러나 이들이 담도계 감염에 더 효과적이다고 보기는 어렵다. 1, 2세대 cephalosporin은 수액침투가 불량하나 cefuroxine, cefotaxime, ceftizoxime, ceftazidime은 잘 투과한다.
5. 부작용
Penicillin에 대한 과민반응을 지닌 사람의 5∼10%에서 cephalosporin에도 과민반응을 보인다고 한다. penicillin에 anaphylaxis의 경력이 있는 사람에겐 투여해선 안되나 경미한 반응일 때는 잘 관찰하면서 사용할 수 있다. Cefamandole, cefoperazone, moxalactam은 hypoprothrombinemia를 유발시키며 cephalothin은 aminoglycoside와 병용할 때 신독성이 더 강하다. Cephalosporin을 투여받는 환자에서 Coombs' reaction양성을 보이기도 하나 용혈성 빈혈은 거의 없다.
기타 β-lactam 항생제
1. Imipenem
Carbapenem의 대표 항생제로서 그 구조가 기존의 beta-lactam과 비슷하여 작용기전도 유사하며, 아주 광범위한 항균 spectrum을 지니고 있다. 내성인 균이 몇 되지 않아 이를 외우는 것이 편할 정도인데, 그람양성균에서는 Strep. faecium, MRSA, 다수의 CNS, Corynebacterium 등이며 Enterococci에는 저지력은 있으나 살균하지는 못하여 단독으로 사용하기엔 위험하다. 호기성 그람음성균 중에서는 Pseudomonas maltophila, P. cepacia, Flavobacterium 이 내성을 보이며, 혐기성균에 대하여 imipenem은 여타 beta-lactam제제에 비해 나은 항균력을 지니나 Clostridium difficile에는 중등도의 효과를 보인다. Imipenem은 신장에서 대사되어 소변으로는 거의 검출되지 않아 요로 감염에의 치료용으로 쓰기 힘든데 이를 극복하기 위해 cilastatin을 1：1로 섞어 사용한다(Primaxin). 가장 문제가 되는 부작용은 seizure인데 기존의 중추신경계 질환자에서 잦으며, 그 외에 cilastin 과 병행사용하지 않을 때 신세뇨관 괴사가 일어날 수 있다. 과민성 쇽 등의 알레르기 반응도 가능하며 페니실린과 교차반응성이 있다.
2. Aztreonem
항균력이 Enterobacteriacae, P. aeruginosa를 포함한 호기성 그람음성균에 국한되어 있다. 페니실린이나 cephalosporin과 교차반응성이 없어 이들에 과민반응이 있는 환자에게 안전하게 사용할 수 있다. 위장관 흡수가 안되어 근육내 주사나 정맥내 주사로 사용한다. 수액에의 침투가 용이하여 수막염에 사용가능하고 신부전 환자에 감량투여한다.
Vancomycin
독성 때문에 잘 사용되지 않다가 MRSA에 의한 감염과 위막성 대장염(pseudomembraneous colitis)의 증가로 중요해진 항생제이다. 페니실린제제와는 다른 단계에서 세포벽의 합성을 저지한다.
1. 항균력
그람양성균에 한정되어 있다. 1) MSSA, MSSE, MRSA, MRSE, diphtheroid(CDC-JK균종 포함) 2) hemolytic streptococci, pneumococci, clostridia 3) viridans streptococci, Listeria monocytogenes 4) enterococci에는 정균 항생제 역할만 5) vancomycin에 내성인 MRSA, MRSE는 극히 드물다. 6) aminoglycoside제제와 병합시 S. aureus, enterococci에 상승효과 (S. epidermidis엔 불확실), rifampin과의 상승효과는 불확실
2. 약동역학
1) 위장관 흡수는 거의 안됨 2) 동통 때문에 근육내 주사는 피하고 정맥내 주사는 적어도 30분 이상 동안 천천히 주사(부작용 참조). 3) 거의 신장으로 배설, 신부전 환자에선 감량이 필요하며 담도계로는 배설이 안되어 담도계 감염치료엔 부적절함. 4) 수액엔 수막염증이 있을 시엔 침투하여 수막염치료에 사용 가능함. 5) 투석으로 제거되지 않는다.
3. 임상사용
1) S. aureus : 페니실린과 cephalosporin에 과민반응 환자, MRSA 2) MRSE : 최근 카테터 감염, 인공심판막 감염, 인공관절 감염, CSF shunt 등 병원감염의 주요 원인균으로 등장. 3) Enterococci : 페니실린 과민반응 환자에서 병합요법으로 사용 4) Diphtheroid : 병원감염 원인균으로 CDC-JK strain(페니실린 제제에 내성)이 증가 5) 위막성 대장염 : 경구로 vancomycin투여
4. 투여량
1) 신부전 환자 : normogram을 통한 감량이 요구됨 2) anephric patient : loading 15 mg/kg, maintenance 1g/wk 또는 1.9 mg/kg/day CAPD 환자 : loading 30 mg/kg 복강내 투여 이후 1.5mg/kg 투석마다 복강투여 3) 위막성 대장염 : 125∼500 mg씩 하루에 4번 10일간 경구투여
5. 부작용
1) 주사법과 관련 a. "red-man 증후군" : 가려움을 동반한 발적이 구간, 얼굴, 경부에 나타남. histamine 분비와 연관(과민반응이 아님) 2.5∼5.0 mg/ml 로 희석, 60분에 걸쳐 천천히 주사하면 예방 b. "pain and spasm syndrome" : 흉부에 통증, 투여중단 하면 소실됨 c. 저혈압 : 특히 전신마취와 동반될 때, 전신마취하의 수술전에는 중단 2) 신독성 : 처음 개발되었을 때 그 순수도가 낮아 많이 발생. 현재는 단독으로는 7% 미만에서 발생하나 aminoglycoside제제와 병합시 빈도와 증가 3) 이독성 : 혈중농도가 80 mg/L이상시 잘 발생, aminoglycoside 제제와 병합시 독성이 증가
Aminoglycoside제제
세균의 30S ribosome에 결합하여 단백질 합성을 억제하는 기전으로 항균력을 나타내며, 종류로는 streptomycin, kanamycin, gentamicin, tobramycin, amikacin, netilmicin 등이 있다.
1. 항균력
1) 주로 호기성 그람음성균(Pseudomonas 포함) 2) 그람양성균중 staphylococci와 streptococci일부 : beta-lactam제제와 병합시 상승작용 3) 결핵균 : streptomycin, kanamycin, amikacin
2. 약동역학
1) 위장관 흡수는 거의 안됨(소량 흡수된 것으로 신독성을 초래할 수 있다. neomycin, 신부전 환자). 2) 수액, 안구에 침투가 안되고, 관절강, 늑막, 심낭, 복강 등에는 잘 침투 3) 신장으로만 배설, 혈액투석, 복막투석으로 제거된다.
3. 투여량
1) loading dose(신부전 환자에서도 동일) 2 mg/kg - gentamicin, tobramycin, netilmycin 7.5 mg/kg - amikacin, kanamycin
4. 부작용
1) 이독성 : G>T>A>N, peak level과 연관 2) 신독성 : trough level의 지속시간과 연관 투여 1∼2일 만에 신부전에 이르는 idiopathic rapid nephropathy도 알려져 있으나 그 기전은 불확실
5. 임상사용
1) 항균력을 나타내는데에 aerobic condition이 필요하므로 농양엔 효과가 떨어짐 2) 수액에의 투과력은 떨어지지만 pyrogen-free solution으로 intrathecal 또는 Ommaya reservoir를 통해 직접 투여할 수 있다(5∼15 mg/day for G,T,N, 25∼ 50 mg/day for A,K). 3) 기관지의 낮은 pH로 약제가 비활성화되어 기관지계의 감염치료에 효능이 떨어지므로 흡입투여가 시도되고 있다 4) 복강, 골, 관절 등에 잘 투과되므로 이런 부위의 감염치료에 많이 사용되며 인공관절 대치술시 시멘트질에 섞어 사용하기도 한다.
6. 각 약제의 특징
1) streptomycin : streptococcal endocarditis에 beta-lactam제제와 병합 2) neomycin : 신독성이 심하여 피부도포제 외에는 사용하지 않는 것이 좋음. 대장수술시, 간성혼수환자 등에서 bowel preparation용. 3) gentamicin : 값이 싸다. 4) tobramycin : enterococci, Serratia 등에 less active. Pseudomonas에 more active. 신독성이 적다. 5) netilmicin : 독성이 적은 것 외에 gentamicin에 비해 좋은 것은 없다. 6) amikacin : 내성균이 적다.
Erythromycin
항균 spectrum이 좁고 정균항생제이나 타항생제로 치료되지 않는 몇 균종에 효과가 있다. 50S ribosome에 결합하여 단백질합성을 저지한다. Clindamycin과 chloramphenicol과는 같은 부위에 결합하는 기전 때문에 같이 사용하면 서로의 항균력을 저하시키며, 세균의 내성도 이 항생제에 교차내성을 지닌다.
1. 약동역학
1) 경구 또는 혈관내 주사(근육내 주사는 양이 많고 통증유발 때문에 삼가) 2) 소야용 물약 : Erythromycin estolate, Erythromycin ethylsuccinate 3) 간에서 대사, 담즙으로 배설, 수액과 소변내 농도는 미약함. 4) 신부전 환자에서의 감량은 불필요
2. 임상사용
1) 페니실린 과민반응이 있는 환자에 대용으로 가장 많이 사용됨 2) 외래 폐렴환자의 경험적 초기 치료항생제 : Strep. pneumoniae뿐 아니라 페니실린에 듣지 않는 M. pneumoniae, Legionella 등 가능한 많은 균에 대한 항균력 때문 3) 상기도 감염(bronchitis, sinusitis, otitis) : H. influenzae가 원인균일땐 효과가 없다. 4) Chlamydia trachomatis : 임산부, 소아 등 tetracycline을 사용 못 할 때 5) 예방적 투여 : 심내막염 예방에 페니실린 대용으로, 류마치스열 예방에 페니실린 대용으로, 대장수술시 bowel preparation
3. 부작용 : 가장 안전한 약제중 하나
1) 간독성 : 특히 estolate제제(어른에서 사용할 이유가 없다) 2) drug interaction : warfarin, carbamazepine, methylprednisolone, cyclosporin, digoxin, theophylline의 activity 증가시키고 ergot의 독성을 증가시킴
4. Major use of erythromycin
M. pneumoniae infection ; 0.5 g tid-qid PO Legionella pneumoniae ; 0.5∼1.0 g qid PO Dphteria carrier ; 0.5 g qid PO for 10ds disease ; followed by oral for 10days Pertuissis ; 1∼0.5 g qid PO C. trachomatis pneumonia or conjunctivitis ; 10 mg/kg qid PO Chlamydial pelvic infection in pregnency ; 0.5∼1.0 qid PO C. jejunii gastroenteritis ; 250 mg qid PO
Chloramphenicol
1. 약동역학
위장관 흡수가 좋고 경구투여시 혈중농도 도달효과가 비경구투여에 비해 높다. 수액으로 침투효과가 좋으며 신부전시 감량은 필요없으나 간부전 시에는 필요하다.
2. 부작용
1) 혈액학적 부작용 과다한 사용에 의해 발생되어 가역적인 것도 있고 재생불량성 빈혈 같이 사용량과는 관계없고 비가역적인 것도 있다. 가역적인 부작용은 망상적혈구감소(5∼7일), 혈소판 감소, 백혈구 감소(2∼3주) 순으로 일어나며 백혈구가 4000 mm3이하가 되면 중단하는 것이 좋다. 비가역적인 재생불량성 빈혈은 2∼4만명중 1명 꼴로 발생하며 3∼12주정도 후에 나타난다. 2) Gray baby syndrome 신생아나 간기능이 좋지 않은 소아나 어른에서 발생되는데, 투여 3∼4일 후에 복부팽만, 구토, 호흡곤란, 순환계 부전 등이 나타나며, 40%가 2∼3일 내에 사망한다. 간의 conjugation기능의 부전에서 기인하는 것으로 이해된다. 3) Therpy of choice Brain absces(100 mg/kg/d) ; used with a penicillin-some prefer penicillin plus metronidazole for this indication
Tetracycline
광범위한 항균력을 지니나 정균제이어서 일반 그람양성, 음성균에의 사용은 타약제로 많이 대체되었다. 30S ribosome에 결합하여 단백질 합성을 억제한다. Mammalian 세포에 들어갈 수 있어 Rickettsia같은 세포내 세균에 대해서도 항균력을 나타낸다.
1. 종류
1) short acting group : tetracycline, chlortetracycline. oxytetracycline 2) intermediate group : demeclocycline, methacycline 3) long acting group : doxycycline, minocycline
2. 약동역학
경구투여는 공복시에 하는 것이 좋고, 근육내주사는 통증 때문에 삼가는 것이 좋다. 수액에 잘 침투하지 못하여 수막염의 치료에는 부적절하다. 임산부에 투여하면 태아의 골, 치아의 구조에 이상을 초래하므로 금기이다. Minocycline은 타액내의 농도가 높아 meningococci의 예방요법으로 쓰였으나 이독성이 심하여 현재는 rifampin으로 대체되었다. Doxycycline과 chlortetracycline외에는 신장으로 배설되므로 신부전 환자에서 감량을 요한다.
3. 부작용
햇볕에 노출시 발진, 위장관 증상, 간독성(특히 임산부) 등
4. Therapy of choice
Brucellosis(with streptomycin in serious ill patients), Chlamydial infections, Ornithosis, Trachoma, Utethral infection in adults, Cholera, Lymphogranuloma venereum, Acute epididymitis, Granuloma inguinale, Leptospirosis, Lyme disease (early stage), Melioidosis(with CM in serious ill patient), Mycobacterium marinum(minocycline), M. pneumoniae(some prefer erythromycin), acute PID, Relapsing fever, Rickettsial infection, Vibrio vulnificus
Clindamycin
Erythromycin과 유사한 항균범위를 지니고 있으며 50S ribosome subunit에서 세균의 RNA를 methylation시켜 항균력을 나타낸다.
1. 항균력
Enterococci를 제외한 그람양성균과 임상에서 문제되는 많은 혐기성균(B. fragilis 포함)에 항균력을 지닌다. 그람음성균에는 거의 항균력이 없고 N. menigitidis, M. pneumoniae에도 효과가 없다.
2. 약동역학
경구, 비경구투여 모두 가능하고 수액에의 침투가 잘 안 된다. 호중구, 폐포대식세포에 농축되는 경향이 있어 농양의 치료에 장점을 지닌다. 신부전, 간부전시에 감량해야 한다.
3. 부작용
1) 과민반응 : 발진, 발열, Erythema multiforme, anaphylaxis 2) 설사 : 약 20%에서 설사를 보이나 대부분 중단하면 회복된다. 위막성 대장염과의 관련성으로 유명하나 0.01∼10% 빈도이고 실제로 clindamycin을 많이 사용하지 않는 현재엔 타 약제에 의한 경우가 더 많은 편이다. 3) 기타 간독성, 혈액학적 부작용 등
4. 임상사용
1) 혐기성균 감염 : 복강내, 골반내감염(cefoxitin, metronidazole, imipenem, chloramphenicol과 대등한 효과) : 흡인성 폐렴, 폐쇄성 폐렴, 폐농양(페니실린 과민반응 환자, 페니실린에 불응, 중증 환자에 사용) 2) Clostridium perfringens : 페니실린 대용으로 3) 기타 중추신경계의 toxoplasmosis, malaria에 효과가 있다하나 임상에서 거의 사용되지 않는다.
Trimethoprim-Sulfamethoxazole(TMP-SMX, Cotrimoxazole)
TMP와 SMX는 엽산(folic acid) 합성을 각각 다른 단계에서 억제하여 서로 상승적인 항균력을 나타낸다. 최적의 상승 효과를 기대하여 TMP와 SMX비율을 1:5로 고정시킨 약제가 사용된다. (regular : 80 mg TMP, 400 mg SMX, double- strength, oral suspension : 40 mg TMP, 200 mg SMX/5 ml, 주사제 : 16 mg TMP, 80mg SMX/ml)
1. 항균력
Pneumococci, meningococci, corynebacterium diphteria를 포함한 많은 그람 양성, 음성균에 항균력이 있으며, MRSA, 타항생제에 내성인 Serratia marcescence에도 효과가 있다. 그 외 Pneumocystis carinii나 nocardia에 대한 항균력도 있다.
2. 약동역학
경구, 정맥내 주사가 가능하고 혈중에서 TMP：SMX비가 1：20일 때 가장 상승효과가 좋으며 수액을 포함한 조직에 잘 분포하여 신부전시 감량을 요구된다.
3. 임상사용
1) 요로감염
2) 기관지염, 폐렴 a. 만성기관지염 : 14일간 standard dose(2 regular dose 하루에 두 번) 급성기관지염일 땐 동량을 하루에 3번 b. Cystic fibrosis 환자의 반복성 호흡기감염 예방 c. 만성기관지염 예방 : standard dose 단독투여, 또는 amoxicillin, tetracycline, erythromycin과 더불어 1주일씩 교대로 투여 d. 폐렴에 대해선 정립이 안되어 있으나 cefuroxime과 동일한 효과에 대한 보고가 있음.
3) 중이염 소아에서 ampicillin에 내성인 H. influenzae, B. catarrhalis이 원인균의 상당수를 차지하며, TMP-SMX가 중이액에 잘 침투한다는 장점이 있다.
4) 부비동염
5) 수막염 수액에 잘 침투하며 수막염을 일으키는 원인균에는 살균력을 지님. Pneumococci, meningococci엔 효과가 입증되었으나, H. influenzae에는 미지수이다.
6) Pneumocystis carinii 폐렴 AIDS 환자나 부신피질호르몬제를 투여받는 환자에서 잘 생긴다. TMP용량으로 하루에 20 mg/kg를 4번으로 분복하여 보통 2주간 투여한다. 예방요법으로는 TMP용량으로 하루에 5 mg/kg를 2번으로 나누어 투여한다.
7) 호중구감소증 환자에서 예방요법
8) 기타 여행자 설사의 예방요법, Shigellosis, Salmonella typhi, Yersinia enterocolitica, Aeromonas hydrophila, Nocardia, Listeria monocytogenes등에 사용.
4. 부작용
AIDS환자에서는 40∼50% 발생하나 다른 환자에서는 드물다. 1) kernicterus : 2개월 미만 소아에서 2) erythema multiforme, exfoliative dermatitis 3) 거대적아구증, 백혈구 감소, 혈소판 감소 : 드물지만 오랜간 혈액투석을 받은 환자, phenytoin이나 alcohol중독자, 쇠약자, 임신부 등 엽산 결핍이 있는 환자에 위험성이 있다. 4) 신독성 : 경미함. 5) warfarin, phenytoin의 약효를 증강시킴
Metronidazole
처음엔 trichomonas 감염 치료제로 개발되었다가 혐기성균에 대한 항균력이 있음을 발견한 항생제이다. 세균 내에서 환원되면서 생기는 radical들이 세균의 DNA를 파괴하여 항균력을 나타낸다.
1. 항균력
1) Protozoa : Trichomonas vaginalis, Entamoebae histolytica, Giardia lamblia, Balantidium coli 2) Bacteria : 대부분의 혐기성균
2. 약동역학
경구로 잘 흡수된다. 수액, 골, 농양, aqueous humor 등에 잘 침투하며 간에서 대사되어 주로 소변으로 배설된다. 신부전 환자에서 감량할 필요는 없으며, 혈액투석으로 제거되어 추가투여가 필요하다. 간부전 환자에선 감량이 필요하다.
3. 부작용
드물지만 중추신경계의 부작용이 문제이다warfarin의 약효를 증진시킨다.
4. 임상사용
1) 혐기성 세균에 의한 패혈증, 복강내 감염, 심내막염, 뇌농양, 골수염 등(흡인성 폐렴은 streptococci가 많이 관계하므로 효과가 적다) 2) 위막성 대장염 3) 아메바성 간농양, intestinal amebiasis, trichomonal vaginitis 4) 대장수술, 부인과 수술, 충수돌기 제거술시 예방요법
Rifampin
항결핵제로 널리 사용되고 있으나 결핵균외의 많은 세균에 항균력이 있다. DNA related RNA polymerase를 억제한다.
1. 항균력
Staphylococci(coagulase-positive, coagulse-negative), N. meningitidis, N. gonorrhea, H. influenzae, Legionella, C. difficile, 대부분의 streptococci, pneumococci, enterobacteraceae, pseudomonas를 억제하나 곧 내성이 생김
2. 약동역학
위장관 흡수가 좋다. 대부분 간에서 대사되어 배설된다. 신부전시 감량 필요없고, 간부전시에는 필요하다. 수액, 골 등에 잘 침투
3. 부작용
발진, 발열, 구역 등이 대부분이다. 감기증상 같은 증세를 보이기도 하는데 간헐적으로 사용하는 환자에 잦고 과민반응의 일종으로 혈소판 감소, 용혈성 빈혈, 급성 신부전이 간혹 생기기도 한다. 간장장애로 담즙울체(cholestasis)가 생기고, 알콜중독자, 기존의 간질환이 있는 사람에게 잘 생긴다.
4. 임상사용
1) 결핵치료 2) Meningococcal meningitis 환자 접촉자의 예방 600 mg 2일간(성인) 20 mg/kg 2일간(소아) 3) H. influenzae type B 환자와 접촉한 4세미만의 소아에 예방 4) MRSA 감염치료에 vancomycin 또는 TMP-SMX과 병용 5) 심내막염 : S. aureus, Corynebacterium 6) Legionellosis 치료시 erythromycin에 반응하지 않을 때 7) 만성골수염(S. aureus)치료시 nafcillin, vancomycin 등과 병합 8) 재발성 furuncle 환자의 비강내 세균의 제거에 cloxacillin과 병합
Quinolone제제
새로운 DNA를 생산하는데에 필요한 DNA gyrase에 결합하여 그 기능을 억제함으로써 항균력을 나타낸다. nalidixic acid, oxolinic acid, cinoxacin 등의 그룹과 norfloxacin, enoxacin, pefloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin 등의 new quinolone그룹으로 나누어 볼 수 있다.
1. 항균력
1) Nalidixic acid 등의 그룹 : E. coli, P. mirabilis, Klebsiella 등의 Enterobacteriaceae균에 국한, 그람양성균과 Pseudomonas에는 항균력이 없다.
2) New quinolone : Enterobacteriacea균종 MRSA를 포함한 staphylococci, H. influenzae, H. parainfluenza, B. catarrhalis, Neisseria균종, P. aeruginosa, Citrobacter freundii, Procidencia균종, Procidencia균종, Serratia marcescens, S. typhi, Shigella균종, Aeromonas균종, Camphylobacter균종, Vibrio parahemolyticus, Vibrio cholera, Yersinia enterocolitica, * Streptococci에는 항균력이 미약하고 혐기성균 대부분에 항균력이 없다. * Ciprofloxacin : P. aeruginosa에 대한 항균력이 뛰어나다. (X. maltophila, P. cepacia엔 항균력이 적다)
2. 약동역학
1) 위장관 흡수 Norfloxacin < Ciprofloxacin, Pefloxacin, Enoxacin < Ofloxacin 2) 수액, 골 등을 포함하여 체내 각 기관에 잘 침투한다. 3) 간에서 대사되어 소변, 담즙 등으로 배설된다. 심한 신기능 장애가 있을 때에만 감량한다.
3. 임상사용
1) 요로감염 : 타약제로 치료에 실패한 경우, 병원성 감염의 요로감염, complicated UTI, 급성 또는 만성 전립성염(P. aeruginosa, enterococci에 의한 만성전립선염은 잘 반응하지 않는다.) 2) 호흡기계 감염 : 호기성 그람음성균이 원인균인 병원성 폐렴에 주로 사용 3) 장티푸스에서 으뜸 항생제이다. 4) S. typhi, Shigella, Vibrio 균종, Camphylobacter균에 의한 위장관염 5) 골수염 : ofloxacin, ciprofloxacin(경구투여할 수 있으므로)특히 원인균이 MRSA, MRSE, Serratia, P. aeruginosa 등일 때 6) 비정형 mycobacteria치료 7) 호중구감소 환자(항암요법중인 백혈병환자 등)의 예방요법
4. 부작용
대부분 위장관 증세, 발진, 발열 등 경미한 것이지만, 중추신경계 부작용으로 어지러움, 두통, 불안, 우울, 졸림, 경련 발작 등이 발생할 수 있다. 기존의 중추신경계 질환이 있는 환자에서 잘 생긴다. 연골에 장애를 초래할 수 있어 소아에겐 사용하지 않는다.
항진균제(Antifungal agent)
진균감염증은 표재성 피부진균증, 위장관, 또는 비뇨기계의 국소진균증, 심재성, 또는 전신성 진균증으로 나눌 수 있는데, 이 중 국소진균증과 전신성진균증에 대한 치료에 대해 기술하고자 한다.
위장관, 또는 비뇨기계의 국소진균증
1. 아구창(Thrush)
1) Nystatin : 100,000 units/ml 4∼6 ml를 하루에 4번 복용, 증상 및 징후가 사라진지 적어도 48시간 후까지 투여- 보통 금방 삼키기 때문에 효과가 적다. 질정을 입에서 녹이는 것이 더 효과적이나 쓴맛 때문에 불편하다. 2) Clotrtimazole : 10 mg/tablet 하루에 5번, 30분 이상 입에서 녹임. 10∼14일간 투여. 쓴맛이 없어 편리하다. 3) Ketoconazole : 하루에 200∼400 mg씩 경구 투여, 식도염과 동반시 사용 4) Fluconazole : 하루에 50∼100 mg씩 경구 투여 5) Amphotericin-B : 삼키기도 힘든 환자에서 단기간으로 정주(하루에 0.1∼0.3 mg/kg씩 3일간) 또는 심한 호중구 감소증 환자에서 국소치료에 반응이 없을 때 사용
2. Candida 식도염
1) Nystatin : 500,000 units를 4∼6시간마다 투여, 점도를 높여 천천히 위장에 내려가게 할 목적으로 methylcellulose를 섞기도 함.
2) Clotrimazole : 10 mg씩 하루에 5번 투여. Nystatin에 반응이 없을 때.
3) 국소치료에 반응이 없을 때(특히 면역기능부전환자에서) : Ketoconazole 200 mg씩 하루에 2번 경구 투여 Fluconazole 50∼100 mg씩 경구 투여, 하루 한번씩 Amphotericin-B 하루에 0.3∼0.5 mg/kg씩 7∼10일간 정주
3. 복막염(특히 복막투석시) 수술적으로 교정해야 할 것이 있으면(장천공, 장수술 후유증 등) 해주고 감염된 복수를 제거하는 것이 우선적이다. 1) 복막투석 환자에서 Catheter를 제거할 수 있을 때 : Amphotericin-B 총투여량 2∼10 mg/kg을 7∼14일간에 걸쳐 정주 2) Catheter를 제거하지 못할 상황 : Amphotericin-B 총투여량 1,500 mg(2 mg/L투석액)을 7∼14일에 걸쳐 분할하여 복막내로 투여하고 위의 정주요법도 병행
4. 방광염, 신우염
주로 foley catheter를 오래 사용하면서 자주 항생제투여를 받은 환자에 잦다. 요로계에 구조적, 또는 기능적인 이상이 없으면 foley catheter만 제거하면 candiduria는 좋아진다. 임상적으로 단순한 candiduria가 아닌 방광염이 있거나 카테터를 계속 삽입해야 되는 경우, 면역기능부전환자, 당뇨환자 등에서는 약물요법이 필요하다.
1) Amphotericin-B 또는 miconazole로 방광세척 : Amphotericin-B 60 mg/L(5% dextrose sol.) 30분간 clamping, 하루에 3번씩 2일간 실시
2) 경구 5-Fluorocytosine : 카테터 제거시에 시도
3) Fluconazole : 100∼200 mg/d 경구투여, 7∼10일간
4) 신우신염은 전신성 감염으로 간주하여 치료
5) Fungus ball은 폐색을 조장하므로 수술로 제거하고 항진균제를 투여
전신성 항진균제 1. Amphotericin-B 진균 세포막의 ergosterol 등에 결합하여 투과성을 변화시켜 항진균력을 나타낸다. 1) 항진균력 a. Aspergillosis, candidiasis, coccidiodomycosis, cryptococcosis, phycomycosis의 으뜸 항생제 b. Histoplasmosis, blastomycosis에도 효과 c. Leishmaniasis에 alternative drug d. Naegleria 수막염에도 사용 2) 약동역학 염증이 있는 늑막, 복막, 관절낭 등에 잘 침투하나 수액에의 침투는 미약하다. 소변과 담즙으로 배설되는 양은 미약하며 그 배설기전이 불확실하다. 간부전, 신부전시 혈중농도에 큰 변화가 없어 용량조절이 필요하지 않으며 투석으로 제거되지 않는다. 3) 임상사용 a. 투여법 50 mg을 10 mg 증류수에 녹인 뒤 5% dextrose에 섞는다. 농도가 0.1 mg/ml를 초과하지 않는다. 식염수는 침전을 일으키므로 용매로 사용하지 않는다. 실온에서나 빛을 쪼여도 역가에 변함이 없고 heparin이나 hydrocortisone을 섞어도 역시 큰 변화가 없다. b. Test dose 1 mg/20ml dextrose sol.을 20∼30분에 걸쳐 정주, 30분 간격으로 4시간동안 체온, 맥박, 호흡, 혈압 등을 관찰한다. 중증이 아니거나 test dose에 부작용이 심할 때 : 5 mg/ml dextrose sol.을 같은날 투여하고 하루에 5 mg 씩 증량 최종 하루 투여량이 0.4∼0.6 mg/kg까지 증량시킨다. 중증, 또는 면역기능부전환자 : 0.3 mg/kg를 같은 날 투여하고 2∼3일 내에 full dose로 증량 (0.5∼1.0 mg/kg)한다. c. 투여시 부작용(발열, 오한, 두통, 식욕부진, 구토 등)에 대한 처치 i) Hydrocortisone 25 mg을 Amphotericin-B 투여전 bolus로 주사 : 발열, 오한 예방에 효과, 구토에는 효과 없음(경할 경우 Acetaminophen으로 대치 가능)-그러나 가능한 사용 안한다. ii) Meperidine 30 mg : 오한에 효과 iii) Phenothiazine : 구역, 구토에 효과 iv) 1,000 unit heparin을 섞어서 투여하면 phlebitis를 줄일 수 있다. v) 매일 1 mg/kg 이상 투여하는 것은 좋지 않으며 이틀에 한번 투여로 전환하는 것이 좋다. 이때에도 일회 투여량이 70 mg을 넘지 않도록 한다. 정주시간은 4∼6시간에 걸쳐하는 것이 좋은데 특히 신부전 환자에서 빨리 정주하면 심부정맥이 나타나 위험하다. d. Intrathecal 투여 i) 0.05∼0.1 mg test dose ii) 0.2∼0.5 mg 일주일에 3번 실시(5∼15 mg hydrocortisone과 함께) iii) 가끔 일시적인 척추신경근통과 다리, 항문, 방광부위에 운동기능의 장애를 초래할 수 있다(10% glucose에 섞어 투여하고 환자의 머리를 낮추어 약물이 뇌쪽으로 이동하게 하면 예방이 가능하다). 4) 부작용 신독성이 문제이다. 대부분의 환자에서 이는 피할 수 없는데, 고질소혈증, 신세뇨관산증, 저칼륨혈증, 신석회화증 등이 생긴다. 혈청 크레아티닌치가 3.0∼3.5 mg/dl이상이 되면 중단한 뒤 몇일 후 소량으로 다시 시작한다. 그외 급성 간부전, 발작, (Grandmal seizure), 심실세동, 심정지, 발적, 발진 등이 있을 수 있으며, 적혈구 생성에 장애를 주어 빈혈이 생기기도 한다. 투여 후 첫 4주간은 일주일에 2∼3번, 이후에는 일주일에 한번꼴로 헤모그램, 요분석검사, 혈청 칼륨, 마그네슘, 크레아티닌치검사를 실시하여 부작용을 관찰하여야 한다. 캄륨이 부족하면 보충하여 준다. 2. Flucytosine Pyrimidine 대사를 억제하여 RNA와 단백질 합성을 억제한다. 1) 항진균력 Cryptococcus neoformans, candida species, Toluopsis glabrata 등에 효과, 단독으로는 사용하지 않는 것이 좋은데, 원래 내성균이 10% 가량이고 단독사용시 새로이 내성균이 출현한다. 임상적으로 가장 흔히 사용되는 경우는 cryptococcal meningitis로 amphotericin-B와 병합하여 사용한다. 2) 약동역학 위장관에서 75∼90% 흡수되고 수액 침투가 좋다(65∼90%). 80%가 소변으로 배설된다. 3) 부작용 a. 조혈기능 억제 : 항암요법을 받는 환자에 사용하지 않는 것이 좋다. b. 그 외 간독성, 위장관증세, 발진, 착란, 환각, 두통, 현훈 등 4) 임상사용 하루에 50∼150 mg/kg(중증 200 mg/kg) 4회로 분할하여 투여 a. drug monitoring : > 100 ㎍ -조혈기능 억제를 일으킨다. > 25 ㎍은 유지해야 약효가 있다. b. 헤모그램, 간기능검사, 신기능검사를 일주일에 2∼3번 실시한다. c. 신부전 환자에서는 감량해야 한다. d. 혈액투석후 추가투여 : 37.5 mg/kg(최고 혈중농도가 >90 g, 또는 투석후 농도가 <10 ㎍이면 추가투여 하지 않는다.) e. 복막투석후 추가투여 : 하루에 한번 37.5 mg/kg씩 투여한다. 3. Miconazole Ergosterol합성을 억제하며, aspergillus, phycomycetes를 제외한 진균에 광범위한 항진균력을 지녔으나, 임상경험이 미약하다. psedoallescheriasis의 drug of choice이나 타진균증에는 amphotericin-B나 ketoconazole을 사용하지 못하거나 실패한 경우에만 사용한다. 4. Ketoconazole miconazole과 같은 기전 1) 항진균력 Candida tropicalis, aspergillus, phycomycetes를 제외한 진균에 효과 2) 약동역학 경구용만 가능하며 위산에 의해 녹아 hydrochloride로 전환되어야 흡수된다. 수액침투가 미약하고, 간에서 대사되어 담즙으로 배설, 간부전, 신부전시 감량은 필요없다. 그러나 기존에 간질환이 있는 환자, 간에 독성인 약을 같이 투입할 때는 조심하여야 한다. 3) 부작용 적다. 식욕부진, 구역, 구토, 복통, 가려움, 두통, 어지러움, 과민반응, 졸림, 눈부심, 간독성 등이 나타날 수 있고, steroidogenesis를 억제하여 혈중 testoteron 농도를 낮추어 여성형 유방을 유발한다. 4) 임상사용 하루에 200 mg(중증 400∼800 mg)씩 투여한다. 무위산증, 제산제, H1 억제제 투여시 흡수장애가 올 수 있어 이러한 약제는 다른 시간에 투여하는 것이 좋다. 그 외 rifampin은 ketoconazole의 혈중농도를 낮추며, cyclosporin은 ketoconazole에 의해 그 혈중농도가 높아진다. 5. Fluconazole 1) 약동역학 단백과의 결합력이 약하고 뇌척수액으로의 투과성이 좋으며 대부분 대사되지 않고 소변으로 배설된다. 신부전시 감량 필요 2) 부작용 : 오심, 복통, 설사, 복부 팽만감, 구토, 발진. 간독성은 적고 내분비적인 부작용은 아직 보고된 바 없다. 3) 임상사용 구인두 칸디다증, 질 칸디다증, 피부 진균증 등의 치료에 대하여는 효과적이나 심부진균증의 치료 효과는 아직 확실하지 않다. AIDS 환자에서의 cryptococcal meningitis의 유지 치료에 효과적이다. 하루 50∼200mg(중증 400mg)씩 경구 또는 정주 투여한다. 6. Itraconazole 1) 항진균력 : 다른 imidazole 제제에 비해 aspergillus에 효과가 있다. 2) 약동역학 : 대부분 간에서 대사되므로 신부전시 감량 필요 뇌척수액으로의 투과성이 나쁘다. 3) 부작용 : 오심, 간기능 장애, 저칼륨혈증 각 진균증에 대한 치료 1. Candidiasis 1) Amphotericin-B a. 보통 투여량 : 0.5∼0.6 mg/kg/day b. 투여기간 : 전신적 감염시 보통 6∼12주 식도염시 5∼7일 호중구 감소증 환자의 중성구가 회복되면 증상 및 징후가 사라진지 2주 후까지 투여한다. 카테터 감염은 카테터를 제거하면 호전되나 0.4∼0.5 mg/kg/day 로 7∼10일간 투여하는 것이 안전하다. 2) Miconazole, Ketoconazole : Amphotericin-B의 alternative drug 2. Cryptococcosis 1) 폐감염 치료하지 않아도 저절로 좋아지지만 전신적인 파종의 가능성을 고려하여 소변, 혈액, 수액의 배양검사는 시행하는 것이 좋다. 면역기능부전환자는 80%가 전신에 파종되므로 항진균제 요법을 시행한다. 2) 수막염, 전신적 파종 a. 진단 : 만성 수막염 검사시 뇌척수액의 진균 도말, 배양 검사는 물론 혈청과 뇌척수액의 cryptococcus 항원 검사를 시행한다. b. 치료 : 항진균제를 투여한다. Amphotericin-B 0.3 mg/kg/day, flucytosine 37.5 mg/kg씩 6시간마다 투여하는 병합요법은 Amphotericin-B 단독투여(0.4 mg/kg/day 10일간)보다 효과가 좋고 신독성이 적은 장점이 있으나 Amphotericin-B에 의한 신독성으로 flucytosine의 배설이 줄어들어 그 독성이 나타날 수 있으니 drug monitoring을 실시하는 것이 좋다. 투여기간은 적어도 6주간 또는 배양검사상 음성결과가 1개월 이상 지속될때까지 하는데, 배양검사는 음성인데 도말검사상 계속 양성일 때는 Amphotericin-B의 총투여량이 2.5∼3.0 g이 될 때까지 투여한다. Intrathecal 투여는 아주 선별된 환자에서 실시한다. 3. Aspergillosis Bronchopulmonary aspergillosis는 항진균제의 투여가 필요없고, fungus ball이나 공동도 심한 출혈을 유발할 때만 수술적인 제거를 한다. 오랫동안 호중구 감소상태에 있는 환자나 부신피질호르몬제 투여자의 rhinocerebral, 폐감염, 전신성 감염은 항진균제 투여의 대상이 된다. 유발인자를 제거하는 것이 중요하며, Amphotericin-B를 0.8∼1.0 mg/kg/day까지 빠른 기간내에 증량(신독성으로 alternate day dose로 전환해야할 때가 될 때까지)한다. 가능한 감염부위를 제거하는 수술요법도 병행한다. Rifampin, flucytosine 등과의 병합요법이 더 효과적이라는 정확한 증거는 없다.