Re: 생체시계 암발생과 치료에 대해 2021 nature

[문형철]

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Roles of circadian clocks in cancer pathogenesis and treatment

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• Published: 07 October 2021

Roles of circadian clocks in cancer pathogenesis and treatment

• Yool Lee 

Experimental & Molecular Medicine volume 53, pages1529–1538 (2021)Cite this article

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Abstract

Circadian clocks are ubiquitous timing mechanisms that generate approximately 24-h rhythms in cellular and bodily functions across nearly all living species. These internal clock systems enable living organisms to anticipate and respond to daily changes in their environment in a timely manner, optimizing temporal physiology and behaviors. Dysregulation of circadian rhythms by genetic and environmental risk factors increases susceptibility to multiple diseases, particularly cancers. A growing number of studies have revealed dynamic crosstalk between circadian clocks and cancer pathways, providing mechanistic insights into the therapeutic utility of circadian rhythms in cancer treatment. This review will discuss the roles of circadian rhythms in cancer pathogenesis, highlighting the recent advances in chronotherapeutic approaches for improved cancer treatment.

초록
생체 시계는 거의 모든 생물 종의 세포 및 신체 기능에서 약 24시간 주기의 리듬을 생성하는 보편적인 시간 조절 메커니즘입니다. 이러한 내재적 시계 시스템은 생물체가 환경의 일일 변화에 적시적으로 예측하고 대응할 수 있도록 하여 시간적 생리학과 행동을 최적화합니다. 유전적 및 환경적 위험 요인에 의한 생체시계 리듬의 장애는 다양한 질병, 특히 암에 대한 취약성을 증가시킵니다. 

최근 연구들은 생체시계와 암 경로 간의 동적 상호작용을 밝혀내며, 

암 치료에서 생체시계 리듬의 치료적 활용 가능성에 대한 메커니즘적 통찰을 제공했습니다. 

이 리뷰는 

암 발병 메커니즘에서 생체시계 리듬의 역할을 논의하며, 

암 치료 개선을 위한 시간 치료법 접근법의 최신 진전을 강조할 것입니다.

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Introduction

Circadian clocks are cell-autonomous timing systems that generate approximately 24-h periodic rhythms that are conserved in nearly all life, from unicellular organisms to humans. These internal timing systems integrate diverse environmental (e.g., light) and metabolic (e.g., food intake) stimuli to regulate biological activities, including sleep/wake, energy metabolism, hormonal and immune functions, and cell proliferation1. Disturbances in these rhythms caused by sleep deprivation, eating at night, or chronic jet lag are closely associated with the development of sleep and mood disorders, obesity, diabetes, and cancers2. In particular, genetic and environmental perturbations of circadian rhythms largely alter the expression‎ and activity of several tumor suppressors and oncogenes in both host and tumor tissues to favor cancer incidence and progression3,4. Circadian disruptions can also reprogram host metabolism and immune systems, fostering an immunosuppressive tumor microenvironment in multiple cancer types5,6. Due to such roles in cancer onset and progression, circadian rhythms have been an emerging target for cancer prevention and treatment. In recent years, growing numbers of studies have investigated the idea of exploiting circadian clocks for cancer therapy by enhancing circadian rhythms, modulating the activity of circadian clock molecules, and optimizing the timing of anticancer drugs according to the host or tumor circadian rhythms7. In this review, we will discuss additional details regarding the link between circadian clocks and cancer pathways, highlighting treatment strategies that exploit multiple chronophysiological mechanisms.

소개

생체 시계는 세포 내 자율적 시간 조절 시스템으로, 단세포 생물부터 인간에 이르기까지 거의 모든 생명체에서 약 24시간 주기의 리듬을 생성합니다. 이 내부 시간 조절 시스템은 환경적(예: 빛) 및 대사적(예: 식사) 자극을 통합하여 수면/각성, 에너지 대사, 호르몬 및 면역 기능, 세포 증식 등 생물학적 활동을 조절합니다1. 수면 부족, 야간 식사, 만성 시차 등 이러한 리듬의 교란은 수면 및 기분 장애, 비만, 당뇨병, 암의 발병과 밀접하게 연관되어 있습니다2.

특히,

유전적 및 환경적 요인에 의한 생체시계 리듬의 교란은

호스트 조직과 종양 조직에서 여러 종양 억제 유전자와 종양 유전자의 발현 및 활성을 크게 변화시켜

암 발병 및 진행을 촉진합니다3,4.

일주기 리듬의 교란은

호스트의 대사 및 면역 시스템을 재프로그래밍하여

다양한 암 유형에서 면역 억제성 종양 미세환경을 촉진합니다5,6.

이러한 암 발병 및 진행에서의 역할로 인해 일주기 리듬은

암 예방 및 치료의 새로운 표적으로 부상하고 있습니다.

최근 몇 년간,

생체시계를 암 치료에 활용하기 위해 생체시계 리듬을 강화하거나 생체시계 분자의 활성을 조절하며,

호스트나 종양의 생체시계 리듬에 따라 항암제의 투여 시점을 최적화하는 방법에 대한 연구가 증가하고 있습니다7.

이 리뷰에서는

생체시계와 암 경로 간의 연관성에 대한 추가적인 세부 사항을 논의하며,

다중 생체리듬 메커니즘을 활용하는 치료 전략을 강조할 것입니다.

Mechanism of circadian physiology

The basic architecture of circadian rhythm mechanisms across living species on earth is typically characterized by a cell-autonomous autoregulatory feedback loop8. In eukaryotes, a subset of dedicated positive and negative clock regulators forms the interlocked transcriptional translational feedback loop to constitute a cell-autonomous oscillator that drives the rhythmic expression‎ of output genes involved in metabolic, biosynthetic, signal transduction, and cell cycle pathways8,9. In mammals, the BMAL1 and CLOCK transcriptional activator complex cyclically drive the transcription of its own repressors, period (PER), and cryptochrome (CRY). The core oscillator is complemented by a second loop in which periodic expression‎ of BMAL1 is maintained by the REV-ERBα/β repressor and retinoic acid receptor-related orphan receptor (ROR) α/β activator proteins10 (Fig. 1). In addition to the core regulatory loops, multiple levels of epigenetic, posttranscriptional, and posttranslational regulation that involve various kinases and phosphatases, ubiquitin–proteasome pathway components, nuclear–cytoplasmic transporters, noncoding RNAs, and chromatin remodelers contribute to the molecular clockwork, thus coordinating temporal programs via multiple clock-output genes8,11,12. This molecular clockwork is shared across the brain and peripheral organ systems, constituting a body-wide circadian network.

생체 리듬의 메커니즘

지구상의 모든 생물 종에서 생체 리듬 메커니즘의 기본 구조는 일반적으로

세포 자율적 자기 조절 피드백 루프로 특징지어집니다8.

cell-autonomous autoregulatory feedback loop

진핵생물에서는 특정 긍정적 및 부정적 시계 조절 인자 집합이 상호 연결된 전사-번역 피드백 루프를 형성하여 세포 자율적 오실레이터를 구성하며, 이는 대사, 생합성, 신호 전달, 세포 주기 경로에 관여하는 출력 유전자의 리듬적 발현을 조절합니다8,9.

포유류에서는 BMAL1과 CLOCK 전사 활성화 복합체가

자신의 억제인자인 period (PER)와 cryptochrome (CRY)의 전사를 주기적으로 촉진합니다.

이 핵심 진동기는

REV-ERBα/β 억제인자와 레티노산 수용체 관련 고아 수용체 (ROR) α/β 활성화 단백질에 의해

BMAL1의 주기적 발현이 유지되는 두 번째 루프로 보완됩니다10 (그림 1).

핵심 조절 루프 외에도 다양한 키나아제 및 포스파타제,

유비퀴틴-프로테아좀 경로 구성 요소,

핵-세포질 수송체,

비코딩 RNA 및 염색질 리모델러가 관련된 여러 수준의 후성유전적,

전사 후 및 번역 후 조절이 분자 시계 장치에 기여하여

여러 시계 출력 유전자를 통해 시간적 프로그램을 협응력 있게 조정합니다8,11,12.

이 분자 시계 메커니즘은

뇌와 주변 장기 시스템 전반에 걸쳐 공유되며,

전신적 생체리듬 네트워크를 구성합니다.

Fig. 1: Circadian molecular clock mechanism.

1. BMAL1 & CLOCK 복합체
핵심 촉진자(transcriptional activator) 역할

BMAL1과 CLOCK 단백질은 이합체를 이루어 핵 내로 들어가 여러 유전자의 전사를 유도함
▶ PER, CRY, REV-ERB, ROR, BMAL1 등의 유전자 발현을 증가시킴

🟠 2. PER & CRY 단백질
BMAL1/CLOCK에 의해 만들어짐

일정 시간이 지나면 세포질에서 축적 → 핵으로 이동
▶ BMAL1/CLOCK 복합체를 억제 → 음성 피드백 루프 형성

🟣 3. REV-ERB & ROR
둘 다 BMAL1의 발현을 조절하는 전사인자

REV-ERB: BMAL1 발현을 억제

ROR: BMAL1 발현을 촉진
▶ 이 둘은 서로 반대 작용을 하며 BMAL1의 주기적인 발현을 조절

🧬 4. CCGs (Clock-Controlled Genes)
생체시계 유전자의 하위 타겟 유전자들

대사 유전자, 신호전달 유전자, 후성유전 조절자 등 포함

생리 기능을 주기적으로 조절 (예: 수면, 체온, 호르몬 분비 등)

🌞 낮과 밤의 전환
그림 배경에 보이는 달과 해는 주야 리듬을 반영합니다.

PER/CRY가 밤에 증가 → BMAL1/CLOCK 억제

REV-ERB/ROR이 아침에 조절 시작 → 새로운 주기 시작

This autoregulatory feedback loop cycles between the CLOCK/BMAL1 transcriptional activator complex and its repressors (PER/CRY, REV-ERBα) or activators (RORα/β) to constitute the molecular clock oscillator that drives the expression‎ of multiple clock-controlled genes (CCGs), such as metabolic genes, signaling genes, and epigenetic regulators.

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In the brain, intracellular oscillators in approximately 20,000 individual neurons and astrocytes comprise the hypothalamic suprachiasmatic nucleus (SCN), a central circadian pacemaker13. The principal role of the SCN clock is to communicate retinal light information received from the retinohypothalamic tract (RHT) to peripheral clock systems, thus mediating the periodic synchronization of internal body rhythms with external day and night cycles1. In a hierarchical organization model, the SCN master clock orchestrates circadian phases in non-SCN subordinate brain clocks via rhythmic release of neurotransmitters and neuropeptides, as well as in peripheral organ clocks via systemic hormonal secretion and neural innervations, thereby coordinating rhythmic output physiology and behaviors with daily environmental changes14 (Fig. 2). For example, the SCN coordinates the rhythmic, antiphasic secretion of the night sleep hormone melatonin from the pineal gland with the release of the morning stress hormone GC from the adrenal glands via the sympathetic nervous system to ensure daily rhythms in sleep/wake, as well as neural, metabolic, and immune functions1. In addition, the brain master clock controls other peripheral clock functions in the heart, kidney, pancreas, lung, intestine, and thyroid glands through circadian modulation of the autonomic nervous system14.

뇌 내에서는

약 20,000개의 개별 neurons and astrocytes에 존재하는

세포 내 진동기가

시상하부 상시교차핵(SCN)을 구성하며,

이는 중추적 생체시계 조절 센터입니다13.

In the brain,

intracellular oscillators in approximately 20,000 individual neurons and astrocytes comprise the

hypothalamic suprachiasmatic nucleus (SCN), a central circadian pacemaker

SCN 시계의 주요 역할은

망막-시상하부 경로(RHT)를 통해 받은 망막 광 정보를 주변 시계 시스템에 전달하여

내부 신체 리듬과 외부 낮과 밤 주기 간의 주기적 동기화를 매개하는 것입니다1.

계층적 조직 모델에서 SCN 마스터 시계는

신경 전달 물질과 신경 펩티드의 리드미컬한 방출을 통해

SCN에 속하지 않는 하위 뇌 시계와 전신 호르몬 분비 및 신경 분포를 통해 말초 기관 시계의 일주기 위상을 조정하여,

리드미컬한 생리 기능과 행동을 일일 환경 변화에 협응시킵니다14 (그림 2).

예를 들어,

SCN은

송과선에서 분비되는 밤의 수면 호르몬인 멜라토닌의 리드미컬하고 반위상적인 분비를

교감 신경계를 통해

부신에서 분비되는 아침의 스트레스 호르몬인 GC의 분비와 조율하여

수면/각성, 신경, 대사 및 면역 기능의 일일 리듬을 유지합니다1.

또한 뇌의 주시계는 자율 신경계의 일주기 조절을 통해 심장, 신장, 췌장, 폐, 장, 갑상선 등 주변 시계 기능도 조절합니다14.

Fig. 2: Circadian clock systems.

The SCN central clock in the brain, primarily entrained by light, orchestrates circadian phases not only in non-SCN subordinate brain clocks via rhythmic release of neurotransmitters and neuropeptides but also in peripheral organ clocks via systemic hormonal secretion and neural innervations. Nonphotic external cues (e.g., temperature changes, food intake, exercise, and pathogens) can reset circadian rhythms in peripheral clock tissues, thereby influencing rhythmic output physiology and behaviors.

뇌의 SCN 중앙 시계는 

주로 빛에 의해 동기화되며, 

신경전달물질과 신경펩티드의 리듬적 분비를 통해 

SCN에 종속되지 않은 뇌 시계에서 생체리듬 단계를 조정할 뿐만 아니라, 

전신 호르몬 분비와 신경 전달을 통해 주변 장기 시계에서도 생체리듬 단계를 조정합니다. 

광에 의존하지 않는 

외부 신호(예: 온도 변화, 식사, 운동, 병원체 등)는 

주변 시계 조직의 생체 리듬을 재설정하여 리듬적 출력 생리학과 행동에 영향을 미칠 수 있습니다.

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In addition to SCN-dependent clock entrainment, non-SCN brain regions and peripheral tissues possess their own autonomous and multistimuli entrainable oscillators that influence not only circadian functions in the SCN and neighboring local clocks but also behavioral rhythms via neural, hormonal, and metabolic feedback mechanisms15,16. Moreover, multiple nonphotic physiological (e.g., redox cofactors, reactive oxygen species, microbial products) and environmental (e.g., temperature, food intake, exercise, and pathogenic infections) cues control extra-SCN brain and peripheral clock functions, which, in turn, impact the entire host clock system via neural and immunometabolic circuits17,18,19. These findings suggest that real-world circadian rhythms are achieved through multimode regulation of tightly coupled body clocks under daily changes in internal and external processes.

SCN에 의존하는 시계 동기화 외에도,

SCN과 무관한 뇌 영역과 주변 조직은

자체적인 자율적이고 다중 자극에 반응하는 진동기를 보유하고 있으며,

이는 SCN과 주변 지역 시계의 생체 리듬 기능뿐만 아니라

신경, 호르몬, 대사 피드백 메커니즘을 통해 행동 리듬에도 영향을 미칩니다15,16.

또한,

다중 비광학적 생리적(예: 환원-산화 보조인자,

활성 산소 종,

미생물 대사산물) 및 환경적(예: 온도, 식사, 운동, 병원체 감염) 신호가

SCN 외 뇌 및 주변 시계 기능을 조절하며,

이는 신경 및 면역대사 회로를 통해 전체 호스트 시계 시스템에 영향을 미칩니다17,18,19.

이러한 결과는 실제 세계의 생체 리듬이 내부 및 외부 과정의 일일 변화 하에서 밀접하게 연결된 신체 시계의 다중 모드 조절을 통해 달성된다는 것을 시사합니다.

Circadian disruption and cancer pathogenesis

The growing knowledge of chronobiological mechanisms has increased our understanding of how rhythm disturbances by multiple physiological and environmental factors impact pathogenesis in diseases such as cancer (Fig. 3). Disrupted circadian rhythmicity has been a prominent feature of modern society since the invention of artificial light sources. Indeed, 80% of the world’s population is now exposed to light during the night, and approximately 18–20% of workers in the USA and Europe are involved in night or rotating shift work, making them vulnerable to multiple rhythm disorders, including cancer20. Several epidemiological studies further suggest that night shift work or chronic jet lag increases the risk of the incidence and development of the most common cancer types (i.e., breast, lung, prostate, colorectal, and skin cancers)2. Based on this evidence, the International Agency for Research on Cancer (IARC) classified “shift-work that involves circadian disruption” as potentially “carcinogenic to humans (Group 2A)” in 2007 and again in 201921.

생체리듬 장애와 암 발병 메커니즘

생체리듬 메커니즘에 대한 지식의 증가는 다양한 생리적 및 환경적 요인에 의한 리듬 장애가 암과 같은 질병의 발병 메커니즘에 미치는 영향을 이해하는 데 기여해 왔습니다(그림 3). 인공 조명 소스의 발명 이후, 생체 리듬의 교란은 현대 사회의 주요 특징 중 하나가 되었습니다. 실제로 세계 인구의 80%가 밤에도 빛에 노출되어 있으며, 미국과 유럽의 근로자 중 약 18–20%는 야간 또는 교대 근무에 종사하고 있어 암을 포함한 다양한 리듬 장애에 취약합니다20. 여러 역학 연구는 야간 근무나 만성 시차 장애가 가장 흔한 암 유형(즉, 유방암, 폐암, 전립선암, 대장암, 피부암)의 발생 및 진행 위험을 증가시킨다는 것을 추가로 제시합니다2. 이 증거를 바탕으로 국제 암 연구소(IARC)는 2007년과 2019년21에 “생체 리듬 교란을 동반하는 교대 근무”를 “인간에게 발암 가능성이 있는 물질(그룹 2A)”로 분류했습니다.

Fig. 3: Chronodisruptive factors and chronotherapeutic interventions in cancer pathogenesis and treatment.

Circadian clocks reciprocally interact with multiple pathways involved in cellular homeostasis and metabolism. Circadian rhythm disruptions caused by genetic, environmental, and pathological risk factors promote cancer onset and progression characterized by cancer hallmarks. Conversely, several types of chronotherapeutic interventions can enhance or restore circadian rhythms to reduce cancer pathogenesis and improve the response to anticancer treatment. MBL morning bright light, MEL melatonin, GCs glucocorticoids, CR caloric restriction, IF intermittent fasting.

생체시계는 세포 내 항상성과 대사 과정에 관여하는 다양한 경로와 상호작용합니다. 유전적, 환경적, 병리적 위험 요인에 의해 유발되는 생체시계 리듬의 장애는 암의 발병과 진행을 촉진하며, 이는 암의 특징적인 증상으로 나타납니다. 

반면, 

여러 종류의 시간 치료법은 

생체시계 리듬을 강화하거나 회복시켜 

암의 병리 과정을 억제하고 

항암 치료에 대한 반응을 개선할 수 있습니다. 

MBL 아침 밝은 빛, MEL 멜라토닌, GCs 글루코코르티코이드, CR 칼로리 제한, IF 간헐적 단식.

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The results from several studies of animal models exposed to forced circadian desynchrony regimens have also reinforced the causal relationship between circadian disturbances and cancer pathogenesis. In an earlier mouse model study, SCN ablation or exposure to experimental chronic jetlag (CJL, consisting of an 8-h advance of the light-dark cycle every 2 days) was shown to cause alterations in circadian physiology and significantly accelerate the growth rates of transplanted tumors (Glasgow osteosarcoma and pancreatic adenocarcinoma)22. Subsequent animal studies showed that circadian rhythm disruptions induced by CJL promoted lung tumor growth and progression with altered immune functions4,23. Furthermore, CJL conditions have been observed to accelerate tumor cell cycle progression and growth rates in carcinogen-induced tumors as well as grafted melanomas in mice3. In line with these results, another murine melanoma model study reported that circadian disruption facilitates tumor-immune microenvironment remodeling that favors tumor cell proliferation6. More recently, chronic circadian disruption has also been shown to promote breast cancer cell dissemination and metastasis in mice by increasing the stemness and tumor-initiating potential of tumor cells and by creating an immunosuppressive shift in the tumor microenvironment5.

동물 모델에 강제적 생체리듬 불일치 요법을 적용한 여러 연구 결과도

생체리듬 장애와 암 발병 메커니즘 간의 인과 관계를 강화했습니다.

이전 마우스 모델 연구에서

SCN 제거 또는 실험적 만성 제트랙(CJL, 2일마다 빛-어둠 주기를 8시간 앞당기는 방식)에 노출된 경우

생체리듬 생리학적 변화가 발생했으며,

이로 인해 이식된 종양(글래스고 골육종 및 췌장 선암)의 성장 속도가

유의미하게 가속화되었습니다.22

후속 동물 연구에서는 CJL로 유발된 생체리듬 장애가 면역 기능 변화와 함께 폐 종양의 성장과 진행을 촉진한다는 것이 밝혀졌습니다4,23. 또한 CJL 조건은 쥐에서 발암물질로 유발된 종양 및 이식된 멜라노마의 종양 세포 주기 진행과 성장 속도를 가속화하는 것으로 관찰되었습니다3. 이러한 결과와 일치하게, 다른 쥐 멜라노마 모델 연구에서는 생체리듬 장애가 종양 세포 증식을 촉진하는 종양-면역 미세환경 재편성을 촉진한다는 것이 보고되었습니다6. 최근 연구에서는 만성 생체리듬 장애가 쥐에서 유방암 세포의 확산과 전이를 촉진한다는 것이 밝혀졌습니다. 이는 종양 세포의 줄기세포 유사성과 종양 초기화 잠재력을 증가시키고 종양 미세환경에서 면역 억제적 변화를 유발함으로써 이루어집니다5.

Roles of circadian clock components in cancer

At the molecular and cellular levels, there is close crosstalk between the circadian clock machinery and the cell cycle, DNA repair, apoptosis, senescence, autophagy, and other oncogenic and immune pathways7. Circadian perturbations dysregulate these processes, leading to uncontrolled proliferation, escape from apoptosis, metastatic spread, immune evasion, enhanced angiogenesis, and anticancer drug resistance, which are all hallmarks of cancer24 (Fig. 3). In this regard, multiple loss- and gain-of-function studies with cellular and animal models have demonstrated the direct involvement of clock genes in cancer predisposition and development. Epigenetic or genetic inactivation of Bmal1 and/or Clock has been shown to increase tumor proliferation or growth rates in several types of cancer, such as hematologic cancer25, colon cancer26, pancreatic cancer27, tongue squamous cell carcinoma (TSCC)28, breast cancer29, lung adenocarcinoma4, hepatocellular carcinoma (HCC)30, nasopharyngeal carcinoma (NPC)31, and glioblastoma (GBM)32. Conversely, overexpression‎ of these circadian activators suppresses proliferative and malignant phenotypes in tumor cells via mechanisms involving cell cycle arrest and p53-dependent apoptosis32,33. Similarly, downregulation or upregulation of Per1, Per2, and Cry1, the principal target genes of BMAL1/CLOCK, has been shown to promote or suppress tumor incidence and proliferation, respectively, in multiple cancer cell types, including Lewis lung carcinoma and mammary carcinoma cells34, pancreatic cancer35, lung carcinoma4, leukemia36,37, glioma38, ovarian cancer39, and oral squamous cell carcinoma40,41. The potential anticancer mechanism exerted by PER1/2 has been suggested to involve the inhibition of PI3K/AKT/mTOR-mediated glycolysis as well as cell cycle arrest and apoptosis induction34,40,41. As an additional tumor-controlling mechanism, the Lamia group has reported that CRY1 and/or CRY2 promote the degradation of cMYC, early 2 factors (E2F) family members, and tousled-like kinase 2 (TLK2) by recruiting these cell cycle-related oncogenic factors to the SCFFBXL3 ubiquitin-ligase complex42. Consistent with these results, a recent large-scale systems analysis of 32 human cancer types revealed that PERs and CRYs, among several other clock genes, are downregulated in multiple cancers43. Overall, these findings highlight the tumor suppressor functions of canonical clock components in most cancer types (Fig. 4).

생체시계 구성 요소의 암 발병에서의 역할

분자 및 세포 수준에서

생체시계 기계 장치와 세포 주기, DNA 복구, 아포토시스, 노화, 오토파지, 기타 발암 및 면역 경로 사이에는

밀접한 상호작용이 존재합니다7.

생체시계 장애는

이러한 과정을 조절하지 못하게 하여

무제한 증식, 아포토시스 회피, 전이 확산, 면역 회피, 혈관新生 강화, 항암제 저항성 등

암의 주요 특징을 유발합니다24 (그림 3).

이 점에서 세포 및 동물 모델을 활용한 다수의 기능 상실 및 기능 획득 연구는 시계 유전자가 암 발병 및 발달에 직접적으로 관여함을 입증했습니다. Bmal1 및/또는 Clock의 에피게놈적 또는 유전적 불활성화는 여러 유형의 암에서 종양 증식 또는 성장 속도를 증가시키는 것으로 나타났습니다. 예를 들어 혈액암25, 대장암26, 췌장암27, 혀 편평상피세포암(TSCC)28, 유방암29, 폐 선암4, 간세포암(HCC)30, 비인두암(NPC)31, 및 뇌교모세포종(GBM)32 등에서 보고되었습니다. 반면, 이러한 생체 리듬 활성화 인자의 과발현은 세포 주기 정지 및 p53 의존성 아포토시스 메커니즘을 통해 종양 세포의 증식 및 악성 형질을 억제합니다32,33. 同様に、BMAL1/CLOCK의 주요 표적 유전자인 Per1, Per2, 및 Cry1의 발현 감소 또는 증가가 Lewis 폐 암종 및 유방 암종 세포34, 췌장 암35, 폐 암종4, 백혈병36,37, 뇌종양38, 난소 암39, 및 구강 편평상피암40,41 등 다양한 암 세포 유형에서 암 발생 및 증식을 촉진하거나 억제하는 것으로 보고되었습니다. PER1/2가 발휘하는 잠재적 항암 메커니즘은 PI3K/AKT/mTOR에 의해 매개되는 글리코lysis 억제, 세포 주기 정지, 및 아포토시스 유도34,40,41을 포함하는 것으로 제안되었습니다. 추가적인 종양 조절 메커니즘으로, Lamia 연구진은 CRY1 및/또는 CRY2가 세포 주기 관련 발암 인자인 cMYC, E2F 가족 구성원, 및 tousled-like kinase 2 (TLK2)를 SCFFBXL3 유비퀴틴 리가제 복합체에 모집하여 분해시킨다고 보고했습니다42. 이러한 결과와 일치하게, 최근 32가지 인간 암 유형에 대한 대규모 시스템 분석은 PERs와 CRYs를 포함한 여러 시계 유전자들이 다중 암에서 하향 조절된다는 것을 보여주었습니다43. 전체적으로, 이러한 발견은 대부분의 암 유형에서 표준 시계 구성 요소의 종양 억제 기능을 강조합니다(그림 4).

Fig. 4: Divergent roles of circadian clock components in cancer.

Enhanced levels or activity of circadian clock components (e.g., CLOCK/BMAL1) inhibit tumor proliferation and growth by promoting the degradation of oncoproteins (e.g., cMYC, E2F, and TLK2), cell cycle arrest, apoptotic cell death, metabolic defects, and cytotoxic immunity in multiple cancers, as indicated. On the other hand, the core clock components may also exert tumor-suppressive functions in some cancer cell types (e.g., mesothelioma, leukemia stem cells, glioblastoma stem cells) by inhibiting tumor progression upon downregulation. E2F early 2 factor, TLK2 tousled like kinase 2.

생체시계 구성 요소(예: CLOCK/BMAL1)의 수준이나 활동이 증가하면, 

종양 단백질(예: cMYC, E2F, TLK2)의 분해 촉진, 

세포 주기 정지, 세포 사멸, 대사 장애, 세포 독성 면역 반응 등을 통해 

다양한 암에서 종양 증식 및 성장을 억제합니다. 

반면, 

핵심 생체시계 구성 요소는 

일부 암 세포 유형(예: 중피종, 백혈병 줄기세포, 뇌종양 줄기세포)에서 발현이 감소할 때 

종양 진행을 억제함으로써 종양 억제 기능을 발휘할 수 있습니다. 

E2F 초기 2 인자, TLK2 tousled 유사 키나아제 2.

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On the other hand, some studies show that the core clock genes exert tumor promotive functions, depending on the cancer cell status or type. For example, BMAL1 silencing was observed to lead to a substantial increase in apoptosis with mitotic and morphological abnormalities in malignant pleural mesothelioma (MPM) cells44. Similarly, knockdown of either BMAL1 or CLOCK has been observed to induce cell cycle arrest and apoptosis in cancer stem cells (CSCs) in patient-derived GBM45 or murine leukemia stem cells (LSCs) in acute myeloid leukemia (AML)46. Furthermore, a recent study showed that BMAL1 overexpression‎ promotes breast cancer cell invasion and metastasis by upregulating the expression‎ of matrix metalloproteinase 9 (MMP9), a mediating factor for local invasion and distant metastasis of tumors47. More recently, CRY1 has been suggested to be a critical factor for efficient DNA repair in tumors, acting as a protumorigenic factor48. This is reminiscent of previous studies showing that knockout of Cry1/2−/− in mice enhances apoptosis pathways in genotoxic responses to UV or cisplatin, a DNA damaging agent, by causing increased expression‎ of the proapoptotic Factor p7349. The tumor-promoting function of CRY1 has been further suggested in a recent study showing that CRY1 enhances p53 tumor suppressor degradation via p53 binding to its ubiquitin E3 ligase MDM2 proto‑oncogene in bladder cancer cells, thereby increasing anticancer drug sensitivity50. Altogether, these results suggest divergent roles of circadian clock genes in tumor pathogenesis depending on the type and/or state of the cell (Fig. 4).

반면, 일부 연구에서는 핵심 시계 유전자들이 암 세포의 상태나 유형에 따라 종양 촉진 기능을 발휘한다는 것이 밝혀졌습니다. 예를 들어, 악성 흉막 중피종(MPM) 세포에서 BMAL1의 발현을 억제하면 세포 분열 및 형태학적 이상과 함께 세포 사멸이 크게 증가하는 것이 관찰되었습니다44. 마찬가지로, 환자 유래 뇌종양(GBM)에서 BMAL1 또는 CLOCK의 발현을 억제하면 암 줄기 세포(CSCs)에서 세포 주기 정지와 세포 사멸이 유도되는 것이 관찰되었습니다45. 급성 골수성 백혈병(AML)에서 쥐의 백혈병 줄기 세포(LSCs)에서도 유사한 결과가 보고되었습니다46. 또한 최근 연구에서는 BMAL1 과발현이 종양의 국소 침윤과 원격 전이에 관여하는 매개인자인 매트릭스 메탈로프로테아제 9(MMP9)의 발현을 증가시켜 유방암 세포의 침윤과 전이를 촉진한다는 것이 밝혀졌습니다47. 최근에는 CRY1이 종양 내 효율적인 DNA 복구에 필수적인 요인으로 제안되었으며, 종양 유발 인자로 작용합니다48. 이는 이전 연구에서 Cry1/2−/− 마우스에서 UV 또는 DNA 손상제인 시스플라틴에 대한 유전독성 반응 시 프로아포토시스 인자 p73의 발현 증가를 유발하여 아포토시스 경로를 강화한다는 결과와 유사합니다49. CRY1의 종양 촉진 기능은 최근 연구에서 방광암 세포에서 CRY1이 p53 종양 억제 인자의 분해를 촉진함으로써 p53이 ubiquitin E3 ligase인 MDM2 원종양 유전자에 결합하도록 유도해 항암제 감수성을 증가시킨다는 결과로 추가로 제안되었습니다50. 전체적으로 이러한 결과는 세포의 유형과/또는 상태에 따라 생체 시계 유전자가 종양 병리학에서 서로 다른 역할을 한다는 것을 시사합니다(그림 4).

Targeting circadian rhythms in cancer treatment

Further insights into circadian rhythms and their related diseases have ignited growing interest in how these processes can be utilized to improve cancer prevention and treatment. In a recent review article, Sulli et al. nicely categorized chronotherapeutic approaches into three types:

(1) training the clock: interventions to enhance or maintain a robust circadian rhythm in feeding-fasting, sleep-wake, or light–dark cycles;

(2) drugging the clock: using small-molecule agents that directly target a circadian clock; and

(3) clocking the drugs: optimizing the timing of drugs to improve efficacy and reduce adverse side effects51 (Fig. 3).

These chronobiological concepts are not exclusive to each other but have been applied to cancer treatment in a combinatory manner. For example, training the clock can be implemented to strengthen the compromised or disordered rhythms, thus improving the effects of clocked drugs or drugging the clock. With these strategies in mind, in the following sections, we describe recent chronobiological approaches in cancer therapy.

암 치료에서 생체 리듬을 표적으로 삼기

생체 리듬과 관련된 질병에 대한 추가적인 이해는 이러한 과정이 암 예방 및 치료를 개선하는 데 어떻게 활용될 수 있는지에 대한 관심을 높이고 있습니다. 최근 리뷰 논문에서 Sulli 등 연구진은 생체 리듬 치료 접근법을 세 가지 유형으로 명확히 분류했습니다:

(1) 시계 훈련: 식사-금식, 수면-각성, 빛-어둠 주기에서 강력한 생체 리듬을 강화하거나 유지하기 위한 개입;

(2) 시계 약물 치료: 생체 리듬 시계를 직접 표적으로 삼는 소분자 약물을 사용하는 것;

(3) 약물 시계 조정: 약물의 투여 시점을 최적화하여 효능을 향상시키고 부작용을 줄이는 것51 (그림 3).

이러한 생체리듬학적 개념은 서로 배타적이지 않으며, 암 치료에 조합적 방식으로 적용되어 왔습니다. 예를 들어, 시계 훈련은 손상되거나 장애가 있는 리듬을 강화하여 시계 약물의 효과를 향상시키거나 시계 약물 투여를 개선하는 데 활용될 수 있습니다. 이러한 전략을 바탕으로, 다음 섹션에서는 암 치료에서의 최근 생체리듬학적 접근법을 설명합니다.

Training circadian clocks for cancer treatment

Based on the rhythm entrainment mechanism by photic stimuli, morning bright light (MBL) exposure has been widely implemented to cure sleep problems (e.g., advanced or delayed sleep phase syndromes), neuropsychiatric diseases (e.g., autism spectrum disorder, attention deficit hyperactivity disorder, and dementia), and metabolic disorders (e.g., diabetes and obesity) in preclinical or clinical settings52. In line with this, light therapy has been an emerging chronotherapeutic tool to mitigate cancer progression. Accumulated studies with a human cancer xenograft model have revealed that daytime blue light enhances nighttime circadian melatonin inhibition of tumor growth in prostate, liver, and breast cancers53,54. These results correspond with previous reports showing that melatonin depletion by light exposure late at night stimulates the growth of multiple human cancer xenografts and increases anticancer drug resistance55,56. Other experimental human studies with a simulated night shift work model have shown that bright light induces complete and rapid adjustment of peripheral clocks, suggesting that phototherapy may be a potential nonpharmacological intervention to counteract the progressive effects of shift work or jet lag on tumors57,58. Overall, these studies suggest that targeting the brain–neurohormone axis holds promise for achieving multiple therapeutic benefits in cancer prevention and treatment via the improvement or correction of circadian rhythms.

In recent studies, nutritional interventions have been increasingly thought to improve circadian rhythms and health59. Indeed, mouse studies have revealed that circadian molecular and metabolic profiles altered by aging are reverted by caloric restriction (CR), a well-known antiaging dietary intervention60. In addition to its antiaging benefits, increasing preclinical evidence indicates that CR may have anticancer effects by reducing tumor progression, enhancing the death of cancer cells, and elevating the effectiveness and tolerability of chemo- and radiotherapies61. Nonetheless, it is increasingly recognized that chronic CR often has detrimental effects on tumor development and chemotherapy in cancer patients, possibly by negatively affecting the immune system, wound healing, and other important functions62. As an alternative, intermittent fasting (IF), a diet-based therapy that alternates between fasting and free feeding/eating for a period of time, has been reported to inhibit tumor growth and improve antitumor immune responses in preclinical and clinical studies63. Furthermore, IF can increase cancer sensitivity to chemotherapy and radiotherapy and reduce the side effects of traditional anticancer treatments63. Taken together, this body of evidence suggests that well-designed chronodietary intervention holds promise as a potential therapeutic regimen to counter cancer, with fewer side effects and more safety.

Along with diet, exercise is gaining emerging attention as a potential chronotherapeutic intervention strategy for the prevention and treatment of multiple disease processes17. Notably, increasing numbers of human studies have revealed the therapeutic benefits of exercise in cancer treatment and survival64. Compared to mice treated with chemotherapy alone, mice treated with exercise plus chemotherapy presented with delayed tumor growth in models of breast cancer, melanoma, and pancreatic cancer64. However, most of these studies were performed without considering the effects of exercise timing on these disease processes. In this regard, a recent, population-based, case-control study reports that those who exercise in the early morning may have reduced risks of developing prostate or breast cancer than those who exercise in the evening65. In the future, it would be interesting to investigate how the timing of exercise influences cancer progression and chemotherapeutic outcomes with more mechanistic approaches.

In parallel with nonpharmacological interventions, several experimental and clinical studies have suggested that melatonin is an effective anticancer hormone beyond its circadian entrainment function66. A meta-analysis of randomized controlled trials revealed that low secretion of melatonin is associated with a higher incidence of cancer development in patients with exposure to light during nighttime hours67. Moreover, melatonin has the capacity to act specifically on cancer cells, not on normal cells68. Melatonin also reduces chemotherapy‐induced toxicity on normal cells through the re‐establishment of the light/dark circadian rhythm69. These results hold promise for establishing melatonin therapy as one of the safest chronobiotic strategies in the treatment of cancer.

Similar to melatonin, glucocorticoids (GCs) are also anticancer hormones. GCs are steroid hormones that are rhythmically secreted from the adrenal gland via SCN modulation of the hypothalamic–pituitary–adrenal stress response axis70. GC levels peak in the morning as a strong circadian cue to reset the peripheral tissue clock, and they have a systemic influence on metabolic (e.g., gluconeogenesis) and immune (e.g., anti-inflammatory) functions70. The synthetic GC steroid dexamethasone (Dex) has been used as a supportive care comedication for cancer patients undergoing standard care pemetrexed/platinum doublet chemotherapy71. In particular, GCs have been very effective in the treatment of lymphoid malignancies, including leukemia, lymphomas, and MM, with much work being done to enhance their effects and overcome resistance72. Interestingly, a recent animal study showed that enhancing the circadian clock with Dex treatment reduced tumor proliferation and growth in mouse melanoma73. Despite their tumor suppressor function, recent clinical reports suggest that GCs may also be implicated in poorer responses to cancer therapies with immune checkpoint inhibitors, such as anti-PD-(L)1, due to their immunosuppressive functions74. Given the diurnal fluctuation in endogenous GC levels, it would therefore be important to consider the dose and administration timing of corticosteroids to improve efficacy and safety in their use with immune-based cancer therapies.

생체 시계 훈련을 통한 암 치료

광 자극에 의한 리듬 동기화 메커니즘을 기반으로,

아침 밝은 빛(MBL) 노출은 전임상 또는 임상 환경에서 수면 장애(예: 수면 상위 증후군, 수면 지연 증후군),

신경정신과적 질환(예: 자폐 스펙트럼 장애, 주의력 결핍 과다 활동 장애, 치매),

대사 장애(예: 당뇨병, 비만) 치료에 널리 적용되어 왔습니다.52

이와 일치하여 광선 치료는

암 진행을 완화하기 위한 새로운 시간 치료법으로 부상하고 있습니다.

인간 암 이종 이식 모델을 활용한 누적된 연구 결과,

낮 시간대의 청색 광선이 전

립선, 간, 유방 암에서 밤 시간대의 생체 리듬 멜라토닌에 의한

종양 성장 억제를 강화한다는 것이 밝혀졌습니다53,54.

이러한 결과는

밤 늦은 시간의 광선 노출로 인한 멜라토닌 고갈이

인간 암 이종 이식 모델의 성장 촉진과 항암제 저항성 증가를 유발한다는

이전 보고와 일치합니다55,56.

간 대상 실험 연구에서 시뮬레이션된 야간 근무 모델을 사용한 결과, 밝은 빛이 주변 생체 시계의 완전하고 빠른 조정을 유발한다는 것이 밝혀졌습니다. 이는 광요법이 교대 근무나 시차로 인한 종양의 진행적 효과를 역전시키는 잠재적 비약물적 개입 방법으로 작용할 수 있음을 시사합니다57,58. 전반적으로 이러한 연구들은 뇌-신경호르몬 축을 표적으로 삼는 것이 생체 리듬의 개선 또는 교정을 통해 암 예방 및 치료에서 다중 치료 효과를 달성하는 데 유망함을 시사합니다.

최근 연구에서 영양 개입은 생체 리듬과 건강을 개선하는 데 점점 더 주목받고 있습니다59.

실제로 쥐 연구에서

노화로 인해 변화된 생체 리듬 분자 및 대사 프로파일은

잘 알려진 항노화 식이 개입인 칼로리 제한(CR)에 의해 역전되는 것으로 밝혀졌습니다60.

항노화 효과 외에도, 전임상 증거는 CR이

종양 진행을 억제하고 암 세포 사멸을 촉진하며

화학요법 및 방사선 요법의 효과와 내약성을 향상시킴으로써

항암 효과를 가질 수 있음을 시사합니다61.

그럼에도 불구하고,

만성 CR은 암 환자의 종양 발달과 화학요법에 해로운 영향을 미칠 수 있다는 점이 점점 더 인정되고 있으며,

이는 면역 체계, 상처 치유 및 기타 중요한 기능에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다62.

대안으로,

일정 기간 동안 단식과 자유로운 식사를 번갈아 진행하는 식이 요법인 간헐적 단식(IF)은

전임상 및 임상 연구에서 종양 성장 억제와 항종양 면역 반응 개선 효과를 보고되었습니다63.

또한

IF는 암의 화학요법 및 방사선 치료에 대한 감수성을 높이고

전통적인 항암 치료의 부작용을 줄일 수 있습니다63.

이러한 증거를 종합할 때,

잘 설계된 크로노다이어트 개입은

부작용이 적고 안전성이 높은 암 치료법으로의 잠재력을 지니고 있습니다.

식이와 함께 운동은

다양한 질병 과정의 예방 및 치료를 위한 잠재적 시간 치료 전략으로 주목받고 있습니다17.

특히, 인간 대상 연구에서

운동이 암 치료 및 생존에 미치는 치료적 효과가 점차 밝혀지고 있습니다64.

화학요법만 받은 쥐와 비교했을 때, 화학요법과 운동을 병행한 쥐는 유방암, 흑색종, 췌장암 모델에서 종양 성장 지연을 보였습니다64. 그러나 대부분의 연구는 운동 시점이 이러한 질환 과정에 미치는 영향을 고려하지 않았습니다. 이 점에서 최근 인구 기반 사례-대조 연구는 아침에 운동을 하는 사람들이 저녁에 운동을 하는 사람들에 비해 전립선암 또는 유방암 발병 위험이 낮을 수 있다고 보고했습니다65. 향후 운동 시점이 암 진행 및 화학요법 결과에 미치는 영향을 더 기계적 접근 방식으로 조사하는 것이 흥미로울 것입니다.

비약물적 개입과 병행하여,

여러 실험적 및 임상 연구에서 멜라토닌이 생체 리듬 조절 기능 beyond 그 기능을 넘어

효과적인 항암 호르몬으로 작용할 수 있음을 제안했습니다66.

무작위 대조 시험의 메타분석 결과, 야간 시간대에 빛에 노출된 환자에게서 멜라토닌 분비량이 낮은 경우 암 발생률이 높다는 것이 밝혀졌습니다67. 또한 멜라토닌은 정상 세포가 아닌 암 세포에 특이적으로 작용할 수 있습니다68. 멜라토닌은 빛/어둠 생체 리듬의 재설정을 통해 정상 세포에 대한 화학 요법 유발 독성을 감소시킵니다69. 이러한 결과는 멜라토닌 치료를 암 치료에서 가장 안전한 생체 리듬 조절 전략 중 하나로 확립하는 데 희망을 제공합니다.

멜라토닌과 유사하게 글루코코르티코이드(GCs)도 항암 호르몬입니다. GC는 시상하부-뇌하수체-부신 스트레스 반응 축을 SCN 조절을 통해 부신에서 리듬적으로 분비되는 스테로이드 호르몬입니다70. GC 수치는 아침에 최고점을 기록하며, 이는 주변 조직 시계를 재설정하는 강력한 생체 리듬 신호로 작용하며, 대사(예: 글루코네오제네시스) 및 면역(예: 항염증) 기능에 전신적 영향을 미칩니다70. 합성 GC 스테로이드인 데ksametason(Dex)은 표준 치료인 페메트렉세드/플라티넘 이중 요법 화학요법을 받는 암 환자의 보조 치료제로 사용되어 왔습니다71. 특히 GCs는 백혈병, 림프종, MM 등 림프계 악성 종양의 치료에 매우 효과적이었으며, 그 효과를 강화하고 저항성을 극복하기 위한 연구가 활발히 진행 중입니다72. 흥미롭게도 최근 동물 연구에서 데ksam토손 치료로 생체 리듬 시계를 강화하면 쥐의 멜라노마 종양 증식 및 성장 감소 효과가 관찰되었습니다73. 종양 억제 기능에도 불구하고, 최근 임상 보고서는 면역 억제 기능으로 인해 GC가 면역 체크포인트 억제제(예: 항-PD-(L)1)와 결합한 암 치료에 대한 반응이 저하될 수 있음을 시사합니다74. 내인성 GC 수치의 일일 변동성을 고려할 때, 면역 기반 암 치료제와의 병용 시 효능과 안전성을 개선하기 위해 코르티코스테로이드의 용량과 투여 시점을 고려하는 것이 중요합니다.

Drugging clocks for cancer treatment

In recent years, the identification of a growing number of small molecules that modulate circadian rhythms by targeting core or noncore clock proteins has expanded the treatment windows and options for patients with diverse clock-related disorders75. Casein kinases 1δ and 1ε (CK1δ/ε) are critical components of the circadian clockwork that determine the circadian period and re-entrainment kinetics via phosphorylation of PERs to regulate their timed nuclear entry and activity76. Recently, casein kinases have been suggested to be pro-oncogenic proteins that are emerging as therapeutic targets in cancer77. For example, a series of potent and selective CK1δ/ε inhibitors have been shown to have an antitumor effect in the treatment of breast cancer both in vitro and in vivo78. Likewise, the CK1δ/ε inhibitor IC261 decreases cell survival and proliferation and increases apoptosis in colon, liver, and other human cancer cells, involving multiple oncogenic mechanisms79. In addition to studies targeting the CK1 family, more recent cell-based screens have identified a novel, potent, and highly selective CK2 inhibitor (GO289) that was demonstrated to strongly lengthen the circadian period and inhibit the growth of human and mouse cancer cells80. In line with these findings, several preclinical and clinical studies have shown that multiple anticancer drugs (e.g., umbralisib and CX-4945) targeting the CK1 or CK2 family exhibit unique immunomodulatory effects in the treatment of hematological cancers, such as chronic lymphocytic leukemia, other non-Hodgkin lymphomas, myelodysplastic syndrome, AML and multiple myeloma (MM)81,82. Collectively, these results suggest that targeting CK family members is a promising therapeutic avenue for the treatment of various forms of cancer.

Similarly, growing evidence suggests that pharmacological targeting of REV-ERBs may have therapeutic potential in a wide range of neuropsychiatric, metabolic, and immune disorders, as well as cancers. Synthetic REV-ERB agonists, such as SR9009 and SR9011, induce wakefulness, suppress sleep, regulate emotional behavior, and reduce anxiety-like behavior in mice83. Notably, recent in vitro and in vivo studies have revealed that REV-ERB agonists (SR9009 and SR9011) exhibit selective anticancer properties in brain, leukemia, breast, colon, and melanoma cancer cell lines by inhibiting autophagy and de novo lipogenesis important for cancer cell survival45,84,85. The antitumor effect of the REV-ERB agonist SR9009 was further confirmed by subsequent studies showing that treatment with this drug significantly reduced cell proliferation and viability in glioma cells as well as chemoresistant and chemosensitive small-cell lung carcinoma cells by impairing autophagy86,87.

Additional potential targets for treating cancer include several ROR isoforms and positive transcriptional regulators of Bmal1 expression‎. Notably, emerging studies report that pharmacological inhibition of RORγ in vitro and in vivo exerts potent antitumor activity in multiple cancer types, such as castration-resistant prostate cancer88, pancreatic adenocarcinoma89, and triple-negative breast cancer90. On the other hand, synthetic RORγ agonists have also been reported to enhance antitumor immunity by increasing cytotoxic lymphocyte functions and attenuating immunosuppressive mechanisms91. Indeed, the ROR agonist LYC-55716 has been actively implemented in preclinical and clinical trials, showing good tolerability, safety, and pharmacokinetics in single or combined treatment with existing immunotherapeutic agents74. Notably, nobiletin, a dietary flavonoid found in citrus fruits, has been recently characterized as an agonist of RORα and RORγ that can induce apoptosis and cell cycle arrest, suppress migration and invasion, inhibit many oncogenic drivers, upregulate tumor suppressors, and increase chemotherapy sensitivity across several cancer cell types92. These results suggest that ROR isoforms may be a promising target for the treatment of cancers.

Increasing numbers of reports have suggested a potential role for CRY modulators in metabolic disease and cancer treatments. Hirota and colleagues first reported that KL001, a CRY stabilizer identified via cell-based high-throughput circadian assays, was found to lengthen the circadian period in a variety of cells and tissues and block glucagon-dependent induction of gluconeogenesis in cultured hepatocytes93. Remarkably, in a recent study, KL001 exhibited antitumor activity, such as impaired self-renewal, cell migration, and proliferation, as well as increased apoptosis, in patient-derived GBM stem cells45. However, another study showed that KL001 promoted cancer cell migration but had no effects on cell proliferation or colony formation in U2OS human osteosarcoma cells94. Interestingly, the CRY1/2 inhibitor KS15 has been reported to reduce MCF-7 cell growth and increase chemosensitivity in human breast cancer cells, possibly via the drug-induced elevation of PER2, a tumor suppressor clock protein95. These findings suggest that the antitumor effects of CRY modulators in cancer cells involve divergent mechanisms that are cell type-specific.

암 치료를 위한 생체 시계 조절

최근 몇 년간 핵심 또는 비핵심 생체 시계 단백질을 표적으로 삼아 생체 리듬을 조절하는 소분자의 수가 증가함에 따라, 다양한 생체 시계 관련 질환을 가진 환자들의 치료 창과 옵션이 확대되었습니다75.

케이신 키나제 1δ 및 1ε (CK1δ/ε)는

PER의 인산화를 통해 PER의 시간에 따른 핵 내 진입과 활성을 조절함으로써

생체 시계의 주기와 재동기화 동학을 결정하는 생체 시계 메커니즘의 핵심 구성 요소입니다76.

최근 케이신 키나아제는 암 치료의 새로운 치료 표적으로 부상하고 있는 발암 촉진 단백질로 제안되었습니다77. 예를 들어, CK1δ/ε에 대한 강력한 선택적 억제제들이 체외 및 체내 실험에서 유방암 치료에 항종양 효과를 나타냈습니다78. 同様に, CK1δ/ε 억제제 IC261은 대장, 간 및 기타 인간 암 세포에서 세포 생존과 증식을 감소시키고 아포토시스(apoptosis)를 증가시키며, 다중 발암 메커니즘을 통해 작용합니다79. CK1 가족을 표적으로 하는 연구 외에도, 최근 세포 기반 스크리닝을 통해 새로운 강력하고 고도로 선택적인 CK2 억제제(GO289)가 식별되었으며, 이는 인간과 마우스 암 세포의 성장 억제와 함께 생체 리듬 주기를 크게 연장시키는 것으로 입증되었습니다80. 이러한 결과와 일치하게, 여러 전임상 및 임상 연구에서 CK1 또는 CK2 가족을 표적으로 하는 다수의 항암제(예: umbralisib 및 CX-4945)가 만성 림프구성 백혈병, 기타 비호지킨 림프종, 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병(AML) 및 다발성 골수종(MM)과 같은 혈액암 치료에서 독특한 면역조절 효과를 나타냈습니다81,82. 이러한 결과들은 종합적으로 CK 가족 구성원을 표적화하는 것이 다양한 형태의 암 치료를 위한 유망한 치료 전략임을 시사합니다.

同様に, REV-ERB의 약리학적 표적화는 신경정신과적, 대사성, 면역 질환 및 암을 포함한 다양한 질환에서 치료 잠재력을 가질 수 있다는 증거가 증가하고 있습니다. 합성 REV-ERB 작용제인 SR9009 및 SR9011은 쥐에서 각성 유도, 수면 억제, 감정 행동 조절, 불안 유사 행동 감소 효과를 나타냅니다83. 특히 최근 체외 및 체내 연구에서 REV-ERB 작용제(SR9009 및 SR9011)는 암 세포 생존에 중요한 자식작용과 신규 지방 생성을 억제함으로써 뇌, 백혈병, 유방, 대장, 멜라노마 암 세포 계통에서 선택적 항암 효과를 나타냈습니다45,84,85. REV-ERB 작용제 SR9009의 항종양 효과는 후속 연구에서 이 약물이 자포작용을 방해함으로써 뇌종양 세포 및 화학요법 저항성 및 화학요법 감수성 소세포 폐암 세포의 세포 증식 및 생존율을 유의미하게 감소시킨다는 결과로 추가로 확인되었습니다86,87.

암 치료를 위한 추가적인 잠재적 표적에는 여러 ROR 이소형과 Bmal1 발현의 긍정적 전사 조절 인자가 포함됩니다. 특히, 최근 연구에서는 체외 및 체내에서 RORγ의 약리학적 억제가 전립선 암88, 췌장 선암89, 삼중 음성 유방암90 등 다양한 암 유형에서 강력한 항종양 활성을 발휘한다는 보고가 있습니다. 반면, 합성 RORγ 작용제는 세포독성 림프구 기능을 증가시키고 면역 억제 메커니즘을 억제함으로써 항종양 면역 반응을 강화하는 것으로 보고되었습니다91. 실제로 ROR 작용제 LYC-55716은 전임상 및 임상 시험에서 기존 면역 치료제와의 단독 또는 병용 치료에서 우수한 내약성, 안전성, 약동학을 보여 활발히 적용되고 있습니다74. 특히, 감귤류 과일에 함유된 식이 플라보노이드인 노빌레틴은 RORα 및 RORγ의 작용제로서 세포 사멸과 세포 주기 억제, 이동 및 침습 억제, 여러 종양 유발 인자 억제, 종양 억제 인자 발현 증가, 다양한 암 세포 유형에서 화학요법 감수성 증가를 유도하는 것으로 최근 특성화되었습니다92. 이러한 결과는 ROR 이소형이 암 치료의 유망한 표적이 될 수 있음을 시사합니다.

대사 질환 및 암 치료에서 CRY 조절제의 잠재적 역할에 대한 보고가 증가하고 있습니다. Hirota와 동료들은 세포 기반 고효율 생체리듬 분석을 통해 식별된 CRY 안정화제 KL001이 다양한 세포 및 조직에서 생체리듬 주기를 연장하고 배양된 간세포에서 글루카곤 의존성 글루코네오게네시스 유도 차단 효과를 보였다고 보고했습니다93. 최근 연구에서 KL001은 환자 유래 GBM 줄기세포에서 자기 재생, 세포 이동, 증식 장애 및 세포 사멸 증가와 같은 항종양 활성을 나타냈습니다45. 그러나 다른 연구에서는 KL001이 U2OS 인간 골육종 세포에서 암 세포 이동을 촉진했지만 세포 증식이나 콜로니 형성에 영향을 미치지 않았습니다94. 흥미롭게도 CRY1/2 억제제 KS15는 인간 유방암 세포에서 MCF-7 세포 성장 감소 및 화학 감수성 증가를 유발하며, 이는 약물 유발성 PER2(종양 억제 시계 단백질) 발현 증가를 통해 발생할 수 있다고 보고되었습니다95. 이러한 결과는 CRY 조절제의 암 세포 내 항종양 효과가 세포 유형 특이적 메커니즘을 통해 작용함을 시사합니다.

Clocking medicine for cancer treatment

It has been well documented that circadian clocks regulate the absorption, distribution, metabolism, and elimination of drugs96. Furthermore, growing experimental and clinical evidence suggests that the circadian timing of medicine can be an important parameter in disease treatment, including chemotherapy7. Numerous clinical studies have shown that the efficacies of over 30 chemotherapy drugs can vary by over 50% depending on when they are administered97. Due to the cytotoxic effects of anticancer drugs on normal tissues as well as malignant cells, a major goal of chronocancer therapeutic studies is to reduce the toxicity that results in host tissue damage and immunological dysfunction (Fig. 5a). Early human studies in patients with advanced ovarian cancer showed that administration of doxorubicin in the morning (e.g., at 6 am) and cisplatin in the evening (e.g., at 6 pm before or after doxorubicin) caused fewer complications and less renal toxicity, along with dose reductions and treatment delays, when compared with administration of doxorubicin in the evening and cisplatin in the morning98,99. Likewise, in several clinical trials with patients with metastatic colorectal cancer, chronotherapy with irinotecan, oxaliplatin, 5-fluorouracil (5-FU), and leucovorin in combination resulted in advantages in time to progression and overall survival, with increased tolerability and safety compared to routine chemotherapy100.

암 치료를 위한 약물 투여 시간 조절

생체 시계가

약물의 흡수, 분포, 대사, 배설을 조절한다는 것은 잘 알려져 있습니다96.

또한 실험적 및 임상적 증거가 증가함에 따라

약물의 생체 시계에 따른 투여 시점이 암 치료,

특히 화학요법에서 중요한 요인이 될 수 있다는 것이 제안되고 있습니다7.

수많은 임상 연구에서 30개 이상의 화학요법 약물의 효능이

투여 시점에 따라 50% 이상 차이가 날 수 있다는 것이 확인되었습니다97.

생체시계 시스템(CTS)은 24시간 동안 암 과정과 치료 효과에 관여하는 여러 중요한 분자 경로를 조절합니다. 이에는 약물 대사, 세포 주기, 세포 사멸, DNA 손상 복구 메커니즘 등이 포함됩니다. 이로 인해 항암제의 전신 및 세포 내 약동학 및 약력학이 생체시계에 의존하게 됩니다. 그러나 CTS의 견고성과 위상은 암 환자에 따라 다를 수 있으며, 이는 휴식-활동, 체온, 수면, 호르몬 분비 리듬의 생체리듬 모니터링을 통해 확인됩니다. 전이성 암 환자의 최대 50%에서 생체리듬 장애가 관찰되었으며, 이는 피로, 식욕 부진, 수면 장애, 진행 억제 기간 및 전체 생존 기간 단축과 같은 악화된 예후와 연관되었습니다. 새로운 최소 침습적 장치는 입원하지 않은 암 환자에서 지속적인 CTS 평가를 가능하게 했습니다. 이 장치는 개인별 생체 리듬 단계에 최대 12시간의 차이를 보여주었습니다. 이러한 데이터는 생체 리듬 치료의 개인화를 지원합니다. 이 치료 방법은 프로그래밍 가능한 시간 펌프나 새로운 방출 제형을 사용하여 암 치료 투여를 생체 리듬에 맞추어 조정함으로써 효능과 내약성을 모두 향상시키는 것을 목표로 합니다. 고정된 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실 및 레보코린을 포함한 크로노테라피 프로토콜은 전이성 대장암 남성 환자의 중간 전체 생존 기간을 전통적 투여 대비 3.3개월 연장했습니다(P = 0.009). 추가 분석은 크로노테라피를 받는 환자의 치료 효과를 최적화하기 위해 생체 리듬 장애 예방 또는 강력한 생체 리듬 기능 회복의 필요성을 보여주었습니다. 외부 동기화 요인의 강화는 계획된 운동, 식사 시간 조절, 빛 노출, 사회적 지원 개선, 수면 일정 관리, 생체 리듬 시계를 표적으로 하는 약물의 적절한 투여 시기를 통해 이러한 목표를 달성할 수 있습니다. 생체 리듬 재활은 암 환자의 삶의 질과 생존율을 개선하기 위해 임상 시험이 필요합니다.

항암 약물이 정상 조직과 악성 세포 모두에 독성 효과를 미치기 때문에,

시계 암 치료 연구의 주요 목표는

호스트 조직 손상과 면역 기능 장애를 초래하는 독성을 줄이는 것입니다(그림 5a).

진행성 난소암 환자를 대상으로 한 초기 인간 연구에서

도소루비신을 아침(예: 오전 6시)에 투여하고

시스플라틴을 저녁(예: 독소루비신 투여 전후 오후 6시)에 투여했을 때,

저녁에 독소루비신을 투여하고 시스플라틴을 아침에 투여한 경우보다 합병증과 신장 독성이 적었으며,

용량 감소와 치료 지연도 관찰되었습니다98,99.

同様に, 전이성 대장암 환자를 대상으로 한 여러 임상 시험에서 이리노테칸, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실(5-FU), 레보코린을 조합한 시간 치료법은 표준 화학요법과 비교하여 진행까지의 시간과 전체 생존율에서 우월성을 보였으며, 내약성과 안전성이 향상되었습니다100.

Fig. 5: Circadian timing of cancer medicine.

(a) Host tissues (정상 조직)의 생체시계와 항암제 내성
**세포주기 단계(G1, S, G2, M)**와 시간대가 동기화되어 있음

항암제 독성으로부터 조직을 보호하기 위한 최적 투여 시간 표시

예:

Oxaliplatin, Cisplatin → S기 동안 조직 내 GSH(글루타티온) 증가 시간대 (저녁) 투여 시 내성 증가

Doxorubicin → M기 (새벽) 투여 시 조직 손상 적음

5-FU → G1기 낮 12시 무렵 DPD, TS 효소 발현 시간 고려

🔹 파란색 화살표 = 조직 보호에 유리한 투여 시점

(b) Tumors (종양 조직)의 생체시계와 항암제 민감도
종양도 나름의 생체시계를 가짐 (BMAL1 중심)

특정 시간에 세포분열이 활발하거나 항암제 타깃 단백질 발현이 높음

예:

Palbociclib → G1기

Docetaxel → M기 (세포분열 시기)

5-FU → TS 발현이 높은 낮에 효과적

🔺 빨간색 화살표 = 종양 세포에 가장 독성이 강한 시간대

(c) BMAL1 의존적인 리듬과 항암제 반응
**BMAL1 WT(야생형)**과 BMAL1 KO(노크아웃) 비교

생체시계 리듬 → 세포주기 리듬 → 항암제 민감도 리듬으로 연결됨

BMAL1이 없는 경우:

리듬이 불안정해짐

시간 기반 약물투여의 효과 감소

The purpose of chronotherapy in anticancer medicine is to improve host tolerance and safety (a) or tumor cytotoxicity (b). a Chronotissue tolerance in anticancer therapy. The antiphasic peak and trough levels of dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), an elimination enzyme of 5-FU, and thymidine synthase (TS) in host tissues are associated with reduced toxicity with 5-FU treatment. Daily variation in the levels of glutathione (GSH), a potent antioxidant, is another host chronotolerance biomarker to consider when platinum-based anticancer drugs (e.g., oxaliplatin and cisplatin) are used. For example, doxorubicin is more effective and causes fewer side effects with morning treatment. b Chronotumor toxicity of antitumor agents. Daily rhythms in the tumor-specific cell cycle can be targeted by various cell cycle-specific anticancer drugs, including those that target the G1 phase (seliciclib), G–S phase transition (palbociclib), S phase (5-FU), and M phase (docetaxel). G; cell growth, S; DNA synthesis, M; mitosis. c Circadian regulation of the time-of-day specificity of antitumor drugs. Circadian clock function in tumors regulates cell cycle rhythms that mediate the dose-time-dependent cytotoxicity of antitumor drugs. Genetic ablation of BMAL1 (BMAL1 KO; dashed line) in tumors abolishes cell cycle rhythms and the time-of-day-specific drug sensitivity present in intact tumor cells (BMAL1 WT; solid line).

항암 치료에서 크로노테라피의 목적은 호스트 내성 및 안전성(a) 또는 종양 세포 독성(b)을 개선하는 것입니다.

a 항암 치료에서의 크로노조직 내성. 5-FU의 배설 효소인 디히드로피리미딘 디히드로게나아제(DPD)와 티미딘 합성효소(TS)의 호스트 조직 내 반상파성 피크 및 트로프 수준은 5-FU 치료 시 독성 감소와 연관되어 있습니다. 강력한 항산화제인 글루타티온(GSH)의 일일 변동은 플라티넘 기반 항암제(예: 옥살리플라틴 및 시스플라틴) 사용 시 고려해야 할 또 다른 호스트 크로노내성 바이오마커입니다. 예를 들어, 도ксо루비신은 아침 투여 시 더 효과적이며 부작용이 적습니다.

b 항종양제의 크로노종양 독성. 종양 특이적 세포 주기의 일일 리듬은 G1 단계(셀리시클리브), G–S 단계 전환(팔보시클리브), S 단계(5-FU), M 단계(도세탁셀)를 표적하는 다양한 세포 주기 특이적 항암제에 의해 표적될 수 있습니다. G; 세포 성장, S; DNA 합성, M; 분열. c 항암제의 시간 특이성에 대한 생체 리듬 조절. 종양 내 생체시계 기능은 항암제의 용량-시간 의존적 세포 독성을 매개하는 세포 주기 리듬을 조절합니다. 종양에서 BMAL1 유전자의 유전적 제거(BMAL1 KO; 점선)는 정상 종양 세포에서 관찰되는 세포 주기 리듬과 시간대 특이적 약물 감수성을 소실시킵니다(BMAL1 WT; 실선).

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Importantly, extensive studies have unraveled potential mechanisms underlying chronomodulated chemodrug safety. Computational analysis with experimental and clinical results has revealed that the same temporal pattern of drug (e.g., 5-FU and oxaliplatin) administration can result in minimal cytotoxicity in one cell population (e.g., normal cells), while at the same time, it can display high cytotoxicity in another cell population (e.g., tumor cells)101. These analyses underscore a potential advantage of chronotherapy in improving the simultaneous chronotolerance and chronoefficacy of anticancer drugs. For example, at the molecular level, the rhythmic response and toxicity of 5-FU are dependent upon circadian oscillations in thymidylate synthase activity, its molecular target, and dihydropyrimidine dehydrogenase activity (DPD), the rate-limiting enzyme responsible for its elimination102,103. In line with this, a recent clinical study has shown that circadian oscillation of the DPD enzyme, with the peak of activity occurring at 4 pm and the trough of activity occurring at 4 am, modulates the time-dependent bioavailability and efficacy of 5-FU104. Moreover, the levels of glutathione (GSH), an antioxidant tripeptide involved in drug detoxification, were also found to fluctuate daily, with peak concentrations occurring in the afternoon (~4 pm); therefore, platinum drug (e.g., cisplatin and oxaliplatin) toxicities were reduced when they were administered within the peak GSH time window105. Indeed, current knowledge of these circadian mechanisms has been widely leveraged to design and implement recent clinical trials, such as the induction of chronomodulated chemotherapy with 5-FU or cisplatin plus radiotherapy for NPC, with growing results showing reductions in adverse effects and enhanced tolerance with thoughtful, timed treatment approaches106.

In addition to host circadian rhythms, it has been suggested that daily cell-cycle dynamics in tumors can also be targeted for the time-of-day efficacy of anticancer therapy (Fig. 5b). In particular, cell cycle rhythm has been considered one of the most determinant factors in chronocancer therapy since 24-h mitotic rhythmicity was reported in human mammary cell cancer biopsy samples107. Notably, a flow cytometry study of cells from ovarian cancer patients revealed that tumor cell proliferation, as determined by the percentage of cells in the S (DNA synthesis) phase, exhibits a highly significant 24-hour rhythm, with a peak in the mid-to-late morning that is nearly 12 h out of phase with nontumor cell proliferation in normal tissues108 (Fig. 5a, b). Along these lines, preclinical and clinical cancer studies reporting on the chronoutility of cell cycle phase-specific drugs, such as cisplatin or 5-fluorouracil (5-FU) (S phase-specific), docetaxel (M phase-specific), and seliciclib (G1 phase-specific), showed that their maximal efficacy and minimal toxicity were achieved at different times during the day109. Furthermore, palbociclib (PD-0332991), a selective inhibitor of cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6, which is responsible for G1/S cell cycle progression, was found to reduce the growth of cultured cells and mouse tumors in a time-of-day-specific manner3. Together, these findings argue for chemotherapy approaches that are timed to coincide with times of high tumor cell vulnerability and low toxicity to normal tissues108 (Fig. 5).

Increasing evidence suggests direct roles for circadian clock genes in modulating the efficacy of anticancer therapies depending on the time of day. In recent individual chronopharmacological studies, the DNA alkylator temozolomide and irinotecan, a topoisomerase I inhibitor, was shown to exhibit rhythmic drug toxicity in GBM and colorectal cancer cells, respectively, with maximum drug sensitivity occurring near the peak of BMAL1 expression‎. These cytotoxic rhythms were ablated when BMAL1 was silenced110,111. These studies coincide with other reports indicating that elevated BMAL1 expression‎ increases the sensitivity of colorectal cancer and TSCC cells to oxaliplatin and paclitaxel28,112. Similar to BMAL1, a recent mouse tumor graft study with human oral squamous cell carcinoma (OSCC) cells suggested that PER2 is an effective chronomodulator of DNA damaging agents (e.g., oxaliplatin) since the efficacies of these drugs can be greatly boosted with timely administration at the peak of PER2 expression‎113. In further molecular analyses, PER2 was shown to periodically suppress proliferating cell nuclear antigen transcription, which, in turn, impeded the drug-induced DNA repair mechanism, thus increasing chronodrug sensitivity113. In addition, other individual studies using in vitro or in vivo tumor graft models showed that synthetic (e.g., SR9009, bortezomib, and aldehyde dehydrogenase inhibitor) and natural (e.g., curcumin) compounds could exert time-of-day-dependent antitumor activity via multiple circadian-dependent metabolic factors in GBM, liver, and breast cancer cells86,114,115. In line with these findings, a recent large-scale chronopharmacological analysis revealed that multiple anticancer drugs, including HSP90 inhibitors, exhibit time-of-day cytotoxicity, which requires cell cycle rhythms; however, these effects were abrogated in clock-deficient cancer cells116. In further analyses, Bmal1 ablation was shown to critically affect melanoma proliferation and time-of-day sensitivity to an HSP90 inhibitor in vivo116. Overall, these results clearly suggest that circadian regulation of cellular dynamics in tumors can dictate the time-of-day specificity of anticancer drugs (Fig. 5c).

Notably, it is increasingly recognized that chronotype, sex, age, disease status, and other interpersonal differences in rhythm status can largely affect pharmacodynamic variability among cancer patients, posing a daunting challenge in cancer drug therapy2. In particular, growing numbers of experimental and clinical studies suggest that environmental or physiological perturbations of circadian rhythms, such as shift work, abnormal sleep timing, irregular psychosociological stresses, and critical illness, can underlie interindividual variability in both cancer growth and response to cancer therapy3,117. Circadian disruption may also be related to the chronic sleep loss and depression suffered by many cancer patients following diagnosis and treatment118. Thus, it can be anticipated that training or enhancing the body clock with scheduled light exposure, mealtimes, or exercise, alongside a carefully timed chemotherapy regimen, would improve antitumor treatment.

중요하게도, 광범위한 연구들은

시간 조절에 따른 화학약물 안전성의 잠재적 메커니즘을 규명했습니다.

실험적 및 임상적 결과와 결합된 계산 분석은

동일한 약물 투여 시간 패턴(예: 5-FU 및 옥살리플라틴)이

한 세포 집단(예: 정상 세포)에서는 최소한의 세포 독성을 유발할 수 있지만,

동시에 다른 세포 집단(예: 종양 세포)에서는 높은 세포 독성을 나타낼 수 있음을 보여주었습니다101.

이러한 분석은

항암제의 동시적 시간 내성과 시간 효과성을 개선하는 데 있어

시간 치료법의 잠재적 이점을 강조합니다.

예를 들어 분자 수준에서 5-FU의 리듬적 반응과 독성은 그 분자 표적인 티미딜산 합성효소 활성의 생체리듬 진동과, 그 제거를 담당하는 속도 제한 효소인 디히드로피리미딘 탈수소효소(DPD) 활성에 의존합니다102,103. 이와 일치하게, 최근 임상 연구에서 DPD 효소의 일주기 진동(활동 피크는 오후 4시, 활동 저점은 오전 4시)이 5-FU의 시간 의존적 생체 이용률과 효능을 조절한다는 것이 밝혀졌습니다104. 또한 약물 해독에 관여하는 항산화 트리펩티드인 글루타티온(GSH)의 수준도 일일 변동을 보이며, 오후 4시경에 최고 농도를 기록했습니다. 따라서 GSH 최고 농도 시간대에 투여된 백금계 약물(예: 시스플라틴 및 옥살리플라틴)의 독성이 감소되었습니다105. 실제로 이러한 생체 리듬 메커니즘에 대한 현재의 지식은 NPC 치료를 위한 5-FU 또는 시스플라틴과 방사선 요법의 생체 리듬 조절 화학요법 유도 등 최근 임상 시험의 설계 및 시행에 널리 활용되어 왔으며, 신중한 시간 조절 치료 접근법을 통해 부작용 감소와 내약성 향상이라는 긍정적인 결과가 점차 보고되고 있습니다106.

호스트 생체 리듬 외에도 종양 내 일일 세포 주기 동역학도 항암 치료의 시간대별 효능을 타겟팅하는 대상으로 제안되었습니다(그림 5b). 특히 세포 주기 리듬은 인간 유방암 생검 샘플에서 24시간 분열 리듬이 보고된 이후로 크로노암 치료의 가장 결정적인 요인 중 하나로 고려되어 왔습니다107. 특히, 난소 암 환자의 세포를 대상으로 한 유동 세포 측정 연구에서, S 단계(DNA 합성 단계)에 있는 세포의 비율을 통해 측정된 종양 세포 증식률이 24시간 주기 리듬을 보이며, 정상 조직의 비종양 세포 증식률과 약 12시간 차이로 아침 중반에서 후반에 피크를 보이는 것으로 확인되었습니다108 (그림 5a, b). 이와 유사하게, 세포 주기 단계 특이적 약물(예: 시스플라틴 또는 5-플루오로우라실(5-FU)(S 단계 특이적), 도세탁셀(M 단계 특이적), 셀리시클리브(G1 단계 특이적))의 시간 의존적 효능을 보고한 전임상 및 임상 암 연구에서, 이러한 약물의 최대 효능과 최소 독성은 하루 중 다른 시간대에 달성되었습니다109. 또한, G1/S 세포 주기 진행을 담당하는 사이클린 의존성 키나제(CDK) 4/6의 선택적 억제제인 팔보시클리브(PD-0332991)는 배양 세포와 마우스 종양의 성장 감소가 하루 중 특정 시간대에 따라 달라진다는 것이 밝혀졌습니다3. 이러한 결과들은 종양 세포의 취약성이 높고 정상 조직에 대한 독성이 낮은 시점에 맞추어 투여되는 화학요법 접근법의 필요성을 시사합니다108 (그림 5).

증가하는 증거는 생체 리듬 시계 유전자가 하루 중 시간에 따라 항암 치료의 효능을 조절하는 직접적인 역할을 한다는 것을 시사합니다. 최근 개별 생체 리듬 약리학 연구에서 DNA 알킬화제인 테모졸로미드와 토포이소메라제 I 억제제인 이리노테칸은 각각 뇌종양(GBM) 및 대장암 세포에서 리듬성 약물 독성을 나타냈으며, 최대 약물 감수성은 BMAL1 발현의 피크 근처에서 발생했습니다. 이러한 세포독성 리듬은 BMAL1을 침묵시켰을 때 소실되었습니다110,111. 이 연구 결과는 BMAL1 발현 증가가 대장암 및 TSCC 세포의 옥살리플라틴 및 파클리탁셀에 대한 감수성을 증가시킨다는 다른 보고들과 일치합니다28,112. BMAL1과 유사하게, 인간 구강 편평상피암(OSCC) 세포를 사용한 최근 마우스 종양 이식 연구에서 PER2가 DNA 손상 약물(예: 옥살리플라틴)의 효과적인 시간 조절인자임을 시사했습니다. 이는 이러한 약물의 효능이 PER2 발현 피크 시점에 적시에 투여될 때 크게 향상되기 때문입니다113. 추가 분자 분석에서 PER2는 증식 세포 핵 항원 전사체를 주기적으로 억제하며, 이는 약물 유발 DNA 복구 메커니즘을 방해하여 크로노드럭 감수성을 증가시키는 것으로 나타났습니다113. 또한, 체외 또는 체내 종양 이식 모델을 사용한 다른 개별 연구에서는 합성(예: SR9009, 보르테조미브, 알데히드 탈수소효소 억제제) 및 자연(예: 커큐민) 화합물이 GBM, 간, 유방암 세포에서 다중 생체리듬 의존적 대사 인자를 통해 시간 의존적 항종양 활성을 발휘한다는 것이 밝혀졌습니다86,114,115. 이러한 결과와 일치하게, 최근 대규모 크로노약리학 분석은 HSP90 억제제를 포함한 다수의 항암제가 세포 주기 리듬에 의존하는 시간대별 세포 독성을 나타내지만, 이러한 효과는 시계 결핍 암 세포에서 소실됨을 보여주었습니다116. 추가 분석에서 Bmal1 결손은 체내에서 멜라노마 증식 및 HSP90 억제제에 대한 시간대별 감수성에 결정적인 영향을 미쳤습니다116. 전체적으로 이러한 결과는 종양 내 세포 동역학의 생체리듬 조절이 항암제의 시간대 특이성을 결정할 수 있음을 명확히 시사합니다(그림 5c).

특히, 생체리듬 상태의 개인 간 차이(예: 생체리듬 유형, 성별, 연령, 질병 상태 등)가 암 환자의 약동학 변이성에 크게 영향을 미칠 수 있다는 점이 점차 인정되고 있으며, 이는 암 치료제 개발에 심각한 도전 과제를 제기하고 있습니다2. 특히, 실험적 및 임상 연구의 수가 증가함에 따라 환경적 또는 생리적 시계 리듬의 교란(예: 교대 근무, 비정상적인 수면 시간, 불규칙한 심리사회적 스트레스, 중증 질환)이 암 성장 및 암 치료 반응의 개인 간 변이성에 기저할 수 있다는 것이 제안되고 있습니다3,117. 시계 리듬의 교란은 또한 진단 및 치료 후 많은 암 환자가 겪는 만성 수면 부족과 우울증과 관련될 수 있습니다118. 따라서, 일정된 빛 노출, 식사 시간, 운동을 통해 신체 시계를 훈련하거나 강화하고, 신중하게 계획된 화학요법 요법과 병행하면 항암 치료 효과를 개선할 수 있을 것으로 예상됩니다.

Concluding remarks

In recent decades, extensive chronobiological research has expanded our understanding of the functional roles and mechanisms of the circadian clockwork in human health and diseases, including cancer. Circadian disruptions negatively influence both tumor molecular clocks and host circadian systems to increase cancer risk and progression. On the other hand, given the close link between cancers and other rhythm-disruptive pathologies, such as aging, obesity, and diabetes, enhancing circadian rhythms with chronophysiological interventions (e.g., chronophototherapy, chronodiet, and chronoexercise) is expected to highly benefit overall circadian health and cancer therapy. In addition, the dose timing of chemotherapeutic agents is an important therapeutic option that can improve tumor-specific cytotoxicity while sparing normal cells and host tissues. With the growing development of chronotherapeutic tools and strategies, it may be reasonable to expect that integrative chronotherapy will further improve the prevention and treatment of cancer.

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