Re: 생체시계, 일주기리듬의 내분비 조절.. 2025년 Nature

[문형철]

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Endocrine regulation of circadian rhythms

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• Published: 08 March 2025

Endocrine regulation of circadian rhythms

• Kimberly Begemann, 
• Oliver Rawashdeh, 
• Iwona Olejniczak, 
• Violetta Pilorz, 
• Leonardo Vinícius Monteiro de Assis, 
• Jazmin Osorio-Mendoza & 
• Henrik Oster 

npj Biological Timing and Sleep volume 2, Article number: 10 (2025) Cite this article

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Abstract

Circadian clocks are internal timekeepers enabling organisms to adapt to recurrent events in their environment – such as the succession of day and night—by controlling essential behaviors such as food intake or the sleep-wake cycle. A ubiquitous cellular clock network regulates numerous physiological processes including the endocrine system. Levels of several hormones such as melatonin, cortisol, sex hormones, thyroid stimulating hormone as well as a number of metabolic factors vary across the day, and some of them, in turn, can feedback on circadian clock rhythms. In this review, we dissect the principal ways by which hormones can regulate circadian rhythms in target tissues – as phasic drivers of physiological rhythms, as zeitgebers resetting tissue clock phase, or as tuners, affecting downstream rhythms in a more tonic fashion without affecting the core clock. These data emphasize the intricate interaction of the endocrine system and circadian rhythms and offer inroads into tissue-specific manipulation of circadian organization.

초록

생체 시계는 

유기체가 환경 내 반복되는 사건(예: 낮과 밤의 교대)에 적응하기 위해 

식사나 수면-각성 주기와 같은 필수적 행동을 조절하는 

내적 시간 조절 장치입니다. 

보편적으로 존재하는 세포 내 시계 네트워크는 

내분비계를 포함한 다양한 생리적 과정을 조절합니다. 

멜라토닌, 

코르티솔, 

성호르몬, 

갑상선 자극 호르몬 등 

여러 호르몬의 농도는 

하루 동안 변동되며, 

일부는 다시 생체시계 리듬에 피드백을 주기도 합니다. 

melatonin, cortisol, sex hormones, thyroid stimulating hormone as well as a number of metabolic factors

이 리뷰에서는 

호르몬이 표적 조직에서 생체 리듬을 조절하는 주요 메커니즘을 분석합니다. 

이는 생리적 리듬의 상시적 조절자로서, 

조직 시계 위상을 재설정하는 'zeitgeber'로서, 또는 

핵심 시계에 영향을 주지 않으면서 하류 리듬을 더 지속적인 방식으로 조절하는 '

튜너'로서의 역할을 포함합니다. 

이러한 데이터는 

내분비 시스템과 생체 리듬 간의 복잡한 상호작용을 강조하며, 

조직 특이적 생체 리듬 조직화 조작의 새로운 가능성을 제시합니다.

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Introduction

Most organisms are exposed to recurring changes in environmental conditions and express physiological rhythms over the 24-h day. To synchronize the organism to these predictable rhythms, circadian clocks (Latin “circa diem” meaning “about a day”) have evolved. On the molecular level, clock genes and their protein products oscillate to generate these circadian rhythms. In mammals, heterodimers of Brain and muscle ARNT-like protein-1 (BMAL1) and Circadian locomotor output cycles kaput (CLOCK) activate the transcription of the clock genes Period (Per1-3) and Cryptochrome (Cry1/2) throughout the day while their protein products, PER1-3 and CRY1/2, inhibit CLOCK:BMAL1 and consequently their own transcription during the night1. This core transcriptional-translational feedback loop is stabilized by additional auxiliary loops1.

The molecular clock machinery is found in most cells and, thus, for coherent timing, different tissue clocks are synchronized by a master pacemaker located in the suprachiasmatic nucleus (SCN) of the hypothalamus1,2. Receiving light information via intrinsically photosensitive retinal ganglion cells and the retinohypothalamic tract, SCN neuronal activity synchronizes to the external light-dark cycle2. The SCN communicates with extra-SCN clocks in the brain and peripheral tissue clocks to regulate neuronal, behavioral, humoral, and physiological functions3. While rhythmic light input is not required to elicit rhythmicity in the SCN itself, coordination of peripheral tissue clocks requires a rhythmic environment and the SCN becomes crucial for overall rhythmicity under non-rhythmic conflicting zeitgeber (German: “time givers”) conditions4,5. Non-photic zeitgebers such as feeding-fasting signals or external temperature rhythms can reset tissue clocks independent of the SCN6. Additionally, there are endogenous time signals such as body temperature rhythms or rhythms in hormonal or neuronal activity affecting the circadian clock network7,8.

Many hormones are known to oscillate throughout the 24-h day including melatonin, glucocorticoids, sex steroids, thyroid stimulating hormone, and several metabolic hormones such as adiponectin, leptin, ghrelin, insulin, and glucagon (Fig. 1)9,10,11,12,13,14,15,16,17. Importantly, metabolic hormone rhythms are also influenced by external stimuli such as the timing of nutrient uptake6. Oscillations of some hormones depend on sleep or sleep stage. Renin, for example, oscillates during sleep with lower levels during rapid eye movement (REM) sleep and higher levels during non-REM sleep18. Growth hormone (GH) secretion peaks during sleep initiation and is positively correlated with renin levels19,20. In this review, we conceptualize how these hormones can regulate circadian rhythms in different tissues (Fig. 2). First of all, hormones can be rhythm drivers, i.e., the hormone itself is rhythmic and thereby regulates the rhythmic expression‎ of other genes controlling physiological functions. This regulation is target tissue clock-independent and instead archieved by direct hormone-target interaction. Glucocorticoids, for example, regulate the expression‎ of glucocorticoid-sensitive genes by binding to glucocorticoid (GR) or mineralocorticoid receptors (MR) and subsequent activation of transcription through glucocorticoid/mineralocorticoid response elements (GREs/MREs) in gene regulatory regions21,22. However, several clock genes also contain glucocorticoid response elements23. Consequently, glucocorticoids are at the same time rhythm drivers for these respective clock genes, thus affecting tissue clock regulation (and downstream functions), i.e., they act as zeitgebers. Similarly, melatonin or insulin can affect tissue clock gene expression‎, thereby resetting local circadian clocks24,25. The third possibility of endocrine regulation of circadian rhythms is termed “tuning”, a concept that we recently suggested for thyroid hormones in the liver26. In this case, a largely arrhythmic hormonal signal triggers a rhythmic reception and response in the target tissue, thus changing tissue output rhythms, albeit without affecting core clock rhythms, in response to alterations in endocrine signal tone (or level). Independent of this, hormone action can additionally be affected by circadian gating. In this case, the local clock determines when a tissue is more or less sensitive to respond to hormonal stimulation. Well-known examples are the adrenal clock that gates glucocorticoid release in response to adrenocorticotropin (ACTH) stimulation or glucose-stimulated insulin secretion in the pancreas10,27.

소개

대부분의 생물은 환경 조건의 반복적인 변화에 노출되며 24시간 주기 동안 생리적 리듬을 나타냅니다. 이러한 예측 가능한 리듬에 생물을 동기화하기 위해 생체 시계(라틴어 “circa diem”은 “약 하루”를 의미함)가 진화했습니다. 분자 수준에서 시계 유전자와 그 단백질 제품은 이러한 생체 시계 리듬을 생성하기 위해 진동합니다.

포유류에서는

뇌와 근육 ARNT 유사 단백질-1(BMAL1)과 생체시계 운동 출력 주기 kaput(CLOCK)의 이량체 복합체가

하루 동안 시계 유전자 Period(Per1-3)와 Cryptochrome(Cry1/2)의 전사를 활성화합니다.

https://www.nature.com/articles/s41392-022-00899-y

“생체 리듬"이라는 용어는 지구의 일일 회전과 빛/어둠 주기와 연관된 약 24시간 주기의 내인성 진동을 설명합니다. 이러한 리듬은 내재된 생체 시계가 외부 신호에 맞춰 내부 환경을 적응시키기 위해 생리적 과정을 시간적으로 조율한다는 것을 반영합니다. 분자 수준에서 생체 시계는 다중 세트의 전사 인자로 구성되어 자조적 전사-번역 피드백 루프를 형성합니다. 특히, 생체 시계는 생체 리듬의 생성자로서의 주요 역할 외에도 거의 모든 조직과 장기에서 생리적 기능을 조절하는 핵심 역할을 합니다. 이는 세포 증식, DNA 손상 복구 및 반응, 혈관新生, 대사 및 산화환원 균형, 염증 및 면역 반응에 이르는 다양한 세포 내 신호 전달 경로를 조절합니다. 이 리뷰에서는 생체 시계와 일부 주요 세포 내 경로 간의 상호작용을 보여주는 연구 결과를 요약하며, 그들의 상호 조절이 포유류 생리학의 여러 측면에 영향을 미치는 시나리오를 설명합니다. 또한 환경 요인, 사회적 행동, 기존 병리적 상태에 의해 생체 리듬이 방해받을 수 있다는 증거를 바탕으로, 암 및 염증성 질환과 같은 인간 병리학에서 생체 리듬 불일치의 의미를 논의합니다. 이에 따라, 생체리듬의 교란이 인간 질환과 관련된 여러 생리적 과정에 영향을 미친다는 보고가 있습니다. 이 분야의 이해를 확장하는 것은 생체리듬 정밀 의학을 확립하기 위한 흥미로운 다학제적 의학 과제입니다.

반면, 이들의 단백질 산물인

PER1-3과 CRY1/2는

밤 동안 CLOCK:BMAL1을 억제하며,

결과적으로 자신의 전사도 억제합니다1.

이 핵심

전사-번역 피드백 루프는

추가적인 보조 루프에 의해 안정화됩니다1.

분자 시계 기계는 대부분의 세포에 존재하며,

따라서 일관된 타이밍을 위해 다양한 조직의 시계는

뇌하수체 상부 시교차핵(SCN)에 위치한 주 시계 조절기(SCN)에 의해 동기화됩니다1,2.

SCN은

내재적 광감각 망막 신경절 세포와 망막-뇌하수체 경로를 통해

빛 정보를 받아 외부 빛-어둠 주기와 동기화됩니다2.

SCN은

뇌의 SCN 외 시계 및 말초 조직 시계와 통신하여

신경, 행동, 체액 및 생리 기능을 조절합니다3.

SCN 자체에서 리듬성을 유도하기 위해서는

리듬적인 빛의 입력이 필요하지 않지만,

말초 조직 시계의 협응력에는 리듬적인 환경이 필요하며,

비리듬적인 충돌하는 zeitgeber (독일어: “시간 제공자”) 조건에서

SCN은 전체적인 리듬성에 매우 중요합니다4,5.

광에 의존하지 않는 zeitgebers(예: 식사-금식 신호나 외부 온도 리듬)는

SCN과 독립적으로 조직 시계를 재설정할 수 있습니다6.

또한 체온 리듬이나 호르몬 또는 신경 활동의 리듬과 같은

내인성 시간 신호가 생체 리듬 네트워크에 영향을 미칩니다7,8.

멜라토닌,

글루코코르티코이드,

성 스테로이드,

갑상선 자극 호르몬,

아디포넥틴,

레프틴,

그렐린,

인슐린,

글루카곤 등

많은 호르몬이 24시간 주기 동안 진동합니다(그림 1)9,10,11,12,13,14,15,16,17.

생물체는 하루 동안 수요/스트레스의 극적인 변동을 경험합니다. 생리적 한계를 유지하기 위해 생물학적 과정을 유지하기 위해서는 이러한 일일 변동을 예측하고 적응하는 메커니즘이 진화해야 합니다. 내분비 인자는 항상성 유지에 필수적인 역할을 합니다. 다양한 내분비 인자의 혈중 농도는 24시간 주기 동안 변동되며, 표적 조직의 이러한 신호/자극에 대한 반응성도 변동됩니다. 최근 연구 결과는 이러한 일일 변동이 수면/각성 및 식사/금식 주기와 관련된 행동 변동에만 반응하여 발생하는 것이 아니라, 내재적 시간 조절 메커니즘인 생체시계에 의해 부분적으로 조절된다는 것을 시사합니다. 유전적 및/또는 환경적 요인으로 인한 생체시계의 교란은 심혈관 대사 질환과 암을 포함한 다양한 일반적인 질환을 유발하는 것으로 나타났습니다. 본 논문에서 검토된 이러한 관찰 결과들은 정상적인 생체시계 리듬을 재조정하는 전략이 다양한 내분비 관련 질환의 치료에 치료적 잠재력을 가질 수 있다는 제안을 이끌어냈습니다.

중요하게도,

대사 호르몬의 리듬은

영양소 섭취 시기와 같은 외부 자극에 의해 영향을 받습니다6.

일부 호르몬의 진동은

면 또는 수면 단계에 따라 달라집니다.

예를 들어,

레닌은 수면 중 진동하며,

빠른 눈 움직임(REM) 수면 중에는 수준이 낮고,

비-REM 수면 중에는 수준이 높습니다18.

성장 호르몬(GH) 분비는

수면 시작 시점에 정점을 이루며,

레닌 수준과 양의 상관관계를 보입니다19,20.

이 리뷰에서는

이러한 호르몬이 다양한 조직에서 생체 리듬을 조절하는 메커니즘을 개념화합니다(그림 2).

먼저,

호르몬은 리듬 조절자 역할을 할 수 있습니다.

즉,

호르몬 자체의 리듬이

다른 유전자의 리듬적 발현을 조절합니다.

이 조절은 표적 조직의 생체 시계에 독립적이며,

대신 호르몬과 표적 간의 직접적인 상호작용을 통해 이루어집니다.

글루코코르티코이드(glucocorticoids)는

글루코코르티코이드 수용체(GR) 또는 미네랄코르티코이드 수용체(MR)에 결합하여

글루코코르티코이드/미네랄코르티코이드 반응 요소(GREs/MREs)를 통해

유전자 조절 영역에서 전사 활성화를 유도함으로써

글루코코르티코이드 민감성 유전자의 발현을 조절합니다21,22.

그러나

여러 시계 유전자도 글루코코르티코이드 반응 요소를 포함합니다23.

따라서

글루코코르티코이드는

이러한 각각의 시계 유전자에 대한 리듬 조절자로 작용하며,

조직 시계 조절(및 하류 기능)에 영향을 미칩니다.

즉, 이들은 zeitgebers로 작용합니다.

마찬가지로

멜라토닌이나 인슐린은

조직 시계 유전자 발현을 조절하여

지역적 생체 리듬 시계를 재설정할 수 있습니다24,25.

생체 리듬의 내분비 조절의 세 번째 가능성은

'튜닝'으로 불리며,

우리는 최근 간에서 갑상선 호르몬에 대해 이 개념을 제안했습니다26.

이 경우, 주로 리듬이 없는 호르몬 신호가

표적 조직에서 리듬적인 수용과 반응을 유발하여

조직 출력 리듬을 변경하지만,

핵심 시계 리듬에는 영향을 미치지 않습니다.

이는 내분비 신호 강도(또는 수준)의 변화에 반응하여 발생합니다.

이와 독립적으로, 호르몬 작용은

생체시계 게이트링에 의해 추가로 영향을 받을 수 있습니다.

이 경우,

현지 생체시계는

조직이 호르몬 자극에 더 민감하거나 덜 민감한 시점을 결정합니다.

잘 알려진 예로는

부신 생체시계가 부신피질자극호르몬(ACTH) 자극에 반응하여

글루코코르티코이드 방출을 조절하거나,

췌장에서 포도당 자극에 따른 인슐린 분비 등이 있습니다10,27.

Fig. 1: Peak times of hormones during the rest and active phase in humans and nocturnal rodents.

The time window of highest hormone levels in humans and nocturnal rodents is indicated by a black arrow. Hormones with differences in peak time between humans and nocturnal rodents are indicated with a red arrow. AdipoQ: adiponectin, CORT: cortisol in humans and corticosterone in mice, GH: Growth hormone, TSH: Thyroid stimulating hormone. Mouse image: smart.servier.com.

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Fig. 2: Concept of endocrine regulation of circadian rhythms.

Driver와 Zeitgeber는 모두 **위상성 신호(phasic signal)**를 통해 **Tissue clocks (조직 생체시계)**를 자극합니다.
예: 멜라토닌, 코르티솔 등 주기적으로 분비되는 호르몬
조직 생체시계는 중심 생체시계(SCN: 시교차상핵) 또는 독립적인 말초 시계일 수 있습니다.
이 생체시계는 **유전자 발현의 주기적 조절(modulation of output gene rhythms)**을 유도합니다.
Tuner는 **지속적인 톤 신호(tonic signal)**로 작용하여, 생체시계의 출력 리듬 자체를 **조율(modulate)**합니다.

이는 조직 고유의 유전자 리듬 표현을 강화하거나 약화시키는 역할을 합니다.Hormones can act as rhythm drivers, zeitgebers, or tuners. The function as rhythm driver is clock-independent and requires a rhythmic hormone that can influence rhythmic gene expression‎ via direct hormone-target interactions. As a zeitgeber, hormones directly regulate clock gene expression‎ in target tissues and can shift the phase of the clock. As a tuner, the hormonal signal is tonic but able to modulate the rhythmic reception and response to other external stimuli in the target tissue. In this way, a tonic action on the target tissue can modulate gene expression‎ rhythms, thus eliciting a phasic response.

호르몬은

리듬 조절자,

zeitgeber, 또는 조정자로 작용할 수 있습니다.

리듬 조절자로서의 기능은

시계 독립적이며, 직접적인 호르몬-표적 상호작용을 통해

리듬 유전자 발현에 영향을 미칠 수 있는 리듬 호르몬이 필요합니다.

zeitgeber로서 호르몬은

표적 조직에서 시계 유전자 발현을 직접 조절하며 시계의 위상을 이동시킬 수 있습니다.

조절기로서 호르몬 신호는 지속적이지만

표적 조직에서 다른 외부 자극에 대한 리듬적 수용과 반응을 조절할 수 있습니다.

이 방식으로 표적 조직에 대한 지속적 작용은 유전자 발현 리듬을 조절하여 위상적 반응을 유발할 수 있습니다.

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Melatonin

Melatonin is a hormone that plays a crucial role in regulating circadian rhythms. It acts as a direct circadian rhythm driver and a zeitgeber, exerting significant influence on various physiological processes28. Produced primarily by the pineal gland, melatonin secretion is intricately regulated by the light-dark cycle, with levels rising in the evening and peaking during the night in humans to time sleep onset by reducing wakefulness, then declining in the early morning, which facilitates wakefulness. In nocturnal rodents, melatonin peaks in the end of the active phase. This rhythmic production and secretion of melatonin is driven by the SCN clock in the hypothalamus which integrates light signals via the retinohypothalamic tract to synchronize internal biological clocks with the external environment. Collectively, this is achieved by the SCN transmitting two types of regulatory signals to the pineal. One is a signal that is coupled to the SCN circadian clock which restricts melatonin synthesis and release to the nocturnal phase of the circadian cycle in humans, and the second is an inhibitory signal, transmitting incidental nighttime light exposure to acutely interrupt melatonin synthesis and release29,30.

Evidence suggests that melatonin can act on circadian rhythms by directly influencing the activity of the SCN by both acute and clock-resetting mechanisms. Melatonin’s daily action on the SCN physiology helps orchestrate the timing and synchronization of various biological rhythms such as sleep-wake cycles, hormone secretion, and core body temperature fluctuations31. As such, exogenous melatonin can help entrain, or synchronize, circadian rhythms in individuals with disrupted sleep patterns, such as shift workers or those suffering from jet lag, by re-establishing the correct phase alignment of the internal clock and thereby restoring normal circadian rhythms32. The interaction of melatonin with the SCN is mediated by melatonin receptor signaling, which helps regulate its daily oscillations and thus ensuring that downstream biological processes maintain a consistent ~24-h rhythm.

As a zeitgeber, melatonin serves as an internal cue that helps synchronize the body’s internal clocks with external time cues, particularly in low-light or dark conditions where external cues might be weak or absent33. For instance, timed melatonin intake can advance or delay circadian phases, helping to manage conditions like delayed sleep phase disorder and aiding in the adaptation to new time zones34,35.

Melatonin refines the amplitude and robustness of circadian rhythms. It influences the activity and modulates the response of retinal cells to light. By signaling via the melatonin receptor 2 (MT2), melatonin influences the activity of retinal ganglion cells and other retinal neurons, which helps regulate the intensity and quality of the light signals transmitted to the SCN. Pineal melatonin can also directly modulate the sensitivity of the SCN to zeitgebers, thereby influencing the overall stability and adaptability of the circadian system. The two melatonin receptors (MT1 and 2) are found in various tissues and organs36. G-protein coupled receptor binding of melatonin activates different signal cascades that can also affect gene transcription37. Through these receptors, melatonin can affect various peripheral clocks, ensuring that local rhythms are in harmony with the central clock in the SCN. This coordination is crucial for optimal physiological functioning, as misalignment between different body clocks can lead to metabolic, cardiovascular, and psychological disorders38. The hormone’s influence on mood disorders highlights its broader significance in maintaining mental health, as disruptions in circadian rhythms as well as a dysregulation in melatonin secretion are often linked to mood spectrum disorders, including bipolar disorder, major depressive disorder, and seasonal affective disorder39,40,41.

멜라토닌

멜라토닌은

생체 리듬을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 호르몬입니다.

이는 직접적인 생체 리듬 조절제이자

zeitgeber로 작용하며,

다양한 생리적 과정에 큰 영향을 미칩니다28.

주로 송과체에서 생성되는 멜라토닌의 분비는

빛과 어둠의 주기에 의해 복잡하게 조절되며,

인간에서는 저녁에 증가해 밤에 최고점을 찍어 수면 시작을 조절하기 위해 각성 수준을 감소시키며,

아침 초반에 감소해 각성을 촉진합니다.

야행성 설치류에서는 멜라토닌이 활동 단계의 끝에서 최고점을 찍습니다.

멜라토닌의 리듬적 생산과 분비는

뇌하수체에 위치한 SCN 시계에 의해 조절되며,

이 시계는 망막-뇌하수체 경로를 통해 빛 신호를 통합하여

내부 생물학적 시계를 외부 환경과 동기화합니다.

이 과정은 SCN이 송과체에 두 가지 유형의 조절 신호를 전달함으로써 이루어집니다.

하나는 SCN의 생체 시계와 연동되어 인간에서 멜라토닌 합성과 분비를 생체 리듬 주기의 야간 단계로 제한하는 신호이며,

두 번째는 우발적인 야간 빛 노출을 전달하여 멜라토닌 합성과 분비를 급격히 차단하는 억제 신호입니다.

증거에 따르면 멜라토닌은

급성 및 시계 재설정 메커니즘을 통해

SCN의 활동을 직접적으로 영향을 미쳐 생체 리듬에 작용할 수 있습니다.

멜라토닌의 SCN 생리학에 대한 일일 작용은

수면-각성 주기, 호르몬 분비, 핵심 체온 변동 등

다양한 생물학적 리듬의 타이밍과 동기화를 조정하는 데 도움을 줍니다31.

따라서

외부에서 투여된 멜라토닌은

교대 근무자나 시차 장애를 겪는 사람처럼

수면 패턴이 방해받은 개인의 생체 리듬을 동기화하거나 조정하는 데 도움을 줄 수 있습니다.

이는 내부 시계의 올바른 위상 정렬을 재설정함으로써 정상적인 생체 리듬을 회복시키기 때문입니다32.

멜라토닌과 SCN의 상호작용은

멜라토닌 수용체 신호전달을 통해 매개되며,

이는 멜라토닌의 일일 진동을 조절하여 하

류 생물학적 과정이 일관된 약 24시간 리듬을 유지하도록 합니다.

멜라토닌은

zeitgeber로서 외부 시간 신호와 신체 내부의 시계를 동기화하는

내부 신호 역할을 합니다.

특히 외부 신호가 약하거나 없는 저조도 또는 어두운 환경에서 이 역할이 중요합니다33.

예를 들어,

멜라토닌을 일정 시간에 섭취하면

생체 리듬의 위상을 앞당기거나 지연시켜

지연형 수면 위상 장애를 관리하거나

새로운 시간대에 적응하는 데 도움을 줄 수 있습니다34,35.

멜라토닌은

생체 리듬의 진폭과 안정성을 조절합니다.

멜라토닌은 망막 세포의 활동과 빛에 대한 반응을 조절합니다.

멜라토닌 수용체 2(MT2)를 통해

신호 전달을 통해 멜라토닌은 망막 신경절 세포 및 기타 망막 신경세포의 활동을 조절하여

SCN으로 전달되는 빛 신호의 강도와 품질을 조절합니다.

송과체에서 생성된 멜라토닌은

SCN의 zeitgebers에 대한 감수성을 직접 조절하여

생체 리듬 시스템의 전체적인 안정성과 적응력을 영향을 미칩니다.

멜라토닌 수용체(MT1과 2)는

다양한 조직과 기관에 존재합니다36.

멜라토닌의 G-단백질 결합 수용체 결합은

유전자 전사에도 영향을 미칠 수 있는

다양한 신호 전달 경로를 활성화합니다37.

이러한 수용체를 통해 멜라토닌은

다양한 주변 시계에 영향을 미쳐

지역 리듬이 SCN의 중앙 시계와 조화를 이룰 수 있도록 합니다.

이러한 조화는 최적의 생리 기능에 매우 중요합니다.

서로 다른 신체 시계가 일치하지 않으면

대사, 심혈관 및 심리적 장애를 유발할 수 있기 때문입니다38.

기분 장애에 대한 호르몬의 영향은 정

신 건강 유지에 대한 그 중요성을 더욱 강조합니다.

일주기 리듬의 장애와 멜라토닌 분비 조절 장애는

종종 양극성 장애, 주요 우울 장애, 계절성 정동 장애 등

기분 스펙트럼 장애와 관련이 있기 때문입니다39,40,41.

Glucocorticoids

Glucocorticoids (GCs) are steroid hormones produced by the zona fasciculata of the adrenal cortex. They affect many physiological processes, most notably metabolism and the immune system42. Under baseline conditions, they are produced in a circadian manner, with the peak occurring shortly before, or in anticipation of the active phase (dawn for diurnal, dusk for nocturnal animals). Superimposed on this circadian rhythm is an ultradian rhythm of release with peaks occurring approximately every 90 min, although they are more variable in frequency and amplitude43. The highest pulse of GC release occurs around wake-up time and has thus been termed the cortisol awakening response44.

Three separate mechanisms contribute to rhythmic glucocorticoid secretion. Firstly, the hypothalamus-pituitary adrenal (HPA) axis is under circadian control via arginine-vasopressin (AVP) projection from the SCN to the paraventricular nucleus (PVN), generating a rhythmic firing pattern in the downstream region45. The PVN releases corticotropin release hormone and AVP into the median eminence, where it can stimulate the corticotropes of the pituitary to release ACTH into the bloodstream. In the adrenal cortex, binding of ACTH by melanocortin 2 receptors initiates the production and release of GCs (cortisol in humans, and corticosterone in rodents). While the entire HPA axis is under circadian control, circulating ACTH levels, show much lower amplitudes than cortisol44; therefore, the strong GC rhythm cannot be fully explained by ACTH stimulation. The adrenal also receives innervation from the autonomous nervous system via the splanchnic nerve. This connection has been shown to transmit light information from the SCN directly to the adrenal gland and is responsible for modulating the adrenal sensitivity to ACTH46,47,48. Finally, it has been demonstrated that the adrenal cortex expresses a functional circadian clock, which gates the organ’s sensitivity to ACTH and further contributes to the generation of a robust GC rhythm10,49.

Once released into the bloodstream, GCs exert their effect via interaction with two types of nuclear receptors: MR and GR. While MR has a much higher affinity to GCs than GR and is at full occupancy at most times of the day, GR mediates more phasic GC effects. It binds GREs to drive transcriptional changes in non-clock as well as clock genes21,50. GCs are therefore rhythm drivers regulating rhythmic gene expression‎ via GREs, but also zeitgebers for peripheral clocks by their action on Per expression‎. Their role as zeitgeber is most evident in their function as stress hormones. GCs rise in response to stress, reaching levels above the circadian peak. Stress leads to changes in Per1 and Per2 expression‎ and phase shifts of peripheral clocks in a number of tissues, including lung, liver, kidney and multiple brain regions, but excluding the SCN51. Exogenous GCs can induce clock gene expression‎ in vivo and are commonly used to synchronize cells in vitro9,52,53. The SCN remains isolated from the synchronizing activity of the glucocorticoids, a phenomenon which has historically been attributed to a lack of GR expression‎ in this brain region9. Recently, however, GR expression‎ was detected in astrocytes of the adult SCN, suggesting that GC effects on the SCN may be more direct than previously thought54.

Another common way to study GC function in the clock and gene expression‎ involves adrenalectomy (ADX). Removing the adrenal gland, and therefore depleting GCs, can affect peripheral tissue clocks, including up- and down-regulation of tissue-specific genes55. Interestingly, in ADX rats many peripheral clocks entrain faster to jet-lag than in sham-operated animals56. GCs exert a stabilizing function on liver peripheral clock rhythms, with the liver clock adjusting to a temporally restricted feeding schedule faster in ADX mice57. These results are the basis of a theory that GCs protect the peripheral rhythms from external zeitgebers and transient disturbances. It is therefore of concern that our increased exposure to artificial light at night can both suppress and phase advance GC rhythms58, potentially rendering us more susceptible to circadian disruption.

GCs have complex effects on food intake and energy metabolism, specifically underlined by the diverging effects under acute and chronic stress. It has catabolic effects on energy stores such as adipose tissue and muscle, with the goal of mobilizing glucose into the blood to sustain the brain in the fight-or-flight response. However, when stress becomes chronic, the anabolic effects of this hormone start to prevail. In Cushing’s syndrome, for example, chronically high GC levels promote insulin resistance and central fat accumulation59. GCs further increase the preference for palatable, high-caloric foods which predisposes to overconsumption and obesity60.

The relationship between GCs, food intake and appetite is reciprocal, as disrupted feeding schedules shift the daily GC rhythm, for example in rodent daytime feeding paradigms61,62, while ADX animals with phase-shifted GC supplementation consume almost half of their calories in the inactive phase63. In addition, orexigenic and anorexigenic neuropeptides are dysregulated under anti-phasic GC supplementation, with NPY expression‎ under direct GC/GR transcriptional control phase63.

GC interactions with metabolic hormones are complex and have been reviewed elsewhere60,64,65. Briefly, GCs attenuate leptin signaling and disturb insulin signaling and reception. Ghrelin levels rise under chronic and acute stress contributing to increased food intake and weight gain. However, it is unclear if this changes are GC depended, as in patients with Cushing syndrome or under prednisolone treatment ghrelin levels are down66,67. Conversely, ghrelin can act on the HPA axis, increasing ACTH secretion from pituitary cells68,69. NPY, an orexigenic hormone, can be induced by GCs and act to promote palatable food consumption, possibly underlying the GC-driven weight gain in chronic stress. Adiponectin and GCs seem to antagonize each other, with adiponectin levels being reduced in Cushing’s patients and elevated in ADX mice, while corticosterone production is reduced by adiponectin administration64. Although interactions between GCs and metabolic processes are well studied, further research is needed to fully understand the complex interactions between metabolic hormones and stress responses, which could contribute to refining anti-obesity therapies.

글루코코르티코이드

글루코코르티코이드(GCs)는

부신 피질의 zona fasciculata에서 생성되는

스테로이드 호르몬입니다.

이들은 대사 및 면역 체계와 같은 많은 생리적 과정에 영향을 미칩니다42.

기본 상태에서 이들은 일주기 리듬에 따라 생성되며,

피크는 활동 단계 직전 또는 활동 단계 시작을 anticipating하는 시점(일주성 동물은 새벽, 야행성 동물은 저녁)에 발생합니다.

이 일일 리듬 위에 초일일 리듬이 중첩되어 있으며, 약 90분마다 피크가 발생하지만 빈도와 진폭은 더 변동성이 큽니다43. GC 분비의 가장 높은 피크는 깨어나는 시간 주변에 발생하며, 따라서 코르티솔 깨어남 반응(cortisol awakening response)이라고 불립니다44.

리듬적인 글루코코르티코이드 분비에는

세 가지 독립적인 메커니즘이 기여합니다.

첫째,

시상하부-뇌하수체-부신 축(HPA 축)은

SCN에서 PVN으로의 아르기닌-바소프레신(AVP) 투사 via를 통해 일주기 조절을 받으며,

이는 하류 부위에서 리듬적인 발화 패턴을 생성합니다45.

PVN은 코르티코트로핀 방출 호르몬과 AVP를 중간 부위로 방출하며,

이는 뇌하수체의 코르티코트로프 세포를 자극하여 혈류로 ACTH를 방출합니다.

부신 피질에서 ACTH가 멜라노코르틴 2 수용체에 결합하면

GC(인간에서는 코르티솔, 설치류에서는 코르티코스테론)의 생산과 분비가 시작됩니다.

HPA 축 전체가 생체 리듬의 조절을 받지만, 혈

중 ACTH 농도는 코르티솔에 비해 진폭이 훨씬 낮습니다44;

따라서 강한 GC 리듬은 ACTH 자극만으로 완전히 설명될 수 없습니다.

부신은 자율 신경계를 통해 내장 신경으로부터 신경 분포를 받습니다.

이 연결은 SCN에서 부신으로 직접 빛 정보를 전달하며,

ACTH에 대한 부신의 감수성을 조절하는 역할을 합니다46,47,48.

마지막으로,

부신 피질이 기능적인 생체시계를 표현하며,

이는 부신의 ACTH에 대한 감수성을 조절하고

강력한 GC 리듬의 형성에 추가적으로 기여한다는 것이 입증되었습니다10,49.

혈류로 방출된 GCs는

두 종류의 핵 수용체(MR과 GR)와의 상호작용을 통해 효과를 발휘합니다.

MR은 GR보다 GCs에 대한 친화력이 훨씬 높으며 하루 중 대부분의 시간에 완전히 결합되어 있지만, GR은 더 단계적인 GC 효과를 매개합니다. GR은 GREs에 결합하여 시계 유전자와 비시계 유전자의 전사 변화를 유도합니다21,50. 따라서 GCs는 GREs를 통해 리듬 유전자 발현을 조절하는 리듬 조절자이며, Per 발현에 작용하여 주변 시계에 대한 zeitgeber 역할도 합니다. 그들의 zeitgeber 역할은 스트레스 호르몬으로서의 기능에서 가장 명확히 나타납니다. GC는 스트레스에 반응하여 상승하며, 생체 리듬 피크를 초과하는 수준에 도달합니다. 스트레스는 폐, 간, 신장 및 여러 뇌 부위(SCN 제외)에서 Per1 및 Per2 발현 변화와 주변 시계의 위상 변화를 유발합니다51. 외인성 GCs는 체내에서 시계 유전자 발현을 유도하며, 체외에서 세포 동기화를 위해 널리 사용됩니다9,52,53. SCN은 글루코코르티코이드의 동기화 활동으로부터 격리되어 있으며, 이 현상은 역사적으로 이 뇌 영역에서 GR 발현 부족으로 설명되어 왔습니다9. 그러나 최근 성인 SCN의 아스트로사이트에서 GR 발현이 검출되어, GC의 SCN에 대한 영향이 이전에 생각보다 직접적일 수 있음을 시사합니다54.

시계와 유전자 발현에서 GC 기능을 연구하는 또 다른 일반적인 방법은 부신 절제술(ADX)입니다. 부신을 제거하여 GC를 고갈시키면 주변 조직 시계에 영향을 미치며, 조직 특이적 유전자의 발현 조절을 포함합니다55. 흥미롭게도, ADX 쥐에서는 많은 주변 시계가 가짜 수술을 받은 동물보다 제트랙에 더 빠르게 동기화됩니다56. GC는 간 주변 시계 리듬에 안정화 기능을 발휘하며, ADX 마우스에서 간 시계는 시간적으로 제한된 식사 일정에 더 빠르게 적응합니다57. 이러한 결과는 GC가 외부 zeitgebers 및 일시적인 방해로부터 주변 리듬을 보호한다는 이론의 기반이 됩니다. 따라서 밤에 인공 빛에 노출되는 것이 GC 리듬을 억제하고 위상 전진을 유발할 수 있다는 점은 우려됩니다58, 이는 우리를 생체 리듬 장애에 더 취약하게 만들 수 있습니다.

GC는 식이 섭취와 에너지 대사에도 복잡한 영향을 미치며, 특히 급성 및 만성 스트레스 하에서 서로 다른 효과를 보입니다. 이 호르몬은 지방 조직과 근육과 같은 에너지 저장고를 분해하여 혈당을 뇌로 공급해 투쟁-도피 반응을 유지하는 데 기여합니다. 그러나 스트레스가 만성화되면 이 호르몬의 합성 효과가 우세해집니다. 쿠싱 증후군에서 예를 들어, 만성적으로 높은 GC 수치는 인슐린 저항성과 중심부 지방 축적을 촉진합니다59. GCs는 또한 맛있지만 고칼로리 식품에 대한 선호도를 증가시켜 과다 섭취와 비만을 유발합니다60.

GC, 식이 섭취 및 식욕 간의 관계는 상호작용적입니다. 예를 들어, 쥐의 주간 식이 패턴에서 식이 일정이 방해받으면 일일 GC 리듬이 변화합니다61,62, 반면 ADX 동물에 GC 보충을 단계적으로 시프트하면 비활성 단계에서 칼로리의 거의 절반을 섭취합니다63. 또한, 항상성 GC 보충 시 식욕 촉진 및 억제 신경펩티드가 조절 장애를 보이며, NPY 발현은 GC/GR 전사 조절에 직접적으로 의존하는 상위 단계에서 조절됩니다63.

GC와 대사 호르몬 간의 상호작용은 복잡하며 다른 문헌에서 자세히 검토되었습니다60,64,65. 간략히 설명하면, GC는 레プチ신 신호전달을 억제하고 인슐린 신호전달 및 수용을 방해합니다. 만성 및 급성 스트레스 하에서 그렐린 수치가 증가하여 식이 섭취량과 체중 증가에 기여합니다. 그러나 이러한 변화가 GC에 의존적인지 여부는 명확하지 않습니다. 쿠싱 증후군 환자나 프레드니솔론 치료를 받는 경우 그렐린 수치가 감소하기 때문입니다66,67. 반면, 그렐린은 HPA 축에 작용하여 뇌하수체 세포에서 ACTH 분비를 증가시킬 수 있습니다68,69. 식욕 자극 호르몬인 NPY는 GC에 의해 유도될 수 있으며, 맛있는 음식 섭취를 촉진하여 만성 스트레스에서의 GC 유발 체중 증가의 기저 메커니즘을 설명할 수 있습니다. 아디포넥틴과 GC는 서로 상반된 작용을 보이는 것으로 보입니다. 쿠싱 환자에서 아디포넥틴 수치가 감소하고 ADX 마우스에서 증가하며, 아디포넥틴 투여는 코르티코스테론 생산을 감소시킵니다64. GC와 대사 과정 간의 상호작용은 잘 연구되었지만, 대사 호르몬과 스트레스 반응 간의 복잡한 상호작용을 완전히 이해하기 위해서는 추가 연구가 필요하며, 이는 비만 치료법 개선에 기여할 수 있습니다.

Sex steroids

Sex dimorphism in the circadian system arises from the diverse effects of sex hormones on physiology and behavior, which are regulated by the hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis, a central mechanism that governs reproductive processes and broader endocrine interactions70. The HPG axis functions through gonadotropin-releasing hormone (GnRH) neurons in the medial preoptic area, which stimulate the release of gonadotropins, luteinizing hormone (LH), and follicle-stimulating hormone (FSH). In males, LH promotes testosterone production in Leydig cells, while FSH supports spermatogenesis through Sertoli cells. In females, LH and FSH regulate ovarian function, including follicle growth, estrogen production, ovulation, and progesterone secretion by the corpus luteum71. A surge in LH is crucial for ovulation in females but is absent in males and after ovariectomy72,73. Testosterone is predominantly produced in the testes, whereas estrogen and progesterone are predominantly synthesized in the ovaries74. These hormones act on multiple sites in the circadian system, modifying processes at the cellular and molecular levels. Sex differences in circadian regulation include the localization of sex hormone receptors in the SCN and daily secretion rhythms70,75,76. Testosterone and cortisol display well-defined daily peaks in males, with testosterone declining more gradually than cortisol77, while estrogen and progesterone in females exhibit dynamic patterns tied to the estrous or menstrual cycle rather than depicting strong circadian rhythms78. These hormonal variations also influence the HPA axis, contributing to sex-specific differences in stress responses across the day79.

Sex hormones exert a significant tonic influence on the HPA axis, with estrogen often enhancing HPA activity. Estradiol increases stress-induced activation at all levels of the HPA axis, elevating corticotropin-releasing hormone (CRH) and AVP expression‎ in the PVN, POMC mRNA in the pituitary, and ACTH sensitivity in the adrenal glands80. It also disrupts GR-mediated negative feedback on the pituitary and hypothalamus, leading to heightened stress responses81. Progesterone, however, can mitigate estradiol’s effects, reducing HPA activity when both hormones are present82. Androgens, such as testosterone, broadly suppress HPA axis activity. Gonadectomy increases stress-induced ACTH and corticosterone secretion, while testosterone replacement has the opposite effect. Testosterone’s conversion to dihydrotestosterone further enhances this inhibitory effect, reducing CRH and AVP mRNA expression‎ in the PVN, decreasing POMC mRNA in the pituitary, and enhancing GR-mediated feedback83.

Estrogen plays a significant role in regulating glucose and fat metabolism by enhancing insulin sensitivity, promoting glucose uptake in peripheral tissues, and influencing lipid profiles84. Additionally, estrogen interacts with the hypothalamic-pituitary-thyroid (HPT) axis, modulating thyroid hormone levels, which are critical for basal metabolic rate regulation85. Testosterone contributes to muscle mass maintenance86, which indirectly influences metabolic rate and glucose utilization. These metabolic effects underscore the broader role of sex hormones in coordinating endocrine hierarchies beyond their reproductive functions, including their interaction with the HPA axis to modulate stress responses and energy balance.

There is growing evidence showing that sex hormones regulate not only reproductive but also non-reproductive processes by interacting with circadian mechanisms75. Sex hormones can act as rhythm drivers through their nuclear receptors acting as transcription factors to initiate gene expression‎. Notably, estrogen and progesterone bind to estrogen-responsive elements (EREs), activating clock genes such as Per2 and Clock. Sex steroid receptors are present in the SCN, suggesting they may modify circadian phase and rhythm in a sex-specific manner87,88,89. In mice, estrogen receptors are predominantly expressed in the SCN shell in females, which regulates the pace of the clock, whereas androgen receptors (AR) are more preval‎ent in the core in males, rich in vasoactive intestinal peptide (VIP) neurons, which regulate the phase of the clock70,90,91.

Recent findings suggest that estrogen modifies the SCN rhythm through astrocytes rather than neurons, specifically targeting their gap junctions and restoring rhythmicity after AVP receptor inhibition. In vitro studies show that females with high estrogen levels, resembling the proestrus phase of the estrous cycle, exhibit robust rhythmicity in the SCN, potentially mediated through astrocytic gap junctions as shown in vitro89,92. This implies that estrogen stabilizes the central clock’s rhythmicity, preventing it from responding to acute external cues. In contrast, ARs in the male SCN core receive direct light signals from the retinohypothalamic tract93, suggesting that testosterone influences the SCN phase in response to light cues. This has been confirmed with in vitro studies on male SCN, showing that simulated light exposure using NMDA on SCN explants induces distinct electrophysiological responses compared to females94, suggesting differential phase-shifting capabilities in both sexes.

Given these interactions, future research across species is warranted to elucidate how sex and gonadal hormones influence circadian timekeeping at cellular and molecular levels. Considering dynamic estrogen and progesterone expression‎ across the estrous and menstrual cycles in rodents and humans, respectively, is critical. Estrogen peaks at proestrus before ovulation in females, followed by increased progesterone post-ovulation, suggesting varying effects on the circadian clock across reproductive cycle stages75,76. Conversely, males exhibit rhythmic testosterone expression‎ peaking in the early morning, potentially affecting circadian rhythms throughout the day. Such sex-specific effects suggest that the hormonal modulation of HPA axis activity plays a key role in shaping differential stress responses between males and females throughout the day, potentially leading to distinct daily patterns in HPA axis output and regulation. Although the influence of sex hormones on the HPA axis is well-documented, several gaps remain. The specific mechanisms by which estradiol enhances CRH gene expression‎ and disrupts GR feedback merit further investigation. Additionally, the role of non-classical androgen and estrogen receptors in modulating the HPA axis during different life stages, including puberty and menopause, is only partly understood. Future research should explore how chronic stress and metabolic conditions affect the interplay between sex hormones and the HPA axis across the lifespan.

성 스테로이드

성별에 따른 생체 리듬 시스템의 차이는

성 호르몬이 생리학과 행동에 미치는 다양한 영향에서 비롯되며,

이는 생식 과정과 더 넓은 내분비 상호작용을 조절하는 중심 메커니즘인

시상하부-뇌하수체-생식선 (HPG) 축에 의해 조절됩니다70.

HPG 축은

시상하부 내측 전전두엽 영역의 성선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH) 신경세포를 통해 기능하며,

이는 성선 자극 호르몬인 황체 형성 호르몬(LH)과 난포 자극 호르몬(FSH)의 분비를 자극합니다.

남성에서 LH는

레디그 세포에서 테스토스테론 생성을 촉진하며,

FSH는 세르톨리 세포를 통해 정자 형성 과정을 지원합니다.

여성에서는 LH와 FSH가 난소 기능을 조절하며,

이는 난포 성장, 에스트로겐 생산, 배란, 그리고 황체에서 프로게스테론 분비 등을 포함합니다71.

LH의 급증은 여성의 배란에 필수적이지만, 남성에서는 배란 후나 난소 절제술 후에는 관찰되지 않습니다72,73. 테스토스테론은 주로 고환에서 생성되며, 에스트로겐과 프로게스테론은 주로 난소에서 합성됩니다74. 이 호르몬들은 생체 리듬 시스템의 여러 부위에 작용하여 세포 및 분자 수준에서 과정을 조절합니다. 생체 리듬 조절의 성별 차이는 SCN 내 성 호르몬 수용체의 위치와 일일 분비 리듬에 포함됩니다70,75,76. 테스토스테론과 코르티솔은 남성에서 명확한 일일 피크를 보이며, 테스토스테론은 코르티솔보다 더 서서히 감소합니다77. 반면 여성의 에스트로겐과 프로게스테론은 발정 주기나 월경 주기와 연관된 동적 패턴을 보이며, 강한 생체 리듬을 나타내지 않습니다78. 이러한 호르몬 변동은 HPA 축에도 영향을 미쳐 하루 동안 성별 특이적 스트레스 반응 차이를 유발합니다79.

성 호르몬은 HPA 축에 중요한 지속적인 영향을 미치며, 에스트로겐은 종종 HPA 활동을 강화합니다. 에스트라디올은 HPA 축의 모든 단계에서 스트레스 유발 활성화를 증가시켜 PVN에서의 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH)과 AVP 발현, 뇌하수체에서의 POMC mRNA 발현, 부신에서의 ACTH 민감성을 높입니다80. 또한 GR 매개 음성 피드백을 방해하여 뇌하수체와 시상하부에 대한 억제 효과를 약화시켜 스트레스 반응을 강화합니다81. 프로게스테론은 에스트라디올의 효과를 완화시켜 두 호르몬이 함께 존재할 때 HPA 축 활동을 감소시킵니다82. 테스토스테론과 같은 안드로겐은 HPA 축 활동을 광범위하게 억제합니다. 고환 절제술은 스트레스 유발 ACTH 및 코르티코스테론 분비를 증가시키지만, 테스토스테론 대체 요법은 반대 효과를 나타냅니다. 테스토스테론의 디히드로테스토스테론으로의 전환은 이 억제 효과를 더욱 강화하여 PVN에서의 CRH 및 AVP mRNA 발현을 감소시키고, 뇌하수체에서의 POMC mRNA를 감소시키며, GR 매개 피드백을 강화합니다83.

에스트로겐은 인슐린 감수성을 향상시키고 말초 조직에서의 포도당 흡수를 촉진하며 지질 프로파일을 조절함으로써 포도당 및 지방 대사 조절에 중요한 역할을 합니다84. 또한 에스트로겐은 뇌하수체-갑상선 축(HPT 축)과 상호작용하여 갑상선 호르몬 수치를 조절하며, 이는 기초 대사율 조절에 필수적입니다85. 테스토스테론은 근육량 유지에 기여하며86, 이는 간접적으로 대사율과 포도당 이용에 영향을 미칩니다. 이러한 대사 효과는 스트레스 반응과 에너지 균형을 조절하기 위해 HPA 축과 상호 작용하는 것을 포함하여 생식 기능 이외의 내분비 계층을 조정하는 성 호르몬의 더 광범위한 역할을 강조합니다.

성 호르몬이 생식 과정뿐만 아니라 일주기 메커니즘과 상호 작용하여 비생식 과정도 조절한다는 증거가 점점 더 많아지고 있습니다75. 성 호르몬은 유전자 발현을 시작하는 전사 인자로 작용하는 핵 수용체를 통해 리듬을 유도하는 역할을 할 수 있습니다. 특히, 에스트로겐과 프로게스테론은 에스트로겐 반응 요소(ERE)에 결합하여 Per2와 Clock과 같은 시계 유전자를 활성화합니다. 성 스테로이드 수용체는 SCN에 존재하며, 이는 성별 특이적인 방식으로 생체 리듬의 위상과 리듬을 조절할 수 있음을 시사합니다87,88,89. 쥐에서 에스트로겐 수용체는 여성의 SCN 껍질에 주로 발현되어 시계의 속도를 조절하며, 반면 안드로겐 수용체(AR)는 남성의 SCN 중심부에 풍부하게 존재하며 혈관활성 장펩티드(VIP) 신경세포가 많은 부위에서 시계의 위상을 조절합니다70,90,91.

최근 연구 결과는 에스트로겐이 신경세포가 아닌 아스트로사이트를 통해 SCN 리듬을 조절하며, 특히 그들의 간극 연결을 표적으로 삼아 AVP 수용체 억제 후 리듬성을 회복시킨다는 것을 제시합니다. 체외 연구에서 에스트로겐 수치가 높은 암컷(발정 주기의 발정 전 단계와 유사)은 SCN에서 강력한 리듬성을 보였으며, 이는 체외 실험에서 아스트로사이트 간극 연결을 통해 매개될 수 있음을 보여주었습니다89,92. 이는 에스트로겐이 중앙 시계의 리듬성을 안정화시켜 급성 외부 자극에 반응하지 않도록 한다는 것을 의미합니다. 반면, 남성 SCN 핵심부의 안드로겐 수용체(ARs)는 시신경-시상하부 경로를 통해 직접적인 빛 신호를 받습니다93, 이는 테스토스테론이 빛 신호에 반응하여 SCN의 위상을 조절한다는 것을 시사합니다. 이것은 수컷 SCN에 대한 체외 연구에서 확인되었으며, SCN 조직 조각에 NMDA를 사용한 인공 광 노출이 암컷과 비교해 다른 전기생리학적 반응을 유발한다는 점을 보여줍니다94, 이는 양성 간 상위 이동 능력의 차이를 시사합니다.

이러한 상호작용을 고려할 때, 종 간 연구를 통해 성별과 생식선 호르몬이 세포 및 분자 수준에서 생체 리듬 조절에 미치는 영향을 규명하는 것이 필요합니다. 설치류와 인간에서 각각 발정 주기와 월경 주기 동안 동적 에스트로겐과 프로게스테론 발현을 고려하는 것이 중요합니다. 여성에서 에스트로겐은 배란 전 발정기에 정점을 이루며, 배란 후 프로게스테론이 증가합니다. 이는 생식 주기 단계에 따라 생체 리듬 시계에 미치는 영향이 다르다는 것을 시사합니다75,76. 반면, 남성은 아침 초반에 테스토스테론의 리듬적 발현이 정점을 이룹니다. 이는 하루 종일 생체 리듬에 영향을 미칠 수 있습니다. 이러한 성별 특이적 효과는 성호르몬이 HPA 축 활동의 조절을 통해 남녀 간 하루 종일 다른 스트레스 반응을 형성하는 데 핵심 역할을 하며, 이는 HPA 축의 출력과 조절에 대한 독특한 일일 패턴으로 이어질 수 있음을 시사합니다. 성호르몬이 HPA 축에 미치는 영향은 잘 문서화되어 있지만, 여전히 몇 가지 공백이 존재합니다. 에스트라디올이 CRH 유전자 발현을 증강시키고 GR 피드백을 방해하는 구체적인 메커니즘은 추가 연구가 필요합니다. 또한, 사춘기와 폐경과 같은 생애 주기 단계에서 비전형적 안드로겐 및 에스트로겐 수용체가 HPA 축 조절에 미치는 역할은 부분적으로만 이해되고 있습니다. 향후 연구는 만성 스트레스와 대사 상태가 생애 주기 전반에 걸쳐 성 호르몬과 HPA 축 간의 상호작용에 미치는 영향을 탐구해야 합니다.

Thyroid hormones

Thyroid hormone (TH) synthesis is regulated by a neuroendocrine mechanism that involves the HPT axis. Parvocellular neurons release thyrotropin-releasing hormone stimulating the anterior pituitary’s release of thyroid-stimulating hormone (TSH) into the bloodstream. TSH triggers the release of THs, mainly the prohormone thyroxine (T4) and, to a lesser extent, the active form triiodothyronine (T3), by the thyroid gland. This neuroendocrine circuit is fine-tuned by the negative feedback exerted by THs on the pituitary and hypothalamus. TSH secretion shows a robust circadian regulation with an acrophase in the resting phase in humans and mice whereas the diurnal rhythms of THs are controversial as total and free THs show a shallow amplitude and often arrhythmicity26,95,96,97. Inside target cells, THs can suffer an array of reactions that may result in their activation (T4 conversion into T3) or deactivation (T3 into T2), controlled by deiodinases. Most biological effects of T3 are mediated through its interaction with thyroid hormone receptor α (THRα) and β (THRβ). This interaction triggers the transcription of target genes by binding TH receptors to thyroid hormone response elements (TREs) in the promoter regions98,99,100. Importantly, THs are key modulators of energy metabolism, regulating glucose and lipid metabolism in various tissues101,102.

Although the effects of THs in regulating energy metabolism are known, whether such effects are subject to temporal regulation is a matter of investigation. We approached this question using pharmacological models to induce a low or high TH state, followed by diurnal transcriptome analysis to eval‎uate a possible crosstalk between THs and the circadian clock. Notably, a high TH state significantly increases energy expenditure and body temperature, affecting rhythm parameters (e.g., MESOR, amplitude, and phase) of hundreds of genes involved in glucose, lipid, cholesterol, and xenobiotic metabolism in the liver103. On the other hand, a low TH state reduces energy expenditure and has lesser effects on the liver circadian transcriptome104. Importantly, clock gene expression‎ across different TH states is largely unaffected, suggesting that the diurnal effects of THs are downstream of the circadian clock103,104.

One of the concepts emerging from these observations is the role of non-rhythmic tonic signals as circadian “tuners” (or tongeber – German for “sound giver” in reference to the term zeitgeber (“time giver”) describing a phasic modulator of circadian rhythms). Since THs are largely arrhythmic, they can hardly act as rhythm drivers or zeitgebers. However, by interacting with intrinsic rhythmic signals changes in TH levels can affect downstream functions such as gene expression‎ rhythms. Candidates for such intrinsic rhythms would be hormone transport (uptake), metabolization (deiodinases), and/or receptor activation (THRα and THRβ), leading to an integrated rhythmic response26. In line with this, the hepatocyte sensibility to T3 treatment is time-of-day dependent (e.g., gated) – at least in vitro105.

Thyroid hormones also interact with other endocrine systems such as the HPA axis. In general, increased GCs suppress the HPT axis, thus, chronically stressed mice have reduced thyroid hormone levels106. The effects of chronic stress on HPT axis function are not well understood, but studies generally point to a functional suppression106,107. In acute stress, T3 and T4 administration inhibit basal and ACTH-stimulated plasma corticosterone levels108. Thyroid dysfunction is discussed to affect serum levels of adipocytokines. While leptin levels are not significantly altered, hyper- but not hypothyroidism is associated with normal or increased serum concentrations of adiponectin109.

Taken altogether, THs are regulators of circadian energy metabolism despite them being hardly rhythmic at the hormonal level. Although the tonic metabolic effects of thyroid hormones are well-established, it is still uncertain if time of the day influences the effects of thyroid hormones. Evidence of this regulation has been observed in the liver, yet the response of thyroid hormones in other tissues, like muscle, throughout the day is still elusive. Furthermore, the exact mechanism by which a non-temporal cue triggers rhythms is still unknown, and this effect should also be tested in other tissues. Understanding the temporal regulation of thyroid hormone action could, e.g., provide benefits for the treatment of metabolic dysfunction associated steatohepatitis (MASH), a condition where thyroid hormone receptor beta agonist has shown promising effects110.

갑상선 호르몬

갑상선 호르몬(TH)의 합성은 HPT 축을 포함한 신경내분비 메커니즘에 의해 조절됩니다. 소세포 신경세포는 갑상선 자극 호르몬 분비 호르몬(TRH)을 분비하여 뇌하수체 전엽에서 갑상선 자극 호르몬(TSH)을 혈류로 분비하도록 자극합니다. TSH는 갑상선에서 주로 프로호르몬인 티록신(T4)과 상대적으로 적은 양의 활성 형태인 트리요오드티로닌(T3)을 분비하도록 촉진합니다. 이 신경내분비 회로는 갑상선 호르몬이 뇌하수체와 시상하부에 미치는 음성 피드백에 의해 정교하게 조절됩니다. TSH 분비는 인간과 쥐에서 휴식 단계에 피크를 보이는 강력한 일주기 조절을 보이지만, 갑상선 호르몬의 일주기 리듬은 총 갑상선 호르몬과 자유 갑상선 호르몬이 낮은 진폭과 종종 불규칙성을 보여 논란의 여지가 있습니다26,95,96,97. 표적 세포 내에서는 TH가 활성화(T4에서 T3로의 전환) 또는 비활성화(T3에서 T2로의 전환)로 이어질 수 있는 다양한 반응을 겪으며, 이는 deiodinases에 의해 조절됩니다. T3의 대부분의 생물학적 효과는 갑상선 호르몬 수용체 α(THRα)와 β(THRβ)와의 상호작용을 통해 매개됩니다. 이 상호작용은 TH 수용체가 프로모터 영역의 갑상선 호르몬 반응 요소(TRE)에 결합하여 표적 유전자의 전사를 촉발합니다98,99,100. 중요하게도, TH는 에너지 대사 조절의 핵심 조절자로서 다양한 조직에서 글루코스 및 지질 대사를 조절합니다101,102.

TH가 에너지 대사 조절에 미치는 영향은 알려져 있지만, 이러한 영향이 시간적 조절에 따라 변하는지는 연구 대상입니다. 우리는 약리학적 모델을 사용하여 저 또는 고 TH 상태를 유도한 후 일일 전사체 분석을 통해 TH와 생체시계 간의 교차작용을 평가했습니다. 주목할 점은 고 TH 상태가 에너지 소비와 체온을 유의미하게 증가시켜 간에서 포도당, 지질, 콜레스테롤, 외인성 물질 대사 관련 수백 개의 유전자 리듬 매개변수(예: MESOR, 진폭, 위상)에 영향을 미친다는 점입니다103. 반면, 낮은 TH 상태는 에너지 소비를 감소시키며 간 일주기 전사체에 미치는 영향은 상대적으로 적습니다104. 중요하게도, 다양한 TH 상태에서 시계 유전자 발현은 크게 영향을 받지 않아, TH의 일주기 효과가 일주기 시계의 하류에 위치함을 시사합니다103,104.

이러한 관찰에서emerging하는 개념 중 하나는 비리듬성 토닉 신호가 circadian “튜너”(또는 tongeber – 독일어로 “소리 제공자”를 의미하며, circadian 리듬의 상위 조절자인 zeitgeber(“시간 제공자”)라는 용어에 대한 참조)로서의 역할입니다. TH는 주로 비리듬적이기 때문에 리듬 드라이버나 zeitgeber로 작용하기 어렵습니다. 그러나 내재적 리듬 신호와 상호작용함으로써 TH 수준 변화는 유전자 발현 리듬과 같은 하류 기능에 영향을 미칠 수 있습니다. 이러한 내재적 리듬의 후보로는 호르몬 운반(흡수), 대사(deiodinases), 및/또는 수용체 활성화(THRα 및 THRβ)가 있으며, 이는 통합된 리듬 반응으로 이어집니다26. 이와 일치하게, 간세포의 T3 치료에 대한 민감도는 시간대에 따라 달라집니다(예: 시간 의존적) – 적어도 체외 실험에서는 그렇습니다105.

갑상선 호르몬은 HPA 축과 같은 다른 내분비 시스템과 상호작용합니다. 일반적으로 GCs의 증가가 HPT 축을 억제하므로, 만성 스트레스에 노출된 쥐는 갑상선 호르몬 수치가 감소합니다106. 만성 스트레스가 HPT 축 기능에 미치는 영향은 잘 이해되지 않지만, 대부분의 연구는 기능적 억제를 지적합니다106,107. 급성 스트레스 시 T3 및 T4 투여는 기초 및 ACTH 자극성 혈장 코르티코스테론 수치를 억제합니다108. 갑상선 기능 장애는 아디포사이토킨 혈청 수치에 영향을 미친다고 논의됩니다. 레프틴 수치는 유의미하게 변화하지 않지만, 갑상선 기능 항진증은 정상 또는 증가된 아디포넥틴 혈청 농도와 연관되어 있습니다109.

종합적으로, 갑상선 호르몬은 호르몬 수준에서 거의 리듬적이지 않음에도 불구하고 생체 리듬 에너지 대사 조절자입니다. 갑상선 호르몬의 지속적인 대사 효과는 잘 확립되어 있지만, 하루 중 시간이 갑상선 호르몬의 효과에 영향을 미치는지 여부는 여전히 불확실합니다. 이 조절의 증거는 간에서 관찰되었지만, 근육과 같은 다른 조직에서 갑상선 호르몬의 하루 중 반응은 여전히 명확하지 않습니다. 또한, 비시간적 신호가 리듬을 유발하는 정확한 메커니즘은 여전히 알려지지 않았으며, 이 효과는 다른 조직에서도 테스트되어야 합니다. 갑상선 호르몬 작용의 시간적 조절을 이해하는 것은, 예를 들어 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제가 유망한 효과를 보인 대사성 지방간염(MASH)의 치료에 이점을 제공할 수 있습니다110.

Metabolic hormones

White adipose tissue (WAT) is a central metabolic organ to regulate energy homeostasis. In addition to serving as the main store of energy, it is well-known for its endocrine activity111,112. WAT secretes a range of cytokine-like hormones, so-called adipokines, to regulate several important functions within the tissue and act on energy functions across the whole body113. Leptin and adiponectin are notable examples of adipokines that regulate appetite, lipid metabolism, and fat accumulation114,115.

Several adipokines exhibit diurnal rhythms and their release is modulated by internal or environmental factors such as light or food intake114. Leptin and adiponectin show anti-phasic profiles116. Leptin, for example, displays a strong circadian fluctuation with the highest levels during the inactive phase and the lowest levels during the light phase in healthy humans and other diurnal mammals14,117. Contrary, adiponectin shows a diurnal variation with the highest levels during the day and a decrease during the late evening116. Since some adipokines communicate between fat tissue and the brain to regulate energy balance and other homeostatic processes, the disruption in the circadian secretion of these hormones can deteriorate human health118,119. Beside adipokines, other hormones are also involved in the maintenance of a healthy metabolism. Metabolic signals such as ghrelin, insulin or glucagon modulate insulin sensitivity, glucose tolerance, lipid metabolism, vascular hemostasis, and even immune responses120,121. Insulin is well known for its anabolic effect and its participation on fat and carbohydrate metabolism. Similar to adipokines, insulin also shows a diurnal pattern and regulates enzymes controlling triglyceride metabolism122. Insulin is secreted by the pancreas in response to elevated glucose levels after meals. Therefore, external cues, such as feeding patterns, have a great impact on insulin secretion. Consequently, eating during the inactive phase can lead to important changes in the circadian insulin signal123,124,125.

Extensive evidence suggests that the impairment of metabolic hormone secretion can dysregulate the clock system leading to obesity and other metabolic diseases126,127. Hormones can act as a zeitgeber modulating the clock genes and their effect on other target genes, metabolic pathways or alter the animal’s behavior. For instance, under laboratory conditions, knock-out of adiponectin results in greater food intake, altered daily profiles of lipid levels and insulin resistance in rodents115,128. Mice lacking functional leptin receptors present dysregulated circadian behavioral rhythms, changes in body temperature, severe overeating and altered photic responses of the SCN129. The alteration of the physiological endocrine signaling pathways is, frequently, the consequence of some environmental disruptor of circadian rhythms and can make a person more susceptible to health problems14,114.

The circadian transcription of several genes depends on the action of metabolic hormones14. These hormones act as circadian drivers directly regulating the expression‎ of some genes to maintain their rhythmicity without changing clock gene expression‎. Adiponectin, for instance, does not affect circadian clock gene expression‎ in some peripheral tissues, but its knockout alters the circadian rhythm of glucose and lipid metabolism115. In addition, adiponectin knockout decreases glucose tolerance which is associated with insulin hyposecretion in mice liver115. Similarly, changes in insulin receptor levels may alter dynamics of oscillation of glycemia, insulinemia and glycogen without changing food intake pattern or clock gene expression‎, but insulin has also been shown to act as zeitgeber for the liver clock130,131.

The efficient entrainment of endogenous rhythms to the environment is indispensable for metabolic equilibrium132. Dysregulation of circadian behavior such as jet lag, shift work or night eating have a substantial detrimental effect on the action of hormones that control energy balance132,133. A deeper understanding of the molecular mechanisms underlying circadian regulation and effects of metabolic hormones may help developing new therapeutic strategies for treating metabolic disorders. The circadian secretion and action of metabolic hormones can be impaired by the dysregulation of other endocrine systems including the action of diverse hormones like testosterone, prolactin, GCs or GH134. While both glucocorticoid receptors, GR and MR, regulate leptin expression‎, GR is the dominant receptor that is involved in cortisol-mediated regulation of adipogenesis and adipokine production135. While adiponectin stimulates cortisol production and steroidogenic gene expression‎ in human adrenocortical cells, highlighting its role in regulating adrenal steroid production and metabolic activity136, low testosterone levels in plasma were associated with a decrease in adiponectin levels along side with the increase in parameters of the metabolic syndrome including the visceral fat, body weight, body mass index, waist circumference137. Contrary, testosterone is negatively correlated to leptin in plasma138. Increased concentration of leptin is not only associated with obesity but also effects men reproductions as it has been found that it can cause infertility137. This might be because a high body mass index and leptin resistance alter the Leydig cell differentiation in the testes resulting in infertility139. The metabolic endocrine system is complex and its association with the circadian system and other endocrine systems require further investigation. Since some sex hormones modulate the levels of important metabolic hormones, the impact of circadian dysfunction should be examined in both male and female to design novel chronobiological strategies to treat diseases such as obesity considering sex differences.

대사 호르몬

백색 지방 조직(WAT)은 에너지 균형을 조절하는 주요 대사 기관입니다. 에너지의 주요 저장소 역할을 하는 것 외에도, 내분비 활동으로 잘 알려져 있습니다111,112. WAT는 사이토킨 유사 호르몬인 아디포카인을 분비하여 조직 내 여러 중요한 기능을 조절하고 전신 에너지 기능에 영향을 미칩니다113. 레프틴과 아디포넥틴은 식욕, 지방 대사, 지방 축적을 조절하는 아디포카인의 대표적인 예시입니다114,115.

여러 아디포카인은 일일 리듬을 보이며, 그 분비는 빛이나 식사 섭취와 같은 내부 또는 환경 요인에 의해 조절됩니다114. 렙틴과 아디포넥틴은 반상적 프로파일을 보입니다116. 예를 들어, 렙틴은 건강한 인간과 다른 일일 리듬을 가진 포유류에서 활동이 적은 단계에서 가장 높은 수준을 보이고, 빛이 있는 단계에서 가장 낮은 수준을 보이는 강한 일일 리듬을 보입니다14,117. 반면 아디포넥틴은 일일 변동을 보이며, 낮에 가장 높은 수준을 보이고 저녁 늦게 감소합니다116. 일부 아디포카인은 지방 조직과 뇌 사이에서 에너지 균형 및 기타 항상성 과정을 조절하기 위해 통신하므로, 이러한 호르몬의 일주기 분비 장애는 인간 건강을 악화시킬 수 있습니다118,119. 아디포카인 외에도 건강한 대사 유지에 관여하는 다른 호르몬들도 존재합니다. ghrelin, 인슐린 또는 glucagon과 같은 대사 신호는 인슐린 민감도, 포도당 내성, 지질 대사, 혈관 혈액 응고, 심지어 면역 반응을 조절합니다120,121. 인슐린은 근육 생성 효과와 지방 및 탄수화물 대사 참여로 잘 알려져 있습니다. 아디포카인과 유사하게 인슐린도 일일 주기 패턴을 보이며 트리글리세라이드 대사 조절 효소를 조절합니다122. 인슐린은 식사 후 혈당 수치가 상승하면 췌장에서 분비됩니다. 따라서 식사 패턴과 같은 외부 신호는 인슐린 분비에 큰 영향을 미칩니다. 따라서 활동이 적은 시기에 식사를 하면 생체 리듬 인슐린 신호에 중요한 변화가 발생할 수 있습니다123,124,125.

광범위한 증거는 대사 호르몬 분비 장애가 시계 시스템을 교란시켜 비만 및 기타 대사 질환을 유발할 수 있음을 시사합니다126,127. 호르몬은 시계 유전자와 그 유전자가 다른 표적 유전자, 대사 경로에 미치는 영향을 조절하거나 동물의 행동을 변화시키는 'zeitgeber' 역할을 할 수 있습니다. 예를 들어, 실험실 조건에서 아디포넥틴을 결핍시킨 쥐에서는 식이 섭취량 증가, 지방 수치 일일 프로파일 변화 및 인슐린 저항성이 관찰되었습니다115,128. 기능적 레プチ틴 수용체를 결여한 쥐는 생체 리듬 행동의 조절 장애, 체온 변화, 심각한 과식, SCN의 광 반응 변화가 관찰됩니다129. 생리적 내분비 신호 전달 경로의 변화는 종종 생체 리듬을 방해하는 환경 요인의 결과이며, 이는 개인이 건강 문제에 더 취약해질 수 있습니다14,114.

여러 유전자의 생체 리듬 전사는 대사 호르몬의 작용에 의존합니다14. 이러한 호르몬은 생체 리듬 조절자로 작용하여 일부 유전자의 발현을 직접 조절하여 리듬성을 유지하며 시계 유전자 발현을 변경하지 않습니다. 예를 들어, 아디포넥틴은 일부 주변 조직에서 생체 리듬 시계 유전자 발현에 영향을 미치지 않지만, 그 결손은 포도당 및 지질 대사 생체 리듬을 변화시킵니다115. 또한, 아디포넥틴 결손은 쥐의 간에서 인슐린 분비 감소와 관련된 포도당 내성을 감소시킵니다115. 유사하게, 인슐린 수용체 수준의 변화는 식이 섭취 패턴이나 시계 유전자 발현을 변경하지 않고도 혈당, 인슐린, 글리코겐의 진동 동역학을 변경할 수 있지만, 인슐린은 간 시계에 대한 zeitgeber로 작용한다는 것도 밝혀졌습니다130,131.

내인성 리듬의 환경에 대한 효율적인 동기화는 대사 균형에 필수적입니다132. 제트랙, 교대 근무 또는 야간 식사와 같은 생체 리듬 장애는 에너지 균형을 조절하는 호르몬의 작용에 심각한 악영향을 미칩니다132,133. 생체 리듬 조절의 분자적 메커니즘과 대사 호르몬의 효과를 이해하는 것은 대사 장애 치료를 위한 새로운 치료 전략 개발에 도움을 줄 수 있습니다. 대사 호르몬의 일주기 분비 및 작용은 테스토스테론, 프로락틴, GC 또는 GH와 같은 다양한 호르몬의 작용을 포함한 다른 내분비 시스템의 조절 장애로 인해 손상될 수 있습니다134. 글루코코르티코이드 수용체인 GR과 MR은 모두 레プチ닌 발현을 조절하지만, GR은 코르티솔 매개 지방 생성 및 아디포카인 생산 조절에 관여하는 주요 수용체입니다135. 아디포넥틴은 인간 부신 피질 세포에서 코르티솔 생산과 스테로이드 생성 유전자 발현을 자극하여 부신 스테로이드 생산과 대사 활동 조절에 역할을 강조합니다136. 혈장 내 테스토스테론 수치가 낮을 경우 아디포넥틴 수치가 감소하며, 내장 지방, 체중, 체질량 지수, 허리 둘레 등 대사 증후군 지표가 증가하는 것과 연관되었습니다137. 반면 테스토스테론은 혈장 내 레プチ닌과 음의 상관관계를 보입니다138. 레プチ닌 농도 증가가 비만과 연관될 뿐만 아니라 남성 생식 기능에도 영향을 미치며, 불임137을 유발할 수 있다는 것이 밝혀졌습니다. 이는 높은 체질량 지수와 레プチ닌 저항성이 고환의 레디그 세포 분화를 변화시켜 불임을 초래하기 때문일 수 있습니다139. 대사 내분비 시스템은 복잡하며, 생체 리듬 시스템 및 기타 내분비 시스템과의 연관성은 추가 연구가 필요합니다. 일부 성 호르몬이 중요한 대사 호르몬의 수준을 조절하기 때문에, 생체 리듬 장애의 영향을 남녀 모두에서 조사하여 성별 차이를 고려한 새로운 생체 리듬 기반 치료 전략을 개발하는 것이 필요합니다.

Conclusion

The interactions between the endocrine and circadian system are complex. Many hormones show circadian modulation in their release patterns and/or in their action at target tissues. The latter can be conceptualized by direct effects on tissue physiology, resetting of local clocks, and modulation of rhythms through interaction with tissue rhythm regulation. Many hormones – such as GCs or insulin – can use more than one type of action, which allows for an even more fine-tuned circadian response. Deciphering this interaction will help in better understanding how the endocrine system modulates daily rhythms of physiology and behavior and may enable us to in a tissue-specific manner modulate hormonal action in the context of disease.

결론
내분비계와 생체시계계의 상호작용은 복잡합니다. 많은 호르몬은 분비 패턴이나 표적 조직에서의 작용에서 생체시계 조절을 보입니다. 후자는 조직 생리학에 대한 직접적인 영향, 지역 시계의 재설정, 조직 리듬 조절과의 상호작용을 통해 리듬 조절을 통해 설명될 수 있습니다. 많은 호르몬(예: GC나 인슐린)은 한 가지 이상의 작용 메커니즘을 사용할 수 있으며, 이는 더욱 정교한 생체시계 반응을 가능하게 합니다. 이 상호작용을 규명하는 것은 내분비계가 생리적 및 행동적 일일 리듬을 조절하는 메커니즘을 이해하는 데 기여할 뿐만 아니라, 질병 맥락에서 조직 특이적으로 호르몬 작용을 조절하는 방법을 개발하는 데도 도움이 될 수 있습니다.

Data Availability

No datasets were generated or analysed during the current study.

References

1. Partch, C. L., Green, C. B. & Takahashi, J. S. Molecular architecture of the mammalian circadian clock. Trends Cell Biol. 24, 90–99 (2014).

   Article CAS PubMed Google Scholar 

2. Reppert, S. M. & Weaver, D. R. Coordination of circadian timing in mammals. Nature 418, 935–941 (2002).

   Article CAS PubMed Google Scholar 

3. Begemann, K., Neumann, A.-M. & Oster, H. Regulation and function of extra-SCN circadian oscillators in the brain. Acta Physiol. Oxf. Engl. 229, e13446 (2020).

   Article CAS Google Scholar 

4. Husse, J., Eichele, G. & Oster, H. Synchronization of the mammalian circadian timing system: light can control peripheral clocks independently of the SCN clock: alternate routes of entrainment optimize the alignment of the body’s circadian clock network with external time. BioEssays News Rev. Mol. Cell. Dev. Biol. 37, 1119–1128 (2015).

   Article Google Scholar 

5. Izumo, M. et al. Differential effects of light and feeding on circadian organization of peripheral clocks in a forebrain Bmal1 mutant. eLife 3, e04617 (2014).

6. Damiola, F. et al. Restricted feeding uncouples circadian oscillators in peripheral tissues from the central pacemaker in the suprachiasmatic nucleus. Genes Dev. 14, 2950–2961 (2000).

   Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 

7. Gnocchi, D. & Bruscalupi, G. Circadian rhythms and hormonal homeostasis: pathophysiological implications. Biology 6, 10 (2017).

   Article PubMed PubMed Central Google Scholar 

8. Rawashdeh, O. & Maronde, E. The hormonal Zeitgeber melatonin: role as a circadian modulator in memory processing. Front. Mol. Neurosci. 5, 27 (2012).

   Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar 

9. Balsalobre, A. et al. Resetting of circadian time in peripheral tissues by glucocorticoid signaling. Science 289, 2344–2347 (2000).

   Article CAS PubMed Google Scholar 

10. Oster, H. et al. The circadian rhythm of glucocorticoids is regulated by a gating mechanism residing in the adrenal cortical clock. Cell Metab. 4, 163–173 (2006).

    Article CAS PubMed Google Scholar 

11. Rose, R. M., Kreuz, L. E., Holaday, J. W., Sulak, K. J. & Johnson, C. E. Diurnal variation of plasma testosterone and cortisol. J. Endocrinol. 54, 177–178 (1972).

    Article CAS PubMed Google Scholar