유도 줄기세포연구가 배아줄기세포연구의 필요성을 꺽지 않는다. 현인수 외

[[대한민국의희망]]

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Cell Stem Cell, Vol 1, 367-368, 11 October 2007

2007년 10월 11일 창간호 [셀 스템셀] 367-368페이지

New Advances in iPS Cell Research Do Not Obviate the Need for Human Embryonic Stem Cells

유도된 만능줄기세포 신기술이 배아줄기세포연구의 필요성을 꺽지 않는다.

Insoo Hyun,¹, Konrad Hochedlinger,² Rudolf Jaenisch,³,⁴ and Shinya Yamanaka⁵,⁶

¹ Department of Bioethics, Case Western Reserve University School of Medicine, 10900 Euclid Avenue, Cleveland, OH 44106-4976, USA
² Massachusetts General Hospital Cancer Center and Center for Regenerative Medicine, Harvard Stem Cell Institute, 185 Cambridge Street, Boston, MA 02114, USA
³ Whitehead Institute for Biomedical Research, Massachusetts Institute of Technology, 9 Cambridge Center, Cambridge, MA 02142, USA
⁴ Department of Biology, Massachusetts Institute of Technology, 9 Cambridge Center, Cambridge, MA 02142, USA
⁵ Department of Stem Cell Biology, Institute for Frontier Medical Sciences, Kyoto University, Kyoto 606-8507, Japan
⁶ CREST, Japan Science and Technology Agency, Kawaguchi 332-0012, Japan

Corresponding author
Insoo Hyun
insoo.hyun@case.edu

Summary

• Summary
• Main Text
• References

 

Recently three different studies were published demonstrating that mouse fibroblast (skin) cells can be directly reprogrammed to behave like embryonic stem cells (Okita et al., 2007 , Wernig et al., 2007 , Maherali et al., 2007 ). These studies advanced a breakthrough announced last year in which a quartet of genes (Oct-3/4, Sox2, c-Myc, and Klf4) were discovered to induce pluripotency in mouse cells, albeit incompletely (Takahashi et al., 2006 ). Now a second generation of these induced pluripotent stem cells (called iPS cells) has been made to do almost everything mouse embryonic stem cells can do. When mouse iPS cells were injected into mouse blastocysts, they contributed to all tissue types in the resulting adult mice, including sperm and oocytes (Okita et al., 2007 , Wernig et al., 2007 , Maherali et al., 2007 ). And one research team produced fetal mice derived entirely from iPS cells—a key criterion for embryonic stem cells (Wernig et al., 2007 ).

 

최근 출판된 서로 다른 세 연구가 쥐 피부아세포가 배아줄기세포서처럼 활동할 수 있도록 직접 재프로그래밍될 수 있다는 것을 증명하였다. 대발명으로 이어진 이 연구는 작년에 알려졌다. 이 연구에서 네 개의 유전자가 비록 불확실하지만 쥐의 세포를 만능성을 가지도록 유도한다는 것이 확인되었다. 지금 유도된 만능줄기세포로 불리는 2세대 줄기세포가 거의 쥐 배아줄기세포처럼 모든 것이 된다는 것이 확인되었다. 쥐 배반포에 유도된 만능줄기세포를 주입하면 이 세포들은 성체 쥐로 정자와 난자를 포함하여 모든 종류의 조직이 되는데 기여한다. 그리고 한 연구에서 유도된 만능줄기세포는 태생기 쥐를 만들었다. 배아줄기세포의 핵심징표이다.

 

Main Text

Media reports of these stem cell advances have enlivened the public's hopes of one day producing human iPS cells from collected skin biopsies to generate patient-specific stem cells for disease research, drug development, and new cell-based therapies. Consequently, some policymakers and citizens might be tempted to jump to the conclusion that research on human embryonic stem cells (hES cells) is unnecessary in light of the emerging possibility of human iPS cell research. Indeed, this misguided impression could be further fueled by President Bush's latest stem cell bill veto, at which time he referred to these new stem cell studies as a galvanizing reason for his opposition to hES cell research and part of his motive for issuing an executive order to provide public funds for “alternative” forms of human stem cell research (Associated Press, 2007 , Department of Health and Human Services, NIH, 2007 ).

이 줄기세포 연구의 성과에 대한 언론의 보도는 언젠가 피부세포에서 환자맞춤형줄기세포를 만들어 질병연구, 신약개발, 세포치료요법에 이용될 것이라는 기대를 살리고 있다. 결과적으로 입법가나 시민들이 유도줄기세포연구의 가능성에 기대서 이제 배아줄기세포연구는 필요없다는 잘못된 결론으로 비약할 유혹을 받고 있다. 사실 이런 잘못된 생각은 나아가 부시의 최근 줄기세포법안 비토에 의해 부채질되고 있다. 부시는 자신이 배아줄기세포연구를 반대한 확실한 이유가 이런 연구때문이었다면서 인간줄기세포연구에 대안에 공적자금을 제공하는 실행명령에 동기를 부여한다고 발표했다.

However, it would be a serious mistake to conclude that recent developments in iPS cell research (or, for that matter, any other so-called “alternative” source of pluripotent stem cells) avert the need for ongoing research on hES cells. There are many import!ant reasons why iPS cell research must be conducted hand in hand with hES cell research. In advancing these reasons we do not mean to imply that hES cell research is not of paramount import!ance in its own right. There are overwhelming scientific justifications for proceeding with hES cell research, which is precisely why it is import!ant for the public to maintain a realistic perspective on iPS cell research vis-à-vis hES cell research.

그러나 최근의 유도된 줄기세포연구의 성과가 진행중인 배아줄기세포연구에 대한 필요를 회피하는 것으로 결론을 내리는 것은 중대한 실수이다. 왜 유도된 줄기세포연구가 배아줄기세포연구와 함께 수행되어야 하는 가에는 중요한 여러가지 이유가 있다. 이런 이유를 전개하면서 우리는 배아줄기세포연구가 최고가 아니라는 것을 의미하는 것이 아니다. 여론이 배아줄기세포에 대해 유도 줄기세포에 대해 현실적 관점을 유지하는 것이 중요하기 때문에 배아줄기세포 연구를 정당화하는 압도적인 이유가 있다. 

First, progress toward socially beneficial applications of stem cell science would be indefensibly delayed if iPS cell research is pursued at the expense of further hES cell research. Research on iPS cells has barely begun, and there is much to learn. For example, tumorigenicity and safety are major concerns for iPS cells, as one of the pluripotency-inducing transcription factors, c-Myc, seemed to contribute to cancer in 20% of chimeric mice (Okita et al., 2007 ). Even if c-Myc could be substituted, the retroviruses used to insert the pluripotency-inducing factors might themselves lead to cancer and deleterious mutations. Although the current research suggests that retroviruses are needed only to activate skin cells' change to iPS cells, and that endogenous genes seem to maintain pluripotency thereafter, it is unclear at this point whether other modifications will be necessary and what limitations these modifications may pose for possible therapeutic applications. The fact that all mouse iPS cell clones contain numerous integrations of retroviruses suggests that activation or inactivation of additional genes may be required for their induction. Thus it could take many years to understand fully what iPS cells are capable of doing. All the while, hES cells are currently available and should be used for research that may produce import!ant translational scientific work from the bench to the bedside. Therefore, hES cell research should not be fettered or slowed down, especially during this time at which the unique challenges facing iPS cell research remain unresolved.

첫째, 배아줄기세포연구를 희생시켜 유도 줄기세포연구를 진행한다면 줄기세포연구를 사회적으로 유용하게 적용하는 과학적 진보는 정당화할 수 없이 늦추어질 것이다. 유도 줄기세포는 겨우 시작되었고 여전히 알아야 할 것들이 많다. 예를 들어 발암성과 안정성이 유도 줄기세포의 주요한 걱정거리다. 만능성을 유도한 c-Myc 유전자는 키메라 쥐 20%에서 종양을 만든 것으로 보인다. 설사 이 유전자가 안전한 유전자로 대체된다고 하더라도 이 유전자를 유도하는 것으로 사용된 레트로바이러스는 자체적으로 발암성과 유해한 유전자변이를 일으킨다. 비록 최근의 연구에 레트로바이러스는 유전자가 소개되는데만 이용되고 그 후에 만능성을 유도하는 내재적인 유전자는 유지되는 것이 확인되었다 하더라도, 이런 변화가 필요한지 불확실하고 치료에 이용될 때 이런 변화가 어떤 제한을 가져올 지 의문이다. 유도된 줄기세포의 복제품에 레트로바이러스가 함께 있다는 사실은 어떤 유전자를 활성화시키고 불활성화시킬지를 모른다는 것을 보여준다. 그러므로 유도된 만능줄기세포가 무엇을 할 수 있을지 아는데 많은 시간이 필요하다. 이 기간동안 배아줄기세포가 이용가능해야 하고 이 연구가 벤치에서 침대까지 중요한 다른 연구를 유도할 수 있도록 되어야 한다. 그러므로 배아줄기세포연구는 규제되거나 늦추어져서는 안된다. 특별히 유도 줄기세포연구가 아직 규명되고 있지 않은 이 시점에서는 그렇다.

Second, there is the related point that, despite tremendous efforts, iPS cell research might not translate to human cells. To date, iPS cells have only been generated in experimental mice. There may be significant and unforeseen differences between mice and humans that may prevent human body cells from being similarly reprogrammed. In the case of cellular transformation, mouse fibroblasts can be transformed with two active oncogenes, but human fibroblasts require four or more oncogenes. Recall that it took 15 years of research to identify the genetic differences between human and mouse cancer cells and even longer between the isolation of mouse and human ES cells. It is therefore unpredictable when, if at all, human iPS cells will be generated. From a public policy standpoint aimed at advancing responsible science, prudence calls for ongoing hES cell research, as human iPS cell research may not succeed.

둘째, 수많은 노력에도 불구하고 유도된 줄기세포연구는 사람에 적용할 수 없을 지 모른다. 지금까지 유도 줄기세포는 쥐에서만 만들어졌다. 사람에는 이런 재프로그램을 막을 지 모르는 사람과 쥐의 뜻박의 중요한 차이점이 있을지 모른다.  세포변형을 위해 쥐에서는 두가지 발암유전자가 필요했다. 그러나 사람에서는 네개 또는 그 이상이 필요할 지 모른다.  쥐와 사람의 암세포의 유전자 차이를 규명하는데 15년이라는 시간이 걸렸음을 상기하라. 그리고 쥐의 배아줄기세포와 사람의 배아줄기세포를 분리하는데도 시간이 차이가 있었다. 인간 유도 줄기세포가 언제될지 예측할 수 없다. 인간 유도줄기세포연구가 성공할지 모르므로 진행중인 배아줄기세포연구에 대한 신중함이 과학의 반응성을 진흥시키는 것을 목적으로 하는 공공정책의 관점에서 요구된다.

Third, in the felicitous event that human iPS cells are generated in due course, hES cells will have to be used as import!ant controls to examine the safety and abilities of human iPS cells. In the case of mouse iPS cells, we (K.H., R.J., and S.Y., unpublished data) were able to improve the selection method by using ES cells as a control. It must be emphasized that at present ES cells derived from embryos represent the only pluripotent cells that are genetically unmodified. In the course of early human iPS cell research, up-to-date knowledge of hES cells will be essential for informing scientists' understanding and analyses of human iPS cells.

세째, 인간 유도줄기세포가 적절한 방법으로 만들어지는 경사스런 과정에서 인간배아줄기세포는 중요한 대조군으로 사용되어 인간 유도줄기세포의 안정성과 능력을 검사해야 한다. 쥐 유도줄기세포의 경우에 쥐 배아줄기세포를 대조군으로 사용하여 기법을 선별적으로 증진할 수 있었다. 현재 배아에서 만들어지는 배아줄기세포는 유전적으로 변형이 안된 유일한 만능 줄기세포임이 강조되어야만 한다. 초기 유도 만능줄기세포연구 과정에서 최근까지 알려진 배아줄기세포연구 지식이 인간 유도줄기세포의 해석과 분석에 과학자들에게 필수적인 정보를 준다.

Fourth, even if human iPS cells are derived, there are invaluable avenues of research that may not be easily pursued with reprogrammed skin cells. For example, early postimplantation development of the human embryo is experimentally difficult to access. In vitro differentiation of hES cells represents a unique experimental system to study early stages of human development.

네째, 인간 유도 줄기세포가 만들어진다고 하더라도 피부세포로 쉽게 추진될 수 없는 값을 매길 수 없는 연구분야가 있다. 예를 들어 착상후 초기 인간배아의 발달은 실험적으로 접근하기 어렵다. 인간배아줄기세포의 체외 분화는 인간발달의 초기과정을 실험적으로 점근할 수 있는 유일한 체계이다.

Thus, we hold that research into all avenues of human stem cell research must proceed together. Society deserves to have the full commitment of scientific inquiry at its service. And science is a practice that works best when it is approached with an open and creative mind. Research into one approach can inspire new ideas in unpredictable and exciting ways. As a case in point, the inspiration for iPS cell research came from an earlier stem cell study in which human body cells were reprogrammed by fusion with hES cells (Cowan et al., 2005 ). From this earlier study it was hypothesized that hES cells have defined factors that induce pluripotency, thus leading to the first iPS cell breakthrough in 2006 (Takahashi et al., 2006 ). In short, the recent advancements in iPS cell research would not be possible if it were not for the many years of dedicated hES cell research that preceded them. We cannot support the notion that iPS cell research can advance without hES cell research.

그러므로 우리는 인간줄기세포의 모든 영역이 함께 발달해야 한다고 주장한다. 사회는 과학이 주는 것에 책임을 가져야 한다. 그리고 과학은 개방적이고 창조적인 사고로 접근할 때만 최대의 효과를 발휘할 수 있는 과정이다.  한 방향의 연구는 새로운 아이디어를 예측할 수 없는 방향으로 불어넣는다. 이런 관점에서 이 케이스는 인간배아줄기세포를 재프로그래밍하는 과정의 초기에연구에서 유도 줄기세포는 나왔다. 이 초기연구에서 인간배아줄기세포는 만능성을 가지는 인자를 가지고 있는 것으로 가정되었다. 그리고 2006년에 다카하시에 의해 유도 줄기세포라는 대발견이 있었다. 간추리자면 최근의 유도 줄기세포연구는 인간배아줄기세포연구가 수년간 없었다면 가능하지 않았다. 우리는 인간배아줄기세포연구없이 유도 줄기세포연구를 진흥할 수 있다는 주장에 동조할 수 없다.

References

Associated Press (2007). Bush remarks on stem cell research. June 20, 2007.

Cowan, C.A., Atienza, J., Melton, D.A., and Eggan, K. (2005). Science 309, 1369-1373. [Medline]

Department of Health and Human Services, NIH (2007). HHS/NIH plan for the implementation of Executive Order 13435: expanding approved stem cell lines in ethically responsible ways (http://stemcells.nih.gov/staticresources/policy/eo13435.pdf).

Maherali, N., Sridharan, R., Xie, W., Utikal, J., Eminli, S., Arnold, K., Stadtfeld, M., Yachechko, R., Tchieu, J., Jaenisch, R. et al. (2007). Cell Stem Cell 1, 55-70. [Medline]

Okita, K., Ichisaka, T., and Yamanaka, S. (2007). Nature 448, 313-317. [Medline]

Takahashi, K., and Yamanaka, S. (2006). Cell 126, 663-676. [Medline] [Summary] [Full Text]

Wernig, M., Meissner, A., Foreman, R., Brambrink, T., Ku, M., Hochedlinger, K., Bernstein, B.E., and Jaenisch, R. (2007). Nature 448, 318-324. [Medline]

[구름산]

좋은 자료