부신피질 호르몬의 모든것.

[머쨍이호두]

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부신피질 호르몬

1. 정의

- 시상하부로부터 CRF의 자극에 의해서 뇌하수체 전엽의 ACTH에 의해 부신피질에서 분비되는 호르몬

2. 종류 ( Corticosteroid )

    a, 미네랄콜티코이드 : 알도스테론

    b, 글루코콜티코이드 : 코티졸

    c, 안드로젠

3. 부신피질 호르몬의 합성과 분비

1) 부신피질호르몬의 구성과 역할 - 부신피질은 세 개의 층으로 이루어짐

  a, 사구대 : 피막 바로 아래층에 위치하며 부신피질의 15퍼센트를 차지.

    안지오텐신 Ⅱ 와 칼륨으로 조절되는 알데스테론의 분비자극에 의해 알도스테론 합성과 분비

  b, 속상대 : 중간층에 위치하며 부신피질의 75퍼센트를 차지

    글루코코티코이드인 코티졸과 코티코스테론 및 소량의 부신안드로젠과 에스트로젠을 분비함.

    이는 ACTH를 통하여 시상하부, 뇌하수체 축에 의해 대부분 조절

  c, 망상대 : 부신피질의 가장 깊은 내부층

    알노스테론, 안드로젠, DHEA, 글루코콜티코이드, 에스트로젠을 분비, ACTH에 의해 분비 조절

2) 부신피질호르몬은 콜레스테롤로부터 유도된다.

코티졸 분비를 자극하는 ACTH와 알도스테론 분비를 증가시키는 안지오텐신 Ⅱ는 콜레스테롤을 Pregnonolone 으로 전환시킨다.

3) 미네랄로콜티코이드에는 알도스테론, 디옥시코티코스테론, 코티코스테론, 9 알파-플루오로코티졸, 코티졸, 코티손 등이 있다.

글루코코티코이드에는 코티졸, 코티코스테론, 코티손, 프레드니손, 메틸프레드니손, 덱사메타손 등이 있다.

4) 부신피질호르몬은 세포내에서 혈장 단백질과 결합.

- 혈장안의 코티졸은 약 90-95퍼센트가 혈장 단백질로 구성. 특히 코티졸 결합 글로불린 및 트레스코틴 이라고 부르는 글로불린과 알부민의 결합되어 혈장으로부터 코티졸을 제거하는 것이 지연되어 반감기가 60분에서 90분으로 비교적 긴 편이다.

- 순환하는 알도스테론의 약 60퍼센트는 혈장 단백질과 결합하고 40퍼센트는 유리 형태로 존재하여 반감기가 20분 정도로 짧다.

5) 부신피질호르몬은 간에서 대사된다.

- 부신피질스테로이드는 주로 간에서 분해되며 대부분 글루쿠론산으로, 소량은 황산염으로 변화된다.

- 부신피질호르몬의 배설은 25퍼센트는 담즙과 배변으로 나머지는 혈장단백질과 결합하지 않고 혈장안의 높은 용해성으로 변화하여 신장에 의해 쉽게 여과되어 소변으로 배설된다.

- 간질환은 부신피질호르몬의 불활성화 속도가 느리기 때문이며, 신장질환은 물질의 배설이 감소한 때문이다.

알도스테론의 기능

- 미네랄콜티코이드의 결핍은 신장에서의 심각한 염화나트륨 손실과 과칼륨 혈증 유발

- 알도스테론은 부신에 의해 분비되는 주요한 미네랄로코티코이드의 90퍼센트를 차지

1. 알도스테론이 신장과 순환에 미치는 영향

   1) 나트륨의 신장 재흡수, 칼륨의 분비 증가

   2) 과도한 알도스테론은 세포 외액의 부피와 혈압을 증가시키지만 혈장 나트륨 농도에는 거의

      영향을 미치지 않음. 나트륨이 재흡수될 때 삼투압 작용에 의해 거의 같은 양의 물이 재흡수

      됨. 세포 외액의 나트륨 농도가 약간 높아지면 갈증을 느껴 물 섭취를 증가시킴

   3) 과도한 양의 알도스테론은 저칼륨 혈증과 근육 약화 현상을 일으키고 수소 이온의 분비를 

      증가시켜 가벼운 알킬리 혈증을 유발한다. 지나친 소량의 알도스테론은 고칼륨 혈증과 심장

      독성을 유발한다.

2. 알도스테론은 한선, 타액선, 장관상피 세포에서의 나트륨과 칼륨 수송을 증가시킴

3. 알도스테론 작용의 세포 기전

   1) 세포막의 지용성 때문에 알도스테론은 신장관 상피세포 안으로 쉽게 확산된다.

   2) 알도스테론이 신장관 세포의 세포질 내에 존재하는 알도스테론에 높은 특이성을 가진 수용

     체 단백질과 결합한다.

   3) 알도스테론-수용체 복합체는 핵내로 확산된 후 변형되어 칼륨의 수송과 관련된 하나 이상

     의 유전자를 발현시킨다.

   4) 전사된 mRNA는 세포질로 확산되어 리보좀에서 단백질 합성을 일으키는데, 나트륨, 칼륨

     및 수소이온의 수송에 관련된 하나 이상의 효소와 막수송 단백질이 합성된다.

4. 알도스테론 분비 조절

- 알도스테론의 분비 조절은 세포외액의 전해질 농도, 세포외액의 부피, 혈액량, 혈압 및 신장 기능의 조절과 복잡하게 연관되어 있음

- 알도스테론 조절에 필수적인 4가지 요인

   1) 세포외액의 칼륨이온의 증가는 알도스테론 분비를 현저히 증가시킨다.

   2) 레닌-안지오텐신 시스템의 활성이 증가되면 알도스테론 분비를 현저히 증가시킨다.

   3) 세포외액의 나트륨 이온 농도가 증가되면 알도스테론 분비가 소량 감소한다.

   4) 뇌하수체전엽에서 분비되는 ACTH는 알도스테론 분비에 필수적이지만 분비 속도 조절에는

      거의 영향을 미치지 않는다.

       - 칼륨이온 농도, 레닌-안지오텐신 시스템이 알도스테론 분비 조절에 가장 큰 영향

글루티코코르코이드의 기능

1. 코티졸이 탄수화물 대사에 미치는 영향

1) 포도당 신생합성의 자극

 - 간에 의한 포도당 신생합성을 자극하여 간세포에 글리코겐으로 저장

   a. 코티졸은 간세포에서 아미노산을 포도당으로 변환시키는 효소를 증가시킨다

   b. 코티졸은 근육으로부터 아미노산을 증가시킨다.

2) 세포에 의한 포도당 사용의 감소

- 코티졸은 체내 대부분의 세포에 의한 포도당 사용 속도를 약간 감소시킨다. 원인은 명확하지 않으나 해당 작용과정에서의 NADH의 NAD+ 로의 산화가 글루코코이드에 의하여 저해되는 것이 관찰됨으로 보아 이런 이유에 의해 포도당 사용이 감소되는 것으로 추정

3) 높아진 혈당 농도와 부신성 당뇨병

- 포도당 신생합성 속도의 증가 또는 세포에서의 포도당 사용량 감소에 의하여 혈당 농도가 높아진다. 가설에 의하면 글루코코티코이드가 지방을 분해시킴으로써 높아진 지방산이 조직에서의 인슐린의 활성을 손상시킨다고 함

- 혈당농도가 경우에 따라 정상농도의 50% 이상 높아지며 이를 부신성당뇨병이라 부른다. 이 경우 조직의 저항성 때문에 인슐린의 효과가 나타나지 않는다.

2. 코티졸이 단백질 대사에 미치는 영향

1) 세포 단백질의 감소

  a. 간세포를 제외한 모든 세포에서의 단백질 저장의 감소

  b. 간 이외의 조직, 특히 근육과 임파조직에서 RNA 합성을 저해함으로써 단백질 합성을 저해

  c. 코티졸이 과량 존재하면 사람이 앉았다 일어나지 못할 만큼 근육기능이 약해지며, 임파 조직

     의 면역기능도 현저히 감소

2) 코티졸은 간과 혈장의 단백질을 증가시킨다.

- 체내 단백질이 감소될 때 간 단백질이 증가되며 간에서 생성되어 혈액으로 공급되는 혈장 단백질도 증가

3) 혈중 아미노산의 증가, 간 이외의 조직으로의 아미노산 수송의 감소, 간세포로의 아미노산 수송 증가

-코티졸은 간 이외의 조직으로부터 아미노산을 방출시켜 조직에서의 단백질 저장율을 감소시킨다.

-코티졸에 의한 혈장아미노산 농도의 증가와 간세포로의 아미노산 수송의 증가는 간에 의해 아미노산 사용의 증가 때문이다. 이를 요약하면

   a. 간에 의한 아미노산의 탈아미노화 속도의 증가

   b. 간에서의 단백질 합성의 증가

   c. 간에 의한 혈장 단백질 형성의 증가

   d. 포도당 신생합성에 의해 아미노산의 포도당으로의 전환의 증가

3. 코티졸이 지방 대사에 미치는 영향

1) 지방산의 분해

- 코티졸은 근육에서 아미노산을 방출시키는 것처럼 지방 조직으로부터 지방산을 방출시키며, 혈장내 유리 지방산의 농도가 높아져 에너지로 사용됨. 코티졸은 세포에서 지방산을 직접적으로 산화시키는 것 같으며 대사 에너지에 지방산을 사용하는 것은 체내 포도당과 글리코겐의 장기 보존에 중요한 요소임

2) 과도한 코티졸에 의한 비만

- 원인은 밝혀지지 않았으나 신체의 몇몇 조직에서 지방이 분해되는 것보다 더 빨리 지방이 생성됨으로써 음식물 섭취를 과도하게 자극하기 때문으로 추측됨

★★ 4. 코티졸은 스트레스와 염증을 견디는 데 중요한 역할을 한다.

1) 거의 모든 유형의 스트레스는 시상하부전엽에서 ACTH를 빠르고 현저하게 증가시키며, 그 후 몇 분 안에 코티졸의 부신피질 호르몬이 현저하게 증가함

2) 코티졸을 증가시키는 스트레스의 유형

 a. 외상 / b. 감염 / c. 고열이나 오한 /d. 노어에피네프린과 다른 교감신경흥분제 주사 / e. 수술 / f. 회사시키는 물질의 피하주사 / g. 동물을 움직이지 못하게 감금시키는 것 / h. 쇠약하게 하는 대부분의 질병

5. 고농도의 코티졸의 항염증 반응

1) 염증의 5단계

   a. 손상된 조직세포에서 염증반응을 일으키는 화학물질, 즉 히스타민, 브래드키닌, 단백질 가수

      분해효소, 프로스타글란딘, 류코트리엔 등의 방출

   b. 방출된 화학물질에 의해 염증 부위로 혈류가 증가하는 홍반

   c. 모세혈관의 투과성이 증가되고 조직액이 증가되어 모세혈관에서 다량의 혈장이 손상 부위

      로 누출되어 nonpitting type의 부종 유발

   d. 염증부위로의 임파구의 침윤

   e. 며칠이나 몇 주 후, 치유과정을 도와주는 섬유 조직의 증가

2) 코티졸은 리보좀의 안정화 등에 의하여 염증 유발을 저해한다.

-염증이 시작되기 전에 염증반응의 초기단계를 저해

   a. 코티졸은 리보좀 막을 안정화시켜 리보좀에 저장되어 있다가 손상된 세포로 방출되어 염증

      을 일으키게 되는 대부분의 단백질 가수 분해 효소의 방출을 현저하게 감소시킨다. 이는 가

      장 중요한 항염증 반응 중 하나이다.

   b. 코티졸은 모세혈관의 투과성을 감소시켜 조직으로 혈장이 누출되는 것을 막아준다.

   c. 코티졸은 염증부위로 백혈구가 이동하는 것과 손상부위의 식균작용을 감소시킨다.

   d. 코티졸은 임파구 재생산을 현저하게 감소시킴으로써 면역체계를 억제시킨다. 특히

      T 임파구가 억제되고 염증 부위에 T 세포와 항체가 감소되어 염증 반응을 증진시키는 반응

      이 감소한다.

   e. 코티졸은 백혈구에서 인터루킨-1의 분비를 감소시킴으로써 발열정도를 낮추어준다. 체온을

      낮추어줌으로써 혈관확장 정도도 감소된다.

3) 코티졸은 염증을 소산시킨다.

- 염증이 이미 시작되었을 때 코티졸은 염증을 증진시키는 대부분의 요인을 저해하며 치유속도도 증가시키는데, 그 이유는

   a. 다량의 코티졸이 분비될 때 다른 많은 신체적인 스트레스를 견디게 하는 요인 때문이거나

   b. 분해된 아미노산이 손상조직의 회복에 이용되어서 이거나

   c. 해당작용의 증가로 중요한 대사체계에 사용되는 여분의 포도당을 만들기 때문이거나

   d. 세포 에너지로 사용되는 지방산의 양이 증가되기 때문이거나

   e. 염증산물을 불활성화시키거나 제거하는 코티졸의 효과 때문

6. 코티졸의 다른 효과

1) 코티졸은 알러지 반응에 의한 염증을 막는다.

-항원과 항체 사이의 근본적인 알러지반응은 코티졸이 영향을 주지 않지만 염증 그 자체와 염증성물질의 방출을 감소시켜 생명을 구할 수 있다. 과민증환자의 쇼크나 사망을 효과적으로 저지시킨다.

2) 코티졸은 혈액에서 호산구와 임피구의 수를 감소시킴으로써 감염성 질환에서의 혈구 세포와 면역 반응에 영향을 미친다.

-과량의 코티졸 투여는 임파조직에서의 T 세포와 항체의 생산을 감소시켜 대부분의 외부 침입에 대한 면역성이 감소된다. 때때로 급성감염에 걸리고 폐결핵 등으로 사망하기도 한다.

-반대로 코티졸과 다른 글루코코티코이드의 면역억제작용은 심장, 신장 등의 이식시 면역 거부 반응을 방지한다.

-코티졸은 적혈구 생성을 증가시킨다. 과량시 다혈구혈증 유발, 전혀 분비 되지 않으면 빈혈 유발.

7. 코티졸 작용의 세포 기전

  1) 코티졸은 표적세포의 세포내 수용체와 결합함으로써 그 효과를 발휘

  2) 코티졸은 지용성이기 때문에 세포막을 통해 쉽게 확산될 수 있다.

  3) 코티졸은 세포내로 들어가 세포질 내의 수용체와 결합하고 호르몬-수용체 복합체가 글루코

     코티코이드 반응 요소라고 부르는 DNA의 전사조절 부위에 결합하여 유전자의 전사를 유도

     하거나 저해하게 됨.

  4) 글루코코티코이드는 다양한 생리적 효과를 전달하는 단백질에 대한 mRNA의 합성을 조절하

     는 많은 유전자의 전사를 증가시키거나 감소시킨다.

  5) 코티졸의 대사효과는 단백질 합성을 위한 45 - 60분 정도의 시간이 필요하며 완전한 효과를

     위해서는 몇 시간에서 며칠까지 필요하다.

8. 부신피질자극 호르몬에 의한 뇌하수체로부터의 코티졸 분비의 조절

  1) ACTH는 코티졸 분비를 자극한다.

  2) ACTH의 화학

     - ACTH는 뇌하수체 전엽으로부터 분리된 순수한 형태의 39개의 아미노산의 사슬을 가진 큰

       폴리펩타이드 형태

  3) ACTH 분비는 시상하부로부터 corticotropin 분비 요인에 의해 조절된다.

  4) ACTH는 Cyclic Adenosine Monophosphate(cAMP)를 증가시킴으로써 스테로이드를 형성하

     기 위해 부신피질세포를 활성화시킨다.

   a. adenylyl cyclase를 활성화

   b. protein kinase A 효소의 활성화.

9. 생리적 스트레스는 ACTH와 andrenocorticol 분비를 증가시킨다.

   1) 모든 종류의 정신적 스트레스는 몇 분 내에 ACTH와 코티졸의 분비를 증가시키며 때때로

      코티졸 분비를 20배 가량 증가시키기도 한다.

   2) ACTH 분비를 감소시키기 위한 시상하부와 뇌하수체 전엽에서의 코티졸의 저해작용

     - 코티졸은

      a. CRF 형성을 감소시키기 위해 시상 하부에

      b. ACTH 형성을 감소시키기 위해 뇌하수체 전엽에 직접적인 피드백 저해작용을 가지며 이

         두 가지 피드백은 혈장내 코티졸 농도를 조절하는 데 도움을 줌

10. 코티졸 조절 시스템의 요약

- 글루코코티코이드 분비의 하루 주기 리듬 - 아침에는 높아지고 저녁에는 낮아짐

11. 멜라닌 세포 자극 호르몬, 리포트로핀, ACTH와 관련된 엔돌핀의 분비

- ACTH 합성을 위한 RNA 분자는 상당히 큰 단백질의 하나인 preprohormone을 형성하는데, ACTH는 이 단백질의 하나의 subunit이기 때문이다.

- 이 preprohormone은 ACTH 이외에도 멜라닌세포자극호르몬(MSH), 베타-리포트로핀 및 베타-엔돌핀을 구성한다.

부신 안드로젠

- 여성에 있어서 음모와 겨드랑이털의 많은 성장은 이 호르몬의 작용에 기인한다.

- 부신안드로젠의 일부는 부신 이외의 조직에서 주로 남성호르몬인 테스토스테론으로 전환되며, 따라서 테스토스테론은 많은 안드로젠의 활성에 기인한다.

부신피질 호르몬 분비의 비정상

1. Hypoadrenalism - Addison s disease

  - 부신피질 호르몬을 생산하는 부신피질의 부전에 기인한다.

  - 이것은 차례로 부신피질의 일차적 위축에 의하여 거의 대부분 발생.

  - 이 위축은 부신피질의 자가면역에 의해 발생.

   1) 미네랄로 코티코이드의 결핍

     - 다량의 나트륨이온과 염소이온 및 물이 소변으로 배설

     - 세포외액의 양이 현저히 감소

     - 저나트륨혈증, 과칼륨혈증, 산성혈증 유발

   2) 글루코코티코이드의 결핍

    - 식간 정상 혈당농도 유지 불가능 ; 적당량의 포도당을 합성 할 수 없기 때문

    - 근육 약화

    - 스트레스에 민감 ; 가벼운 호흡기 질환에도 사망 가능.

   3) 멜라니 착색

   4) 치료

    - 미네랄로코티코이드, 글루코코티코이드가 투여되면 몇 년간 살 수 있다.

2. Hyperadrenalism-Cushing s syndrome

   -코티졸의 비정상적인 양에 의한 것.

   -안드로젠의 과도한 분비는 중요한 영향을 미친다.

   -ACTH 의존성 / ACTH 비의존성

   1) 탄수화물과 단백질 대사에 미치는 영향

    -다량의 코티졸은 혈중 포도당 농도를 두배까지 높일 수 있다.(식사후 200mg/dl)

    -근육약화

    - 면역억제 ; 감염사망

    - 콜라겐 섬유가 감소하기 때문에 피하조직은 쉽게 파열되고, 결과적으로 조직이 떨어져나간

      곳에 큰 자주색의 선조가 나타남.

    - 심각한 골다공증

   2) 치료

    - ACTH 분비 감소 시키는 약

    - 종양수술

    - 두 개의 부신 적출 후 부신스테로이드 투여

   3) 콘 증후군

   4) Adrenogenital Syndrome