이레사 복용법 주의사항[부작용]-생존율 효과 입증없음-

[생즉사사즉생]

이레사 복용법 주의사항[부작용]-생존율 효과 입증없음-

이레사를 복용해서는 안되는 환자[폐기능이 약화된 환자 폐렴환자]심각한 폐기능장애로 사망 경고

이레사정250mg
Iressa Tab. 250mg

제조/수입회사:한국아스트라제네카
판매회사:한국아스트라제네카
구분:전문
보험코드:E06610601
보건복지가족부 분류:항악성종양제
성분명:Gefitinib 게피티니브 250mg
성상:갈색의 원형 필름코팅정 주요 치료 질환 및 증상기존의 화학요법에 실패한 비소세포성 폐암 (수술 불가능 또는 재발한 경우)

용법/용량1일 1회, 1회 1정을 경구투여한다. 복용시 주의사항사용시 주의사항

1. 경고

1) 이 약으로 치료를 시작하기 전, 환자에게 이 약의 유효성과 안전성(생존율 연장에 대하여 입증 실패한 다국적 3상 임상시험 결과 포함), 호흡곤란 등 이상반응의 초기증상, 간질성 폐질환 및 사망 등의 치명적인 증례, 비소세포폐암의 치료법, 대체 치료의 존재여부 및 대체 치료의 이익/위험 등에 대해 충분히 설명한 후 환자의 동의 하에 투여한다.

2) 이 약 투여에 의해 급성폐장해, 간질성 폐렴이 발생할 수 있으므로 흉부 X선 검사 등을 행하는 등 관찰을 충분히 행하고 이상이 인지된 경우에는 투여를 중지하고 적절한 조치를 행한다. 또한 환자에게 이상반응에 대해 설명한다.

3) 또한 급성폐장해나 간질성 폐렴이 이 약의 투여 초기에 발생하여 치명적인 결과를 초래한 사례가 많으므로 간질성 폐렴 등의 중대한 이상반응 증상 및 징후에 대해 관찰을 충분히 한다.

4) 이 약으로 치료 중에 급성폐장해나 간질성 폐렴이 발생한 후 특발성 폐섬유증, 간질성 폐렴, 진폐증, 방사선 유도성 폐렴 또는 약물유도성 폐렴이 동반될 경우 이는 환자의 사망을 초래하는 중요한 위험인자이므로 이 약으로 치료를 시작하기 전에 환자에게 이들 질환이 있는지 주의깊게 검사하고 이들 질환이 있는 경우 이 약을 초기투여할 때는 각별히 주의한다.

5) 급성폐장해 또는 간질성 폐렴을 앓고 있는 환자에게 건강상태와 무관하게 치명적인 증례가 보고되었다. 특히 건강상태가 더 악화된 환자일수록 급성폐장해와 간질성폐렴의 발생률과 사망률이 높아지므로 이 약으로 치료를 하는 동안은 환자의 건강상태를 주의깊게 관찰한다.

6) 이 약은 폐암화학요법에 충분한 경험이 있는 의사가 사용함과 아울러 투여시 긴급상황에 충분히 대처할 수 있는 의료기관에서 투여한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 성분에 과민증의 병력이 있는 환자
2) 임신부 및 임신가능성이 있는 여성

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 간질성 폐질환의 발병 위험인자를 가지고 있는 환자나 급성폐장해, 특발성 폐섬유증, 간질성폐렴, 진폐증, 방사선유도성 폐렴, 약물유도성 폐렴 또는 이들 질환의 병력이 있는 환자(간질성 폐렴이 악화되고 치명적인 증례가 보고되고 있으므로 치료로 인한 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다.)

2) 건강상태가 좋지 못한 환자(환자의 건강상태가 악화되면 급성폐장해와 간질성폐렴의 발생률과 사망률이 높아질 수 있다.)

3) 간기능 이상자(이 약 투여중 간효소 수치가 증가가 환자에서 관찰되었다. 간기능 이상이 있는 환자의 경우 대사 및 배설기능이 감소되므로 이 약의 혈중농도가 증가할 수 있다.)

4. 이상반응

세계적 규모의 2상 임상에서 이 약 250밀리그람이 1일 1회 투여된, 안전성 평가에 적합한 일본인 환자 51명중 50명에서 이상 반응이 보고되었다(98%). 일반적인 이상반응은 발진(32명, 62.7%), 설사(25명, 49%), 소양증(25명, 49%), 피부 건조(17명, 33.3%)였다. 동일 연구의 비일본인 환자 52명중 38명(73.1%)에서 이상반응이 보고되었다. 일반적인 이상반응은 발진(16명, 30.8%), 설사(16명, 30.8%), 피부 건조(11명, 21.2%), 여드름(9명, 17.3%)였다.

미국에서 실시된 2상 임상 결과, 이 약 250밀리그람이 1일 1회 투여된, 안전성 평가에 적합한 환자 102명중 74명에서 이상반응이 보고되었다 일반적인 이상반응은 설사(49명, 48.0%), 발진(44명, 43.1%), 여드름(25명, 24.5%), 피부 건조(13명, 12.7%)였다.
‘이레사정에 관한 전향적 연구 (Prospective study on Iressa tablet 250)'의 특별조사결과, 안전성평가에 적합한 환자 3322명 중 1867명(56%)에서 이상 반응이 보고되었다. 흔한 이상반응은 발진(568명, 17.1%), 간기능 이상(369명, 11.1%), 설사(367명, 11.1%), 급성폐장해/간질성폐렴(193명, 5.8%)였다. (2004년 8월 보고)
1) 중대한 이상반응

(1) 급성폐장해, 간질성 폐렴(1-10%): 급성폐장해, 간질성 폐렴이 발생된 경우가 있으므로 흉부 X선 검사를 행하는 등 관찰을 충분히 행하고 이상이 있는 경우 약물투여를 중지하고 적절한 조치를 취해야 한다.

(2) 심한 설사(1% 미만): 심한 설사가 발생할 수 있다. 심한 설사가 발생시 신속하고 적절한 조치를 취해야 한다.

(3) 탈수(1% 미만): 설사, 오심, 구토 또는 식욕부진과 함께 탈수가 발생할 수 있다. 탈수가 발생시 신속하고 적절한 조치를 취해야 한다.

(4) 중독성 상피 괴사(1% 미만) 및 다형성 홍반(1% 미만): 중독성 상피 괴사 및 다형성 홍반이 발생할 수 있다.이러한 이상 징후나 증상이 나타나는지 주의깊게 관찰해야 하며 발생시, 이 약 투여를 중단하는 등 적절한 조치를 취해야 한다.

(5) 간염(1% 미만), 간기능 이상(10% 이상), 황달(1%미만): 간염, AST(GOT), ALT(GPT), LDH, γ-GTP, ALP, 빌리루빈 등, 간 수치의 증가, 황달과 함께 간기능 이상이 일어날 수 있다. 이 약 투여중, 매1-2개월에 한번씩 또는 환자의 상태에 따라 적절한 주기로 간기능 검사를 실시해야 하고 간 수치에 심한 이상이 관찰될 경우 약물 투여를 중단하는 등 적절한 조치를 취해야 한다.

(6) 혈뇨(1% 미만), 출혈성 방광염(1% 미만): 혈뇨 및 출혈성 방광염이 발생할 수 있다. 비정상적인 이상이 관찰되는 어느 경우라도 이 약 투여를 중단하는 등 적절한 조치를 취해야 한다.

(7) 급성췌장염(1% 미만): 급성췌장염이 발생할 수 있으며 환자는 주의깊게 관찰되어야 한다. 복통, 아밀라제 혈청수치증가 등의 급성췌장염 징후가 발생시 즉각 이 약의 투여를 중단하고 적절한 조치를 취해야 한다.

2) 기타 이상반응
- 전신 : 무력감(1% 미만)
- 피부 : 발진, 소양증, 피부건조, 여드름(이상 10% 이상), 손발톱 이상(1-10%), 탈모증(1% 미만)
- 눈 : 결막염, 안검염(이상 1-10%) 각막미란(1% 미만), 안구건조(1%미만)
- 소화기 : 설사, 오심(이상 10% 이상), 구토, 식욕부진, 구내염(이상 1-10%), 구강건조(1%미만)
- 간 : 간기능 이상(AST, ALT상승 등) (10% 이상)

- 과민증 : 혈관부종, 두드러기(이상 1% 미만)
- 기타 : 비(鼻)출혈, INR(International Normalized Ratio) 증가, 출혈(이상 1% 미만), 혈중 크레아티닌 증가(1% 미만)
발생률은 ‘이레사정에 관한 전향적 연구(Prospective study on Iressa tablet 250)'에 근거하며 위의 특별조사에 나타나지 않은 이상반응은 '(1% 미만)'으로 분류된다.

5. 일반적 주의

1) 이 약을 치료제로 선택하는 경우, 환자가 이 약의 투여로 이익(생존기간 연장, 증상 호전, 종양 축소)을 얻을 가능성이 있는 환자군인가의 여부를 우선 고려하여야 한다. 현재까지 알려진 것으로 이러한 환자군에는 선암, 여성환자, 비흡연자, 아시아인, EGFR 유전자 돌연변이가 있는 환자군이 포함된다.

이 약의 임상시험에서 평가된 환자군을 제외하고 임상시험에서 포함되지 않은 환자군에 대한 이 약의 투여는 안전성이 평가되지 않았으므로 피해야 한다.
이 약의 처방시에는 이 약의 사용과 관련된 최신정보를 참조하도록 한다.

2) 이 약에 대한 유효성은 반응율에 근거를 두고 있다. 이전에 하나 또는 두개의 화학요법을 받은 재발성 또는 진행성 비소세포폐암 환자에서 게피티니브와 위약을 비교한 다국적 무작위 3상 시험에서 게피티니브는 전체 환자군(HR 0.89, p=0.09, 게피티니브와 위약에서 5.6개월 vs 5.1개월)이나 선암군(HR 0.84, p=0.09, 게피티니브와 위약에서 6.3개월 vs 5.4개월)에서 생존기간을 유의하게 연장시키지 못하였다. 다만, 종양 크기 축소 효과는 통계적으로 유의한 차이를 보였다.

3) 다른 항종양제나 방사선 요법과의 병용시 유효성과 안전성이 확립되지 않았으므로 단독으로 사용하여야 한다.

4) 이 약의 치료효과는 투여 시작 후 초기단계에서 종종 나타난다. 치료 시작 한달 후에 폐암과 관련된 주관적인 증상개선이나 종양 축소가 없다면 환자의 전신상태, 선호도, 간질성 폐질환에 대한 위험요소 존재 유무 등을 전반적으로 평가한 후 치료 지속 여부를 신중하게 결정해야 한다.

5) 급성폐장해, 간질성 폐렴 등의 중대한 이상반응이 일어나 치명적 경과에 이르는 경우가 있으므로 이 약 투여시 임상증상(숨참, 호흡곤란, 기침 및 발열 등의 유무)를 충분히 관찰하고 정기적으로 흉부 X선 검사, 필요시 흉부 CT검사, 동맥혈산소분압(PaO2), 폐포기동맥혈산소분압교차(A-aDO2), 폐확산능력(Dlco) 등의 검사를 행한다. 검사 결과 급성폐장해, 간질성 폐렴 등이 의심되는 경우에는 즉시 이 약 투여를 중지하고 스테로이드 치료 등의 적절한 처치를 실시한다. 치료 이전의 데이터와의 비교가 차별적인 진단에 중요하므로 이 약 투여전에도 이러한 검사들을 수행하는 것이 권장된다.

6) 이 약 투여시, 이상반응을 환자에게 충분히 설명함과 아울러 임상증상(숨참, 호흡곤란, 기침 및 발열 등의 유무)을 충분히 관찰하고 이러한 증상이 발현된 경우에는 신속히 의료기관을 찾도록 환자를 지도한다.

7) GOT, GPT 등 간수치가 증가될 수 있으므로 치료기간 중 매 1-2개월 내지 환자의 상태에 따라 적절한 주기로 간기능 검사를 할 필요가 있다. 간수치 변화가 심할 경우 투약 중단을 고려한다.

8) 설사나 피부 발진이 생긴 경우 적절한 대증 치료를 행하고 환자의 상태에 따라 이 약 투여를 일시 중단해야 한다.

9) 무산증과 같이 위내 산도가 현저히 증가된 경우 이 약의 혈장 농도를 감소시킬 수 있으므로 효능이 떨어질 수 있다.

10) 임상 연구시 무력증이 보고된 바 있으므로 운전 또는 기계조작시 주의를 요한다.

11) 비임상 연구 결과, QT를 연장시킬 우려가 있으므로 필요한 환자의 경우 ECG를 시행해야 한다.

12) 일본 자료에 의하면 노인에 투여 시 무산증이 보고된 바 있으므로 식사 후 투여하는 것이 바람직하다.

13) 이 약은 이전에 화학요법을 받은 적이 없는 환자나 수술후 보조요법에 대해서는 안전성 및 유효성이 확립되지 않았다.

6. 상호작용

1) 생체외 실험 결과, 이 약의 주성분인 게피티니브는 간대사 효소 CYP3A4에 의해 대사된다. 따라서 이 약을 CYP3A4의 활성에 영향을 미치는 약제와의 병용투여시 주의를 요한다.

2) CYP3A4 저해제(이트라코나졸 등 아졸계 진균제, 에리스로마이신 등 마크로라이드 항생제, 리토나비르, 인디나비르, 딜티아젬 및 베라파밀 등, Grape fruit 쥬스)와의 병용 투여에 의해 게피티니브의 혈중 농도가 증가되어 약물유해반응의 빈도와 심각도가 증가할 수 있다. 이트라코나졸과의 병용투여시 게피티니브의 AUC가 80% 증가하였다.

3) 이 약을 CYP3A4 유도제(페니토인, 카바마제핀, 리팜피신, 바르비튜레이트 및 foods containing St. John's Wort, 등)와 병용투여시 게피티니브의 혈중 농도가 감소되어 이 약의 효과가 감소할 수 있다. 리팜피신과 병용투여시 리팜피신을 병용투여하지 않은 경우에 비해 게피티니브의 AUC가 17% 감소하였다.

4) 생체외 실험 결과, 게피티니브는 CYP2D6를 억제하는 것으로 나타났다. 따라서 CYP2D6로 대사되는 약제와 병용투여시 이들 약제의 혈중 농도를 증가시킬 수 있다(메토프로롤과의 병용투여시 메토프로롤의 AUC를 평균 35% 증가시켰다).

5) 프로톤 펌프 저해제(오메프라졸 등) 및 H2 차단제(라니티딘 등)와 병용: 이 약의 용해성이 pH에 의존하므로 위내 pH를 지속적으로 상승시킬 경우 이 약의 혈중 농도가 감소될 수 있다. 지원자를 대상으로, 제산제를 병용투여하여 위내 산도를 5이상 유지시켰을 때 이 약의 AUC는 약 50% 감소되었다.

6) 와파린과의 병용 투여시 INR 증가 및 출혈 보고가 있었다(기전 불명). 이 약을 와파린과 병용 투여시 프로트롬빈 시간이나 INR를 규칙적으로 모니터링해야 한다.

7. 노인에 대한 투여
임상 연구 결과, 65세 이상 환자와 65세 미만 환자간에 이 약으로 인한 이상반응의 발생률 및 심각성 정도에 차이는 없었다. 그러나 이 약을 생리 기능이 빈번히 저하되는 노인 환자에 투여 시, 신중한 관찰이 요구된다.

8. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부 또는 임신이 의심되는 여성의 경우 이 약 투여로 인한 이익이 위험성을 상회할 경우에만 사용되어야 한다. 이 경우, 이 약 투여를 시작하기 전 환자에게 충분히 위험성에 대해 설명해야 한다. (임신 또는 수유부에 이 약을 투여한 임상 경험은 없다. 동물 시험 결과, 태아 체중 감소(토끼에서), 생존 태아 수 감소(랫트에서), 출생자의 조기 사망(랫트에서) 보고가 있다.)

2) 수유 중 이 약 사용은 피해야 한다. 다른 치료방법이 없어 이 약을 투여해야 할 경우 수유를 중단해야 한다. (동물실험 결과 이 약은 모유로 이행된다.(랫트))

3) 여성의 경우 이 약 투여 중 임신을 피해야 한다.

9. 소아에 대한 투여
이 약의 저체중 영아, 신생아, 유아 및 소아에 대한 안전성은 확립되지 않았다.(임상 경험 없음)

10. 적용상의 주의
PTP포장을 벗겨 정제만을 복용토록 지도할 것(PTP 포장 채로 약물을 복용하여 식도 점막에 천공을 일으키고 이로 인해 종격동염 등 심각한 합병증을 일으켰다는 보고가 있음)

11. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것
2) 다른 용기에 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의할 것

12. 기타
1) 진행성 비소세포폐암 환자에게 이 약과 비노렐빈(Vinorelbine)을 병용투여시, 환자에게 심한 호중구감소증과 열성호중구감소증이 발생하여 임상시험을 중단한 2건의 국외임상시험보고가 있었다. 이 약과 비노렐빈(Vinorelbine) 병용요법과 관련한 심한 호중구감소증, 백혈구감소증, 혈소판감소증 발생이 일본에서도 보고되었다.

2) 일본의 ‘이레사정에 관한 전향적 연구 (Prospective study on Iressa tablet 250)'의 특별조사를 다변수적으로 분석한 결과, 화학요법의 이력 및 이 약으로 치료 중의 흡연 내력, 좋지 못한 건강상태, 간질성 폐렴 합병증은 급성폐장해와 간질성 폐렴의 발생 위험요소였으며, 더욱이 좋지 못한 건강상태와 남성 환자는 예후 관련 위험요소였음이 보고되었다.(결과 사망)

3) 일반약리시험 결과, ECG상에서 QT간격을 연장시킬 위험이 있다. 개의 Purkinje섬유를 이용한 in vitro, Purkinje fiber conduction study에서 게피티니브는 농도 의존적으로 재분극 시간 증가를 연장시켰다. hERG(사람 전위의존성 칼륨 채널 -subunit를 coding한 유전자)를 발현시킨 사람 배 신세포를 사용한 in vitro 연구에서, 이 약은 지연 정류성 칼슘 전류를 농도의존적으로 저해하여 심근의 재분극을 저해하는 결과를 얻었다. Dog telemetry study에서는 5 내지 50mg/kg 용량에서 통계적으로 유의한 변화는 없었으나 개별적으로 QTc간격의 투여전치와 투여후 2시간 수치를 검토한 결과, 5mg/kg투여군 6마리중 1마리, 50mg/kg 투여군 6마리중 2마리에서 기준에 비해 10%를 넘는 QTc 연장이 관찰되었다.

4) 개를 대상으로 한 반복 투여 독성시험의 심전도 검사시, 소수의 동물에서 P-R 간격의 가역적 연장 및 Grade II 심실 차단이 드물게 관찰되었다.

5) 투여 용량 및 투여기간과 관련이 있는 것으로 보이는 각막 이상(translucency, opacity, 각막 상피 위축)이 랫트와 개를 대상으로 한 반복투여 시험 시 관찰되었다. 각막 혼탁은 오로지 개에서만 관찰되었는데 dose withdrawal 기간 종료 시까지 완해되지 않았다. 이 약은 랫트 각막 상처 모델에서 상처 치유를 방해하지 않았으나 상처 치유 시간을 연장하였다.(대조군의 경우 상처 유발 후로부터 상처 치유가 완료되는 시간이 84시간이었던 데 반해 게피티니브군의 경우(40 및 89mg/kg/day) 108 내지 136시간으로 관찰되었다.84시간 이후 각막 상피 상처 부위에서 게피니티브군과 대조군간, 통계적으로 유의한 차이는 없었다.

6) 랫트와 개를 대상으로 한 반복투여 독성 시험에서 피부(딱지 형성과 그 외), 신장(papillary necrosis등), 난소(황체 수 감소 등)에서 중독성 징후가 관찰되었다 이들은 게피티니브의 EGFR tyrosine kinase 저해 작용과 관련되는 것으로 생각된다.

7) 랫드를 대상으로 한 2년간의 발암성 시험 결과, 암컷과 수컷 모두에서 간세포 선암의 빈도가 통계적으로 유의하게 증가하였으며, 최고용량(10mg/kg/day)을 투여받은 암컷에서만 장간막 림프절 혈관육종이 증가하였다. 또한 마우스를 대상으로 한 2년간의 발암성 시험 결과 최고용량인 90mg/kg/day를 투여받은 암컷에서 간세포 선암이 통계적으로 유의하게 증가하였다. (22주째부터 125mg/kg/day에서 용량 감소함)

8) 일본에서 수행된 ‘게피티니브를 투여받거나 투여받지 않은 비소세포성폐암의 코호트 환자군에서 간질성 폐질환의 상대적 위험도와 위험인자를 결정하기 위한 약물역학 케이스 컨트롤 스터디’ 결과는 다음과 같다 : 화학요법 대비 게피티니브의 간질성폐질환 위험도는 3.23이었다.(95% CI 1.94-5.40)